Definition av MetS?
- Bukfetma + 2 av följande kriterier:
- TAG > 1,7 mmol (eller läkemedelsbehandling)
- HDL:
- Män < 1.0 mmol/L
- Kvinnor < 1.3 mmol/L
- Blodtryck: sys > 130 och/eller dys > 80
- F-glukos: >5,5 (eller läkemedelsbehandling)
Vad “innebär” bukfetma?
Att fettet inte bara är lokaliserat subkutant, utan huvudsakligen visceralt - innanför bukhinnan (peritoneum)
Hur avgörs blodsockernivån?
Av förhållandet mellan graden av insulinresistens och förmågan att frisätta insulin.
Vad händer när man blir insulinresistent? (utgå från fl)
- Bukfetma:
- Mycket fettväv, visceralt. Blir metabolt aktiv. TAG kommer brytas ner av HSL, som normalt sätt hämmas av insulin, vi ser alltså ökad nedbrytning av TAG till FFA + glycerol.
- FFA och glycerol når levern via portablodet
- Levern kommer använda glycerol som substrat för glukoneogenes. FFA som når levern kommer belasta levern -> ökad VLDL-produktion för att göra sig av med FFA.
- Den ökade VLDL-produktionen -> mindre HDL och mer LDL
- FFA hamnar även i skelettmuskel i form av TAG-droppar. -> hämmar insulinkänsligheten -> sämre upptag av glukos
- Glukoset:
- Ökad glukoneogenes i levern -> överbelastning -> utsöndras i blodet
- Skelettmuskulatur har sämre upptag av glukos pga insulinresistens
- -> leder till hyperglykemi, och samtidigt hyperinsulinemi pga försöker kompensera för resistensen. Hyperinsulinemi pga betacellerna överstimuleras till insulinfrisättning/produktion.
- Insulinet: stimulerar sympatikus och resorption av Na+ i njuren -> ökat blodtryck och förändrad bild av blodfetter.
Hur kan “expansion” av fettväv ske?
- Hypertrofi: ökad storlek - fylls med fler TAG
- Hyperplasi: ökar i antal
Varför är hypertrofi av adipocyter farligt? Förklara även uppkomsten.
När en person ökar mängden blodfetter, kan det ske genom hypertrofi. Då får vi stora men färre adipocyter.
- Adipocyterna har mycket TAG i varje cell, vilket medför ett sämre blodflöde, som i sin tur driver på en inflammation i fettväv.
- Det bidrar till den nedsatta insulinkänsligheten.
Beskriv skillnaden mellan hypertrofisk och hyperplastisk adipös vävnad.
- Hyperplasi:
- Ökat antal celler
- Minskat FFA-utsläpp
- Ökat adiponektin-utsöndring/produktion
- Färre proinfl. cytokiner -> därmed mindre rekryt. av immunceller
- Mindre fibros och hypoxi
- Ökad insulinkänslighet
- Hypertrofi:
- Ökad cellstorlek, färre celler
- Ökat FFA-utsläpp
- Ökad mängs proinfl. cytokiner -> ökad rekryt. av immunceller.
- fibros och hypoxi
- Nedsatt insulinkänslighet
Vad är adiponektin?
En adipokin (cytokin som produceras i adipocyter)
Adiponectin ökar insulinkänslighet samt reglerar fettsyraoxidation och hämmar hepatisk glukoneogenes.
Hur ger proinfl. cytokiner som IL-6 och TNFa ökad insulinresistens?
Inflammationsdrivande. -> sämre blodförsörjning mm. -> immunceller rekryteras och gör att vi får ökade mängder fritt FFA och glukoneogenes i levern.
Vad har PAI-1 för funktion?
PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1
Hämmar alltså aktivering av plasminogen till plasmin, som huvudsakligen ansvarar för nedbrytning av blodkoagel. PAI-1 utsöndras av fettväv (vid infl.) -> ökad trombosrisk.
Vad innebär ektopisk fettinlagring?
Inlagring av fett på andra ställen än fettväv
När sker ektopisk fettinlagring? 3 grundorsaker.
- Positiv energibalans - för stort kaloriintag i förhållande till förbränning
- Minskad förmåga att lagra TG i fettväv -> hög frisättning av TG, vid ex. kronisk infl.
