1
Q
Objectif de la médecine fondée sur des preuves (Evidence-Based Medicine)
A
Offrir au patient le soin le plus approprié, basé à la fois sur la science, l’expérience clinique et la dimension humaine de la médecine
2
Q
Dans une démarche de médecine factuelle, la décision clinique intègre 3 composantes :
A
- L’expérience clinique du médecin
- Les meilleures données actuelles (preuves) en recherche clinique
- Les préférences du patient
3
Q
Pour résoudre un problème clinique concernant un patient donné, la démarche de médecine factuelle suit 4 étapes :
A
- Formuler le problème médical en une question claire et précise
- Rechercher dans la littérature des articles pertinents (du point de vue méthodologique) pour la
question posée - Évaluer la validité, la qualité, et la pertinence des résultats trouvés
- Intégrer les résultats retenus aux préférences et aux besoins du patient
4
Q
Rôle de Cochrane dans l’étape 2
A
Procurent des revues systémique qui nsiste à
identifier, évaluer et synthétiser toutes les études, publiées ou non, afin de répondre à une question précise
5
Q
Sur quoi se concentre les revues Cochrane
A
- Les effets des interventions de santé dans les
domaines de la prévention, diagnostic, thérapeutique et rééducation - But est de déterminer si une intervention particulière représente un bénéfice (une efficacité) et/ou un risque pour la santé
6
Q
But de l’article Smith et Pell sur les parachutes
A
La médecine factuelle ne doit pas être appliquée de façon aveugle : le jugement clinique et le bon sens restent essentiels lorsque les risques et bénéfices sont évidents.
7
Q
Qu’est-ce que l’on retrouve en amont de la médecine factuelle
A
Question de recherche clinique qui se rapporte à un problème clinique d’un patient
8
Q
Cette question est-elle spécifique: Est-ce qu’un nouveau vaccin expérimental est efficace pour prévenir l’acquisition du VIH
chez un individu?
A
À noter que la question est spécifique car l’exposition (le vaccin) et le problème médical (acquisition du VIH) sont spécifiques.
9
Q
Est-ce qu’un nouveau traitement expérimental pour traiter l’hypertension est aussi
efficace que le traitement standard utilisé présentement dans la pratique?
A
À noter que la question est moins spécifique car il y a plusieurs degrés d’hypertension (légère, modérée, et sévère). De plus, il y a possiblement plusieurs traitements standards qui sont utilisés en pratique.
10
Q
Est-ce que la vitamine D prévient le cancer?
A
À noter que la question n’est pas très spécifique car il y a de nombreuses formes de cancer
11
Q
Est-ce que le bisphénol A (BPA) qu’on retrouve dans certaines bouteilles en plastique cause
le cancer?
A
Manque de spécificité sur le cancer, semblable à l’exemple 3
12
Q
Est-ce que l’usage de la morphine pour contrôler la douleur chez le jeune enfant est
sécuritaire?
A
À noter que l’origine de la douleur n’est pas spécifiée.
13
Q
Exemple 6 : Est-ce qu’un nouveau vaccin expérimental est efficace à prévenir les formes sévères de la
COVID-19?
A
À noter qu’un vaccin peut prévenir différentes issues cliniques.
14
Q
Essais cliniques (étude clinique ou recherche clinique)
A
Études qui impliquent la participation
de volontaires humains et dont le but principal est de répondre à une question spécifique
15
Q
Qu’évaluent les essais cliniques
A
L’innocuité et l’efficacité de nouvelles méthodes de prévention ou de traitement d’une maladie.
16
Q
Pourquoi dit-on que ces études sont prospectives
A
Les participants sont recrutés, traités, et suivis
pendant un certain temps afin d’évaluer l’évolution de leur état de santé.
on commence l’étude avant que les événements arrivent, puis on suit les participants dans le temps
17
Q
Vrai ou faux: Les essais cliniques sont par définition des expériences où l’expérimentateur manipule et contrôle les
expositions (interventions) afin d’évaluer leur impact sur la santé des participants
A
vrai
18
Q
Quel lien de causalité les essais cliniques permettent de faire
A
établir un lien de causalité entre l’exposition et l’effet
Par exemple, à la suite d’un essai clinique, il serait possible de conclure que le traitement expérimental contrôle mieux la tension artérielle que le traitement standard
19
Q
Essais cliniques randomisés (ECR)
A
essais cliniques qui utilisent la
randomisation
20
Q
Pourquoi l’essai clinique est-il la meilleure méthode pour évaluer une intervention ?
A
Parce qu’il permet de déterminer l’efficacité et l’innocuité d’une intervention et d’établir un lien de causalité, surtout lorsque le traitement est attribué aléatoirement (randomisation).
21
Q
Par quoi débute un essai clinique
A
une question de recherche clinique spécifique posée par une équipe de
collaborateurs/chercheurs
22
Q
Qu’est-ce qui doit être sécurisé avant le début de l’exécution de l’étude
A
Le financement, car le coût des essais cliniques est très élevé: entre qq centaines de milliers à plusieurs dizaines de millions de dollars par étude
23
Q
Qui assure le financement
A
Un promoteur, privé ou public, par l’entremise d’une demande de subvention qui résumera l’essai clinique: la question de recherche, la méthode proposée pour y répondre, et une estimation du budget nécessaire
24
Q
Après l’obtention du financement…
A
Un protocole sera proposé, décrivant toutes les procédures de l’étude dans les moindres détails
25
Une fois le protocole en place...
l'exécution de l'étude pourra débuter, ainsi que le recrutement des participants
26
Suite au recrutement des participants
La collecte des données sera effectuée et les données digitalisées sous une forme
exploitable pour permettre l'analyse statistique des résultats de l'étude. Après quoi, les résultats seront publiés dans une revue médicale (mais pas nécessairement)
27
Résumé du processus d'essai clinique
- Question de recherche → point de départ de l’essai clinique
- Subvention → financement obtenu pour réaliser l’étude
- Équipe de recherche → conçoit, coordonne et exécute l’essai
- Protocole → document détaillé qui décrit toutes les procédures de l’étude
- Plan des procédures cliniques → comment les participants sont recrutés, traités et suivis
- Sources de données → informations recueillies chez les participants
- Plan de gestion des données → organisation et stockage des données
- Base de données → données centralisées et sécurisées
- Plan d’analyse des données → analyses statistiques prévues
- Publications → diffusion des résultats dans des revues scientifiques
28
La démarche scientifique en recherche clinique doit tenir compte de plusieurs contraintes (4)
scientifique, éthique, statistique, et
logistique
29
Intérêt principal du chercheur en recherche fondamentale
Mécanisme d'action de l'intervention
30
Intérêt principal du Clinicien
Santé du patient
31
Intérêt principal de l'Éthicien
Respect, sécurité et droits des participants
recrutés
32
Intérêt principal de l'économiste
Profits et/ou coûts
33
Intérêt principal du fonctionnaire
Santé publique, innocuité et efficacité des
traitements, homologation
34
Intérêt principal du statisticien
Précision de la réponse à la question de
recherche clinique et contrôle des biais
35
Intérêt principal du Chargé de projet / Coordonnateu
Faisabilité opérationnelle de l'essai cliniqu
36
Quel est le rôle de la statistique dans un essai clinique ?
Un essai clinique utilise la statistique pour répondre éthiquement et efficacement à une question.
37
Pourquoi le nombre de participants doit-il être limité ?
Éthiquement, un essai clinique doit utiliser un nombre minimal de participants afin de répondre à la question
38
Pourquoi faut-il exposer le moins de participants possible ?
Comme une nouvelle intervention expérimentale pourrait avoir des effets néfastes (sévères et inconnus), il est nécessaire d'exposer le moins de participants possible
39
Pourquoi faut-il tout de même un grand nombre de participants ?
Par contre, en termes d’évidence, il est important de démontrer le bénéfice d’une intervention sur un grand nombre de participant
40
Contraintes dans la conception d'un essai clinique (4)
1. Sciences biomédicales et cliniques
2. Statistique
3. Éthique
4. Logistique
41
Rôle de la statistique
Trouver le nombre minimal de patients qui permet d’avoir des preuves solides, sans exposer inutilement des personnes à un placebo
42
Quelle est la première exigence d’une question de recherche clinique ?
La validité de la question de recherche clinique doit être établie. La question se doit d'être spécifique
43
Pourquoi dit-on que la science est “confrontationnelle” ?
*Elle cherche à prouver un état de choses, un concept, à la communauté scientifique et au grand public*
- Il existe des hypothèses alternatives pour expliquer le monde réel
- La preuve dépend de la volonté de l'auditoire à y croire (ex : réchauffement climatique et les climato-septiques)
0 La science est un processus d'études successives générant possiblement des résultats contradictoires »
43
Que faut-il justifier avant de tester une intervention ?
Également, on devra justifier la plausibilité du mécanisme d'action de l'intervention. Pourquoi suppose-t-on qu'une intervention pourrait être bénéfique (et sécuritaire)?
44
Y a-t-il toujours un consensus scientifique sur une maladie donnée ?
Pour une condition/maladie donnée et différentes voies thérapeutiques expérimentales (ou prophylactiques), il y a bien souvent pas de consensus
45
Quelles approches ont été utilisées pour les vaccins contre la COVID-19 ?
Certains groupes de scientifique favorisaient la conception d'ECR pour évaluer des vaccins avec ARN messager. On prenait un risque car cette technologie était assez récente
46
Quelle autre approche vaccinale a été utilisée ?
D'autres groupes (ex: Oxford-AstraZeneca) on plutôt choisit un vaccin plus classique. L'utilisation d'un virus similaire mais inoffensif pour générer une réponse immunitaire, auquel est inséré la protéine inactivée Spike.
47
Quel est le rôle du statisticien à partir de la question de recherche ?
À partir de la question, le statisticien (ou biostatisticien, terminologie équivalente) proposera un design d'étude, une approche analytique (comment seront obtenues les évidences?), et une taille d'échantillon.
48
Quel est le principe fondamental entre science et statistique ?
La science vient avant la statistique
49
Pourquoi dit-on que la statistique est une contrainte ?
La statistique est une contrainte au sens qu'il n'est pas toujours possible d'identifier une approche analytique ou un design d'étude pour une question de recherche donnée.
50
Quel est l’ordre logique à respecter ?
On pose la question scientifique en premier et après on détermine la meilleure façon d'y répondre
51
Pourquoi ne peut-on pas choisir l’IA en premier ?
L'IA est une approche analytique valide mais on ne peut pas dans un premier temps déterminer que l'IA sera utilisée dans une étude avant d'avoir déterminé la question de recherche
52
Éthique
- L'essai clinique devra satisfaire à toutes les exigences éthiques.
- Par exemple, est-ce que l'utilisation d'un traitement contrôle par placebo dans un ECR est justifiée?
53
Logistique: Pourquoi un essai clinique peut-il ne pas être réalisable ?
Un essai clinique peut répondre aux trois contraintes précédentes sans toutefois être réalisable, soit parce qu'il est trop dispendieux et/ou parce qu'il excède les ressources et les capacités disponibles.
54
Quel exemple illustre une contrainte logistique majeure ?