- Förändring på mitokonndrienivå: Minskad förmåga att oxidera fett i lever och skelettmuskel pga störningar i mitokondriefunktion eller antal mitokondrier (ex. vid alkoholorsakad steatos)
Beskriv mekanismen bakom hur ektopisk fettinlagring (i skelettmuskel) leder till insulinresistens.
För att förstå vad som händer, måste man först förstå den normala insulinsignaleringen:
- Insulin binder till sin receptor: IR
- IR, ett tyrosinkinas, fosforylerar IRS-1
- IRS-1 kommer i sin tur fosforylera PI3K
- PI3-kinas kommer translokera GLUT4 från cytosolen till cellmembranet -> glukosupptag
Signalering vid ektopisk fettinlagring:
- Mycket FFA (i ex. skelettmuskel): ska lagras som TAG.
- Innan de blir TAG: DAG
- Stora mängder DAG -> aktiverar PKC-theta (ett fosforkinas)
- PKC theta fosforylerar serin på IRS-1 -> IRS-1 kan inte längre svara på insulin, det hämmar IRs fosforylering av IRS-1
- -> minskad fettoxidation (troligtvis pga nedsatt mitokndriell funktion), inte bara inflöde av FFA. + Glukos blir kvar i plasman -> betaceller svarar genom att utsöndra mer insulin -> insulinresistens.
Vad händer vid ektopisk fettinlagring i leverm?
I levern ska insulin normalt sätt leda till upptag av glukos och att vi får en ökad glykogensyntes.
- Mycket FFA i levern -> ökad DAG, som blir till TAG
- Ökade mängder DAG aktiverar PKCe
- PKCe binder till och hämmar insulinreceptorn.
- Det medför en minskad fosforylering av GSK3 -> hämmar glykogensyntas -> mindre glykogenproduktion
- Det medför även minskad fosforylering av FOXO, som då kan verka som TF för glukoneogenes-“produkter” ex. PEP-CK, G6P –> glukoneogenes
Summa kardemumma: ökad glukoneogenes, minskad glykogensyntes. -> insulinresistens.
Vad är familjär hypobetaproteinemi?
Låga nivåer av ApoB - viktigt för levern för att kunna producera VLDL.
- Utan VLDL -> TAG stannar kvar i levern -> leversteatos, men ingen insulinresistens.
- Om det leder till DAG -> kan ge insulinresistens. Men ApoB ger TAG.
Hur ser den generella strukturen av lipoproteiner ut?
- Kärna av TAG och CE, på ytan finns fosfolipider och apoproteiner.
Hur ger inflammation insulinresistens?
Inflammation i kroppen -> bl.a. genom cytokiner och kortisol. Kortisol -> stimulerar frisättning av glukos i blodet.
Vad ingår i en lipidstatus? Hur förändras provresultaten vid insulinresistens?
- Triglycerider: ökar
- Total kolesterol: Ökar eller samma som tidigare
- HDL: sjunker
- LDL: ökar eller samma som tidigt
- ApoB: ökar
Varför får vi förhöjda VLDL-nivåer vid Mets & insulinresistens?
- Insulinkänslighet minskar -> ökad aktivitet av HSL
- Ökad frisättning av FFA som når lever
- Levern bildar mer TAG
- Frisätts som VLDL
- VLDL cirkulerar i kroppen och måste tömmas på TAG genom LPL
- Insulinresistens -> LPL har sämre aktivitet.
- Mer TAG kvar i VLDL när det kommer tillbaka till levern
Hur ger insulinresistens vid Mets låga HDL-nivåer?
- Levern kommer utsöndra mycket VLDL i cirkulationen
- TAG-utbyte sker: från VLDL till HDL. CE går från HDL till CLDL (sker via CETP)
- Insulinresistens ger högre aktivering av CETP pga större pool av VLDL
- HDL kommer därför kunna fyllas med TAG ist för CE
- HDL når levern som är utrustad med HL (hepatiskt lipas) -> bryter ner TAG som finns i HDL
- HDL blir liten och lipid-poor
- Lipidfattiga HDL-partikeln kan då utsöndras via njuren
- -> HDL-nivån sjunker
Vilken är den vanligaste orsaken till förhöjda transaminaser?
Leversteatos
Behandling vid MetS?
Viktnedgång, gärna >7%
Metformin
Fysisk aktivitet 150 minuter per vecka
(diabetes prevention program)