Un essai clinique pancanadien qui requiert le recrutement de 10 000 nouveau-nés prématurés par année pendant 3 ans excéderait probablement la capacité de recrutement de tous les hôpitaux canadiens mis ensemble (participation à un essai est généralement faible)
55
À quoi correspond la méthode PICO (ou PICODE)
Permet de définir une question de recherche clinique en répondant à 4 questions (ou 6 selons PICODE)
*Titre de l'étude peut également être établi à l'aide de PICO(DE)*
56
Méthode PICO :
P : Population
I : Intervention
C : Contrôle
O : Issue clinique principale (O pour « outcome » en anglais). Critère de résultat principal (CRP)
de l'étude.
57
« DE » à PICO
- Domaine d'application
(prévention, thérapeutique, etc.) et le design d'étude (étude Expérimentale, randomisée, cohorte, observationnelle, etc.)
58
Exemple PICO: Comparativement à aucun traitement, est-ce que l'échinacée réduit l'intensité des symptômes pour une personne avec un rhume
P: Une personne avec un rhume
I: Echinacea
C: Aucun traitement
O: Réduit l'intensité du rhume
59
Étude de supériorité
Le nouveau traitement est-il meilleur que le traitement contrôle ?
60
Quand on utilise l'étude de supériorité
- Quand il est éthique d’utiliser un placebo
- Ou quand le traitement standard est peu ou modérément efficace
*Montrer que le nouveau traitement est plus efficace*
61
Étude de non-infériorité
Le nouveau traitement n’est-il pas pire que le traitement standard ?
62
Quand on utilise-t-on une étude de non-infériorité
- Quand il existe déjà un traitement efficace
- Quand utiliser un placebo serait non éthique
63
Pourquoi les études de non-infériorité sont utiles
Même si l’efficacité est similaire, le nouveau traitement peut :
- être plus sécuritaire
- coûter moins cher
- offrir une option supplémentaire (réponse variable selon les patients)
64
Quand cherche-t-on assurément à démontrer la supériorité ?
S'il est éthiquement acceptable de comparer une nouvelle intervention à une intervention placebo, assurément on cherchera à démontrer la supériorité de la nouvelle intervention (une exigence réglementaire)
65
Quand le placebo devient-il non éthique ?
lorsqu'il existe d'autres interventions efficaces, il est souvent non éthique d'utiliser un placebo comme comparateur
66
Quels avantages peut avoir un traitement non supérieur ?
Même si les bénéfices s'avéraient similaires, le traitement expérimental pourrait comporter moins de risques et donc avoir un profil d'innocuité plus favorable
67
Quel autre avantage possible peut exister ?
Le nouveau traitement pourrait avoir un coût inférieur au traitement standard, si bien qu'il aurait un meilleur rapport coût/bénéfice
68
Pourquoi augmenter les options thérapeutiques ?
Certains patients répondent bien à un traitement donné tandis que d'autres n'obtiennent pas les bénéfices voulus. Il y a donc un avantage à augmenter le nombre d'options thérapeutiques
69
Comment la terminologie est-elle utilisée dans les titres ?
Le terme « non-infériorité » est presque toujours ajouté dans le titre décrivant l'étude (méthode PICODE). Par contre, le terme « supériorité » sera bien souvent omis.
70
Quelle est la différence méthodologique majeure ?
Les essais cliniques de non-infériorité sont plus complexes et beaucoup plus difficiles à réaliser.
71
3 grands domaines d'application des essais clinqiues
- Thérapeutique
- Prévention
- Dépistage
72
Thérapeutique
- But : prévenir ou reporter les conséquences de la maladie ou la guérir.
- Ces études recrutent des patients atteints d'une maladie. Les interventions peuvent être des médicaments, procédures chirurgicales, réadaptation, etc.
73
Prévention
- But : prévenir ou reporter la survenue de la maladie.
- Ces études recrutent des participants en santé qui sont à risque de développer une maladie donnée. Les interventions peuvent être la vaccination, des suppléments de vitamines ou d'oméga3, etc.
74
Dépistage
- But : prévenir ou reporter la progression de la maladie, à l'aide d'un dépistage précoce.
- Ces études recrutent des participants en santé qui sont à risque de développer une maladie donnée. Les interventions peuvent être des programmes de dépistage, comme celui du cancer du sein ou du col utérin
75
Exemple de programme de dépistage
- mammographies ou les colonoscopies qui sont faites annuellement (ou au 5 ans) à partir d'un certain âge (ex : 50 ans et plus)
- rationnel est de détecter la maladie à un stade précoce où les traitements ont le potentiel de grandement amélioré la survie
76
Prévention
- Intervention active: vaccination, prise de vitamine, etc.
- Intervention peut être non biomédicale (ex. sensibiliser aux bonnes habitudes de vie) cherchent à prévenir bcp de maladie
- Faudrait savoir si ces interventions sont efficaces en fonction des coûts associer à l'implémentation de ces porgrammes de prévention
77
Différence et similitude entre 3 domaines
- Différence au niveau du rapport risque et bénéfice acceptable
- Approche méthodologique sensiblement les mêmes
78
Quand est-ce qu'une intervention sera acceptée (et utilisée) en pratique
Si démontre un bon rapport risque et bénéfique, soit une intervention très efficace avec très peu de risques
79
Comment déterminé l'efficacité d'un traitement
la plupart du temps par rapport à
un autre traitement (efficacité relative), soit le groupe de comparaison
80
Pourquoi est-il difficile de déterminer l’efficacité dans l’absolu ?
Il est difficile de déterminer l’efficacité dans l’absolu sans groupe de comparaison, principalement à cause de l’effet placebo.
81
Qu’est-ce que l’effet placebo ?
L’effet placebo est un effet réel où une amélioration de la santé est observée avec un traitement sans mécanisme actif particulier, par rapport à un groupe sans traitement.
82
Quel est le risque sans groupe contrôle ?
Sans le recours à un groupe de comparaison (placebo ou contrôle actif), on pourrait conclure faussement à l’efficacité d’un traitement.
83
Comment choisit-on le groupe de comparaison ?
Le traitement expérimental peut être comparé à un placebo, à un traitement standard, ou à une non-exposition, selon la question de recherche.
84
Comment est évaluée l’innocuité d’un traitement ?
L’innocuité d’un traitement est déterminée la plupart du temps par rapport à un autre traitement, soit le groupe de comparaison (innocuité relative).
85
Dans quel cas peut-on parler d’innocuité absolue ?
Dans certains contextes, il est possible de déterminer l’innocuité dans l’absolu, par exemple lorsqu’un individu en santé demeure en santé après l’exposition.
86
Comment interpréter efficacité et innocuité pour un vaccin VIH ?
Si le vaccin est sécuritaire, son profil d’innocuité est comparable au placebo ; s’il est efficace, il y aura moins d’infections dans le groupe vacciné.
87
Un traitement expérimental peut-il être néfaste ?
Oui. Le vaccin ou traitement expérimental pourrait être moins efficace que le placebo et augmenter le risque de maladie.
88
Pourquoi faut-il séparer efficacité et innocuité ?
Une intervention peut ne pas être efficace mais avoir des effets indésirables, ou être efficace tout en ayant des risques importants.
89
BPA (plastique)
Le BPA n’est pas un médicament qu’on choisit de prendre.
👉 On y est exposé sans le vouloir (bouteilles, plastiques).
90
Pourquoi il faut séparer innocuité et efficacité
BPA peut :
- ne pas causer le cancer
- mais causer d’autres problèmes (hormones, développement, etc.)
Ou encore :
- avoir un petit effet bénéfique
- mais provoquer des effets graves ailleurs
👉 Donc on ne peut pas regarder une seule chose.
91
Pourquoi on ne fait pas d’essai clinique
On ne peut pas :
donner volontairement du BPA à des gens
juste pour voir si c’est dangereux
👉 Ce serait non éthique.
92
Pourquoi la crème solaire n’a-t-elle pas seulement des bénéfices ?
La crème solaire réduit fortement le risque de cancer de la peau, mais certains ingrédients peuvent passer dans le sang, ce qui pourrait entraîner des risques potentiels à évaluer.
93
Qu’est-ce que le rapport risque/bénéfice ?
C’est l’évaluation globale qui consiste à vérifier si les bénéfices d’une intervention sont plus importants que ses risques, et non à considérer seulement l’un ou l’autre.
94
Pourquoi est-il difficile de calculer un rapport risque/bénéfice précis ?
Parce que les risques et les bénéfices sont mesurés de façons différentes (incidences, proportions, moyennes), ce qui rend leur combinaison mathématique complexe.
95
Quelle est la règle générale à retenir pour toute intervention ou exposition ?
On ne doit jamais présumer qu’une intervention a seulement des bénéfices ou seulement des risques ; il faut toujours évaluer l’ensemble des risques et des bénéfices.
96
Quels sont les deux objectifs principaux d’une étude clinique évaluant une nouvelle intervention ?
Évaluer les risques (innocuité) et les bénéfices (efficacité) de l’intervention.
97
Qu’est-ce que le risque d’une intervention ?
Le risque correspond au niveau d’innocuité pour le participant, incluant les effets secondaires, allant de mineurs à très sévères (hospitalisation, décès).
98
Qu’est-ce que le bénéfice d’une intervention ?
Le bénéfice est la capacité de l’intervention à prévenir ou guérir la maladie chez le participant.
99
Quelle est la règle fondamentale du rapport risque/bénéfice ?
Un certain niveau de risque est acceptable seulement si les bénéfices surpassent les risques, et l’innocuité est toujours évaluée avant l’efficacité ; si le risque est jugé non tolérable, les études de bénéfice ne sont pas réalisées.
100
Quelle est la question centrale du rapport risque-bénéfice ?
Trouver le bon équilibre entre les bénéfices et les risques d’une intervention.
101
Le poids accordé au risque et au bénéfice est-il toujours le même ?
Non. Le poids accordé aux risques et aux bénéfices dépend du contexte clinique et du domaine thérapeutique.
102
Quel équilibre est accepté chez des individus malades ?
Pour des interventions thérapeutiques chez des personnes malades, on accepte plus de risques si les bénéfices sont importants.
103
Quel type de risques est acceptable en prévention ou en dépistage ?
En prévention et dépistage, les risques doivent être très faibles, car les individus sont en santé.
104
Pourquoi un risque acceptable dans un contexte ne l’est pas dans un autre ?
Un effet indésirable sévère peut être toléré en cancer terminal, mais inacceptable pour une condition bénigne comme l’hypertension ou lors d’une vaccination.
105
Résumé
Risques moins acceptables pour dépistage et prévention (prq individu sont en santé au départ) *vaccin contre grippe avec effets indésirables sévères pas toléré, mais légère douleur oui*
106
Essai thérapeutique vs essai prophylactique
- Thérapeutique: interventions chez individus malades où on accepte davantage de risques (bénéfince peut justifier un niveau de risque plus élevé)
- Prophylactique (prévention ou dépistage): interventions chez individus en santé, risques bcp moins acceptables (bénéfice doit clairement dépasser le risque)
107
Homologation
Processus réglementaire officiel par lequel une autorité de santé (ex. Santé Canada) autorise la mise en marché et l’utilisation clinique d’un médicament ou d’une intervention, après évaluation rigoureuse de la qualité des études, de l’innocuité, de l’efficacité et du rapport risque-bénéfice
108
Sur quoi se base l'homologation
1. La qualité d'exécution des études et des évidences soutenant les évaluations des risques et des bénéfices;
2. Le rapport risque/bénéfice de l'intervention;
3. D'autres considérations spécifiques au domaine d'application et à la condition médicale traitée.
109
Avantage vs inconvénient de l'homologation
- Relativement lourd et il y a bcp d'exigences
- Une seule étude démontrant l'efficacité et l'innocuité d'une intervention n'est pas suffisante pour la mise en marché
- Plusieurs études nécessaires
110
Vrai ou faux: Toutes les interventions ont besoin d'une demande d'homologation à Santé Canada
Faux, c'est l'acceptabilité de la communauté scientifique face aux preuves et aux évidences présentées/publiées qui dicte si l'intervention sera utilisée en pratique clinique ou non
111
Exemples d'étude nécessitant aucun homologation
- prévention de certains cancers avec des suppléments de vitamine D ne mèneront pas à une demande d'homologation (si les études sont positives)
- interventions pour prévenir l'abus d'alcool
dans les écoles secondaires sont évaluées avec des ECRs. Mais ce type d'intervention ne nécessite pas une homologation
112
Vrai ou faux: un changement d'indication formel ne nécessite pas de nouvelle homologation
Faux, c'est nécessaire, les exigences à ce niveau seront les mêmes que pour un nouveau
médicament, mais il existe typiquement déjà beaucoup d'évidences au niveau de l'innocuité
113
Particularité d'une urgence de santé publique
- Possible de permettre l'utilisation d'un vaccin ou d'un médicament avant d'avoir obtennu l'homologation
- Au Canada, un arrêté d'urgence est l'un des mécanismes les plus rapides dont dispose le gouvernement fédéral pour mettre en place un règlement provisoire pour aider à rendre disponibles des produits de santé en cas de situation d'urgence en santé publique à plus grande échelle.
- Un arrêté d'urgence a permis l'utilisation des vaccins contre la COVID-19 en 2020 même si ceux ci n'étaient pas encore homologués.
114
Quel est le but principal des essais cliniques ?
Les essais cliniques ont pour but principal d’évaluer l’innocuité et l’efficacité d’une intervention.
115
Que faut-il faire avant d’expérimenter chez l’humain ?
Afin d’obtenir l’autorisation de Santé Canada d’expérimenter sur des êtres humains, il est d’abord nécessaire d’effectuer des études précliniques
116
Quand l’expérimentation chez l’humain peut-elle débuter ?
Une fois l’autorisation reçue, l’expérimentation chez l’humain peut débuter. La première étape est d’évaluer l’innocuité
117
Quel est l’ordre logique des évaluations ?
Si l’intervention est sécuritaire (ou présente un risque acceptable), on procède à l’évaluation de l’efficacité
118
Comment nomme-t-on les phases des essais cliniques ?
Dans la littérature, on utilise deux façons de nommer les différentes phases :
* Romaine : I, II, III, et IV
* Numérique : 1, 2, 3, et 4
119
120
Qu’est-ce que la Phase I ?
Étant donné que c’est les premières évaluations chez l’humain, on procède de façon très prudente en exposant très peu de participants. Ces participants sont en santé
121
Quelle est la population à l’étude en Phase I ?
Population à l’étude : personnes en santé, 20-100 sujets
122
Quel est l’objectif du dosage en Phase I ?
Détermination du dosage
* Dosage maximum tolérable (DMT)
123
Que mesure-t-on concernant la sécurité en Phase I ?
Évaluation des effets indésirables et du profil d’innocuité
124
PD vs PK
- Pharmacodynamique (PD) : l’effet d’un médicament sur un individu
- Pharmacocinétique (PK) : l’effet d’un individu sur un médicament
125
Que ne peuvent généralement pas détecter les études de Phase I ?
De façon générale, les études de Phase I ne peuvent pas détecter les effets indésirables graves ou s’ils sont peu fréquents ou rares
126
Pourquoi les participants de Phase I sont-ils en santé ?
Un participant en santé est plus susceptible de se remettre rapidement et sans séquelle des effets néfastes anticipés du traitement expérimental.
127
Désavantage de la phase 1
- Peuvent pas détecter les effets indésirables, graves ou non, s'ils sont peu fréquents ou rares.
- Si pour une intervention donnée un effet néfaste survient sur 1 personne sur 500, il y a très peu de chances de l'observer avec une étude qui ne recrute que 100 participants.
*But d'une étude de Phase I est de détecter les effets indésirables fréquents. La Phase I peut servir à déterminer la dose maximale tolérée et la dose sécuritaire. Si le profil d'innocuité est acceptable, on procédera ensuite aux études de Phase II*
128
Quelle est la population à l’étude en Phase II ?
: patients ou personnes visées par l’intervention
129
Combien de sujets participent aux études de Phase II ?
100–500 sujets
130
Quel est l’objectif principal de la Phase II ?
Première évaluation de l’efficacité (si possible) *Innocuité demeure également un objectif important*
131
Que signifie “réponse biologique vs efficacité”
* Ex. niveau de concentration dans le sang
* Ex. réponse immunitaire pour un vaccin »
132
Que ne peuvent généralement pas détecter les études de Phase II ?
Les études de Phase II ne peuvent pas détecter les effets indésirables ou graves rares ou peu fréquents.
133
Pourquoi faut-il être prudent avec les réponses biologiques ?
La réponse biologique est associée au mécanisme d’action. Il faut faire attention car il peut y avoir de l’incertitude sur ce mécanisme
134
Quelle est la population à l’étude en Phase III ?
patients ou personnes visées par l’intervention
135
Combien de participants sont recrutés en Phase III ?
500 à plusieurs milliers de patients
136
Quel est le but principal des études de Phase III ?
But principal est l’évaluation de l’efficacité
137
Pourquoi les études de Phase III sont-elles nécessaires ?
Besoin de confirmer les résultats, plusieurs études de Phase 3 sont nécessaires pour l’homologation.
138
À quoi servent les études post-marketing (Phase IV) ?
Ces études observationnelles sont typiquement des registres d’effets indésirables observés chez les patients en pratique clinique.
139
Pourquoi les études post-marketing sont-elles importantes ?
Ceci permet, entre autres, la détection d’effets indésirables rares et/ou qui n’ont pas été décelés lors des études de Phase I, II et III.
140
Pourquoi la Phase IV améliore-t-elle le profil d’innocuité ?
Plusieurs millions de personnes utiliseront potentiellement le nouveau traitement. Les études de Phase IV permettent donc d’établir le profil d’innocuité avec plus de précision.
141
Que se passe-t-il pour les interventions hors homologation ?
Les étapes et les phases sont sensiblement les mêmes sauf que c’est la communauté scientifique qui prend la place de l’organisme réglementaire.
142
Quelles évidences doivent être démontrées ?
Les évidences à démontrer sur l’innocuité et l’efficacité demeurent les mêmes
143
Les évidences peuvent-elles être obtenues autrement que par un ECR ?
Oui. Les évidences et preuves peuvent être obtenues par d’autres designs d’études et d’autres méthodes.
144
Pourquoi n’est-il pas toujours possible de réaliser un ECR ?
Il n’est pas toujours possible de réaliser un ECR pour des raisons éthiques ou de faisabilité.
145
Pourquoi le tabagisme et le cancer du poumon ne pouvaient-ils pas être étudiés par ECR ?
Il n’aurait pas été éthique de randomiser des participants à l’exposition au tabac.
146
Comment obtient-on des évidences quand un ECR n’est pas possible ?
On doit se rabattre sur des études avec des designs non-expérimentaux, par exemple des études épidémiologiques ou observationnelles.
147
Comment les évidences et preuves peuvent-elles être classées ?
Les évidences et preuves peuvent être classées par niveau de qualité.
Il faut aussi considérer la force des évidences.
148
Sur quoi les organismes réglementaires se concentrent-ils en premier lors d’une homologation ?
Les organismes réglementaires s’intéressent en premier lieu à la qualité des évidences présentées.
149
Un bon protocole garantit-il des évidences de qualité ?
Non. Un ECR peut avoir un excellent protocole, mais des lacunes importantes dans l’exécution peuvent générer des évidences de piètre qualité.
150
Pourquoi la qualité de l’exécution d’un ECR est-elle difficile à évaluer ?
Parce qu’elle est difficile à quantifier, et que les publications omettent souvent des détails importants.
151
Pourquoi la perte de patients au suivi est-elle importante ?
Le nombre de patients perdus au suivi est un indicateur important de la qualité d’un ECR.
152
Qu’est-ce qu’un participant perdu au suivi dans un ECR ?
Un participant recruté, randomisé, ayant reçu l’intervention, dont on perd la trace pendant le suivi sans connaître l’évolution de son état de santé.
153
Quel est l’impact d’un participant perdu au suivi ?
Les informations sont incomplètes, rendant difficile de déterminer si l’intervention a réussi ou s’il y a eu des effets indésirables.
154
L’impact de la perte au suivi dépend-il du nombre de participants ?
Perdre quelques participants sur plusieurs milliers → peu d’impact
Perdre 25 % des participants → impact non négligeable
155
Que font typiquement les organismes réglementaires face à des évidences de qualité incertaine ?
Ils inspectent à priori la qualité des évidences et rejettent les évidences de qualité incertaine.
156
Quel est le problème général dans la littérature médicale ?
Une part importante des études publiées dans la littérature médicale présente des déficiences majeures.
157
Quelle est la conséquence principale de la croissance des publications?
La qualité des publications est en décroissance.
158
Pourquoi la qualité des publications diminue-t-elle ?
Parce que l’accent est mis sur le nombre de publications comme indicateur de performance pour les chercheurs et les institutions.
159
Qu’a-t-on observé concernant le nombre de revues scientifiques ?
Une croissance importante du nombre de revues.
160
Quelles sont les caractéristiques typiques de ces revues ?
* Pas de version papier
* Articles publiés uniquement sur une vitrine en ligne
* Révision par les pairs faible ou inexistante
161
Pourquoi l’indexation (ex. PubMed) est-elle importante ?
Certaines revues ne sont pas répertoriées dans les registres scientifiques, ce qui est un signal de crédibilité limitée.
162
Quelles sont les deux grandes catégories de designs d’études ?
* Études expérimentales
* Études non-expérimentales (observationnelles)
163
Quelle est la différence fondamentale entre études expérimentales et observationnelles ?
Le contrôle et la manipulation des expositions ainsi que la standardisation des mesures.
164
Que caractérise une étude expérimentale ?
On manipule et contrôle les expositions (interventions) et les mesures sont standardisées.
165
Pourquoi la standardisation est-elle importante dans un ECR ?
Pour assurer que l’impact sur la santé est mesuré de la même façon dans tous les centres (ex. détection du VIH).
166
Que caractérise une étude observationnelle ?
Elle repose sur des observations sur le terrain, sans manipulation expérimentale.
167
Pourquoi la causalité est-elle difficile à établir avec les études observationnelles ?
Parce qu’il est difficile de contrôler tous les biais, contrairement aux études expérimentales.
168
Pourquoi les études observationnelles ne suffisent-elles pas pour une homologation ?
Il est impossible d’obtenir l’homologation d’un nouveau traitement uniquement sur la base d’études observationnelles.
169
Que montre la littérature médicale concernant ECR vs études observationnelles ?
Les ECRs contredisent fréquemment les observations épidémiologiques.
170
Les évidences « observationnelles » peuvent provenir de différentes sources :
1. Groupe d'experts publiant des opinions/éditoriaux dans les revues médicales
2. Étude/séries de cas
3. Étude cas-témoins
4. Étude de cohorte
171
Groupe d'experts publiant des opinions/éditoriaux dans les revues médicales
Un groupe d'expert se réunit et établit des recommandations pour le traitement d'une condition médicale.
172
Étude/séries de cas
- Les études de cas sont publiées dans les revues médicales. Ce sont des rapports détaillés (symptômes, diagnostics, etc.). Un seul cas peut être publié ou une série de cas similaires.
- Ces publications sont anecdotiques. À noter toutefois, que la découverte de l'épidémie de VIH a débuté par la publication de plusieurs cas similaires dans la même région et le même segment de la population. Cette réalisation a déclenché une investigation plus exhaustive.
173
Étude cas-témoins
Ces études collectent des données de façon rétrospective (historique) en comparant des
individus avec et sans la maladie. Par exemple, pour plusieurs cancers, on remonte dans le
temps afin de déterminer les expositions (ex : tabac) qui pourraient avoir provoqué le cancer.
174
Étude de cohorte
- Les études sont semblables aux essais cliniques randomisés, avec la différence majeure que l'exposition n'est pas manipulée. - Également, la standardisation des mesures est plus difficile à établir dans une étude de cohorte.
- Le lien de causalité entre l'exposition
(traitement/intervention) et l'impact sur la santé est plus difficile à établir avec certitude
175
Les évidences « expérimentales » peuvent provenir de deux sources :
1. Essai clinique randomisé
2. Revue systématique et méta-analyse
176
Qu’est-ce qui caractérise un essai clinique randomisé ?
Les ECR contrôlent et manipulent les expositions et standardisent les mesures d’impact sur la santé.
177
Qu’est-ce que le masquage dans un ECR ?
Lorsque le participant ignore laquelle de plusieurs interventions il reçoit, l’étude est dite
« masquée », « à l’aveugle » ou « à l’insu »
178
Qui peut être masqué dans un ECR ?
Le participant et/ou le personnel qui administre le traitement.
179
Pourquoi le masquage est-il important ?
Le masquage permet d’éviter que les patients et les chercheurs soient influencés lors de l’observation des effets indésirables et bénéfiques.
180
Quel est le problème avec un patient non-masqué prenant un placebo ?
Il pourrait ignorer les effets positifs et négatifs car il sait qu’il ne prend aucun traitement actif.
181
Quel est le problème avec un patient non-masqué au traitement actif ?
Il pourrait attribuer à tort des effets bénéfiques ou indésirables au traitement parce qu’il sait qu’il le reçoit.
182
183
À quoi sert une recherche systématique de la littérature ?
Elle permet d’identifier tous les ECRs effectués pour une question de recherche clinique donnée.
184
Qu’est-ce qu’une méta-analyse ?
Une méthode qui résume plusieurs ECRs afin de produire des évidences plus fortes qu’un seul ECR.
185
Pourquoi une méta-analyse peut-elle être faussée ?
Parce que les ECRs non publiés sont souvent des études négatives où le traitement n’était pas efficace.
186
Peut-on faire une méta-analyse avec des études observationnelles ?
Oui, mais ce type de méta-analyse hérite des problèmes associés aux études observationnelles.
187
Comment visualise-t-on les différents niveaux d’évidence ?
À l’aide de la pyramide des évidences, qui représente un gradient de qualité entre les sources.
188
Quelles évidences se trouvent au sommet de la pyramide ?
Les méta-analyses d’études expérimentales, suivies des ECRs, où le lien de causalité est bien établi.
189
À quoi servent les évidences situées au bas de la pyramide ?
Elles motivent souvent la conception d’ECRs afin de confirmer les évidences observées.
190
Quel exemple illustre le passage d’évidences observationnelles à expérimentales ?
Des études de cohortes ont montré un lien entre la circoncision et la réduction du risque d’acquisition du VIH, lien confirmé par trois ECRs et une méta-analyse.
191
Pourquoi les ECRs et méta-analyses sont-ils au sommet de la pyramide ?
Parce qu’ils permettent d’établir clairement le lien de causalité entre l’exposition et l’impact sur la santé.
192
Quelle est la différence entre une étude épidémiologique et une étude observationnelle ?
Une étude épidémiologique peut être observationnelle, mais l’inverse n’est pas nécessairement vrai ; certains auteurs incluent même les ECRs dans les études épidémiologiques. Il est plus pertinent de classer les études selon le type de design : expérimental ou non expérimental (et parfois quasi-expérimental).
193
Quel est le principal problème des études non expérimentales ?
Les designs non expérimentaux ont beaucoup plus de difficulté à contrôler les sources de biais, en particulier le biais dans la réponse à la question de recherche, qui est la principale préoccupation.
194
Qu’examine une étude rétrospective ?
De façon générale, une étude rétrospective examine l’exposition dans le passé
195
196
Donne un exemple d’étude rétrospective.
On observe un cas de cancer du poumon et on cherche à déterminer l’exposition au tabac dans le passé
197
Pourquoi faut-il parfois construire la base de données dans une étude rétrospective ?
Dans cet exemple, il n’y a pas de base de données et on doit la construire.
198
Comment détermine-t-on l’exposition dans certaines études rétrospectives ?
Pour déterminer l’exposition au tabagisme, on posera des questions aux participants de l’étude
199
Quelles sources de données peuvent être utilisées dans les études rétrospectives ?
* Questionnaires
* Bases de données existantes (RAMQ ou autre)
* Mixte des deux (base de données + questionnaire)
200
Quel est le lien entre les études rétrospectives et l’approche freudienne ?
La méthode psychanalytique de Freud repose sur une exploration rétrospective de l’histoire personnelle et psychologique des individus.
201
Comment fonctionne le raisonnement rétrospectif de type freudien ?
On observe un comportement A dans le présent et, en remontant dans le temps, on identifie un événement B qui semble y être associé.
202
Qu’est-ce que “l’erreur freudienne” ?
Conclure que B est la cause de A sans considérer que B peut aussi être présent chez des individus sans le comportement A.
203
Que pourrait montrer une étude prospective dans ce contexte ?
Il pourrait n’y avoir aucune différence dans l’incidence du comportement A entre ceux qui ont vécu l’événement B et ceux qui ne l’ont pas vécu.
204
Quel type de design ont les études rétrospectives ?
Les études rétrospectives sont des études avec des designs non-expérimentaux.
205
Quelle limite importante des études rétrospectives est mise en lumière ?
Elles sont moins rigoureuses pour établir des relations de cause à effet, même si elles sont utiles pour générer des hypothèses.
206
Pourquoi les études rétrospectives sont-elles problématiques ?
Le contrôle des biais est nettement plus difficile, ainsi que l’établissement d’un lien de causalité
207
Pourquoi les études rétrospectives sont-elles complexes ?
Elles nécessitent une planification rigoureuse et des ressources importantes pour limiter les biais et interpréter correctement les résultats.
207
Sur quoi reposent typiquement les guides de pratiques cliniques ?
Sur un consensus d’experts basé sur des revues systématiques de la littérature (ex. Cochrane).
208
Où se situent les guides de pratiques cliniques dans la pyramide des évidences ?
Ils sont en haut de la pyramide des évidences.
208
Quel est le lien entre Cochrane et la médecine factuelle ?
La médecine factuelle et Cochrane sont étroitement liées.
209
Quelle est la forme de la réponse à une question de recherche clinique après un ECR ?
La réponse est quantitative, et non simplement « oui » ou « non ».
209
Quelle est la question de recherche sur le vaccin VIH utilisée comme exemple ?
« Est-ce qu’un nouveau vaccin expérimental est efficace pour prévenir l’acquisition du VIH chez un individu ? »
210
Quelle est la différence entre un vaccin parfait et un bon vaccin ?
* Vaccin parfait : bloque toutes les transmissions
* Bon vaccin : réduit fortement les infections, sans être parfait
211
Quand peut-on répondre « oui » à l’efficacité du vaccin ?
Quand on observe une baisse du nombre d’infections dans le groupe expérimental par rapport au groupe placebo.
212
Pourquoi plusieurs scénarios peuvent-ils tous mener à une réponse « oui » ?
Parce que l’ampleur de l’efficacité peut être faible, modérée ou excellente.
213
Qu’est-ce que l’« ampleur de l’effet » (effect size) ?
La force de l’effet d’un traitement, qui peut être relativement faible ou relativement élevée, même si le traitement est efficace.
214
Comment mesure-t-on l’efficacité d’un vaccin dans un ECR ?
En comparant le nombre d’infections dans le groupe vaccin expérimental au groupe placebo, puis en calculant la réduction du nombre d’infections (%) par rapport au placebo.
215
Que signifie un vaccin non efficace dans les tableaux ?
Quand le nombre d’infections est identique dans le groupe placebo et le groupe vacciné → réduction = 0 % → le vaccin n’a aucun effet.
216
Qu’est-ce qu’un vaccin « parfait » ?
Un vaccin où il y a des infections dans le groupe placebo mais aucune infection dans le groupe vacciné, ce qui correspond à une réduction de 100 %.
217
Qu’est-ce qu’un vaccin efficace mais imparfait ?
Un vaccin qui réduit le nombre d’infections, mais n’élimine pas complètement le risque.
➡️ Exemple : réduction de 20 % ou 60 %.
218
Que veut dire « ampleur de l’effet » ?
C’est à quel point le traitement fonctionne :
Faible (ex : 20 %)
Modérée (ex : 60 %)
Excellente (ex : 100 %)
👉 Un traitement peut être efficace, mais avec une ampleur faible ou élevée.
219
Qu’est-ce qu’une estimation ponctuelle ?
Un nombre précis (ex : efficacité = 60 %) calculé à partir des données observées dans l’étude.
220
Pourquoi une estimation ponctuelle n’est pas suffisante ?
Parce qu’elle ne tient pas compte de l’erreur aléatoire : les résultats peuvent varier si on refait l’étude avec d’autres participants.
221
À quoi sert l’intervalle de confiance ?
Il encadre l’estimation ponctuelle pour montrer la précision du résultat et l’incertitude statistique autour de l’efficacité.
222
Pourquoi la taille d’échantillon est-elle importante ?
Petit échantillon → grande incertitude
Grand échantillon → résultats plus précis
👉 Deux tableaux peuvent avoir la même efficacité (%), mais pas la même crédibilité.
223
Pourquoi les médias peuvent mal présenter l’efficacité d’un traitement ?
Parce qu’ils rapportent souvent une estimation ponctuelle seule, sans intervalle de confiance ni contexte scientifique.
224
Pourquoi l’efficacité observée en ECR peut être différente en population réelle
Parce que :
- Les conditions sont plus contrôlées dans un ECR
- L’adhérence est meilleure
➡️ L’efficacité réelle est souvent plus faible qu’en ECR.
225
Quelle est la leçon principale de ces tableaux ?
👉 Efficace ≠ parfait
👉 Il faut toujours considérer :
l’ampleur de l’effet
l’incertitude statistique
la taille de l’échantillon
le contexte clinique réel
226
En médecine factuelle, 3 concepts guident la prise de décision
1. Expérience clinique
2. Recherche (preuves et résultats)
3. Patient (choix et préférences)
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