Module prenatale screening

Question 1

NIPT

Answer 1

• De NIPT is een van de prenatale screeningstesten.
• De NIPT screent op chromosoomafwijkingen van de autosomen, specifiek op trisomieën van chromosoom 21, 18 en 13 en structurele chromosoomafwijkingen (deleties en duplicaties, resolutie 7 – 15 Mb) van alle autosomen. - Trisomieën van de andere autosomen (oftewel: de autosomen, anders dan chromosoom 21, 18 en 13) worden niet gerapporteerd aan de zwangere vrouwen.

Question 2

Prenatale screening valt onder de Wet op het Bevolkingsonderzoek en is derhalve onderhevig aan bepaalde spelregels. Eén daarvan is dat een counselinggesprek dient plaats te vinden door een gecertificeerd counselor prenatale screening op een apart spreekuur.

Answer 2

Het belangrijkste doel van het screeningsprogramma is de ‘geïnformeerde keuze’, oftewel het in staat stellen van de zwangere tot het maken van een persoonlijke reproductieve keuze. Zwangere vrouwen hebben de mogelijkheid een prenatale screeningstest te laten doen naar mogelijke foetale chromosoomafwijkingen. De zwangere kan dan kiezen voor een NIPT (Non-invasieve Prenatale Test). De NIPT test overigens niet direct foetale chromosoomafwijkingen, waarover later meer.

Question 3

De NIPT test … het foetale DNA.

Answer 3

niet

De NIPT kwantificeert niet-celgebonden DNA-fragmenten in moederlijk bloed. Zo’n 7% van de DNA-fragmenten zijn afkomstig uit de placenta, de rest is van maternale oorsprong.

Question 4

welke afwijkingen test de NIPT?

Answer 4

De NIPT screent op chromosoomafwijkingen van de autosomen, specifiek op autosomale trisomieen van chromosoom 21, 18 en 13 en structurele chromosoomafwijkingen (deleties en duplicaties) van alle autosomen.

Question 5

welke afwijkingen test de NIPT niet?

Answer 5

• Zeldzame autosomale trisomieën, anders dan trisomie 21, 18 of 13
• Recessieve aandoeningen (taai slijm ziekte, PKU)
• Late onset neurodegeneratieve aandoeningen (zoals de ziekte van Huntington)
• Genmutaties die een verhoogde kans geven op kanker (zoals een BRCA1 gen mutatie).

Question 6

welke afwijkingen test de NIPT wel

Answer 6

• Tot de placenta beperkte afwijkingen (CPM, oftewel placentair mozaïek)
• Structurele chromosoomafwijkingen bij de zwangere zelf (deleties, duplicaties)
• Complexe chromosoomafwijkingen, passend bij sommige maternale maligniteiten (zoals M. Hodgkin)
• Structurele chromosoomafwijkingen, mogelijk passend bij structurele chromosoomafwijkingen bij de foetus (deleties, duplicaties)

Question 7

worden alle chromosomen met de NIPT getest?

Answer 7

Nee, de geslachtschromosomen worden niet onderzocht. Een geslachtschromosoom is overigens geen autosoom.

Question 8

Wat is de kans op een afwijkende NIPT uitslag?

Answer 8

7/1000

Een afwijkende NIPT uitslag is niet hetzelfde als een afwijkend chromosoompatroon bij de foetus: daar is genetisch vervolgonderzoek voor nodig. Dit kan met behulp van een vlokkentest of vruchtwaterpunctie.

Question 9

De NIPT detecteert DNA afkomstig uit de … en … het DNA van de foetus.

Answer 9

cytotrofoblast (specifieke cellen van de placenta)

niet

Question 10

Soms komt de NIPT uitslag niet overeen met het DNA van de foetus. De reden hiervan is dat er sprake kan zijn van een placentair mozaïek, een zogenaamd confined placental mosaicism. Dit verschijnsel komt vooral voor bij de zogenaamde zeldzame autosomale trisomieën. Een deel van het zwangerschapsproduct kan dan afwijkend zijn

Answer 10

Er zijn twee verschillende oorzaken van dit fenomeen, namelijk een mitotische of meiotische oorzaak.

Question 11

mitotische oorzaak

Answer 11

De meest voorkomende oorzaak is een zg. ‘postzygotische mitotische non-disjunctie’ in zich delende placentaire of embryonale cellen. Hierdoor kunnen in een in origine diploïd embryo en/of placenta cellijnen ontstaan met een trisomie van een bepaald chromosoom. Het is dus goed mogelijk dat een foetus géén trisomie heeft, terwijl een deel van de cellen in placenta dat wel heeft. Ook kan fout in een mitotische deling leiden tot structurele chromosoomafwijkingen (deleties en duplicaties).

Question 12

meiotische oorzaak

Answer 12

De tweede oorzaak is ingewikkelder. De belangrijkste oorzaak van trisomieën in zwangerschappen betreft een ‘meiotische segregatiefout’ bij de vorming van kiemcellen. Dit kan vooral optreden bij de vorming van eicellen. De kans dat dit gebeurt neemt toe met de leeftijd van een vrouw. Deze segregatiefout kan leiden tot diploïde eicellen. Bevruchting van deze eicellen door een haploide spermacel kan leiden tot een trisomie. Dit is bijvoorbeeld de meest voorkomende oorzaak voor het ontstaan van een foetus met een trisomie 21, leidend tot het downsyndroom. Deze trisomie kan echter ook (deels) ‘gerepareerd’ worden. Bij de volgende celdelingen kan namelijk één van de extra chromosomen door de cel uitgestoten worden. Er ontstaan dan verschillende cellijnen in de conceptus (=voorstadium van de placenta en het embryo). Bij een doorgaande zwangerschap kunnen dan in weefsels verschillende chromosoompatronen voorkomen. Er kan dan bijvoorbeeld sprake zijn van cellen met een afwijkend chromosoompatroon in de placenta, terwijl dat afwijkende chromosoompatroon niet aanwezig is in de foetus. Dit fenomeen noemen we een ‘trisomic rescue’.

Bij een trisomie is er sprake van twee chromosomen van vader of moeder en daarnaast één chromosoom van resp. moeder of vader. Bij een trisomic rescue wordt één chromosoom ‘uitgestoten’. Het kan dan zijn dat twee moederlijke of vaderlijke chromosomen over blijven. Dit fenomeen heet een Uniparentale Disomie (UPD). Dit kan bij een aantal chromosomen leiden tot specifieke, vaak ernstige aandoeningen bij de foetus. Als voorbeeld kan genoemd worden een UPD15 (Uniparentale Disomie van chromosoom 15).

Question 13

trisomie 18

Answer 13

edwards syndroom

Question 14

trisomie 13

Answer 14

patausyndroom

Question 15

De betrouwbaarheid van de NIPT voor de aanwezigheid van trisomie 21, 18 en 13 bij het ongeboren kind is hoog.

Answer 15

In resp. 90% (trisomie 21), 75% (trisomie 18), 50% (trisomie 13) en 40% (structurele chromosoomafwijking) van de casus waarbij er sprake is van een afwijkende NIPT wordt de afwijking bevestigd bij het ongeboren kind.

Question 16

complex afwijkend patroon

Answer 16

• Soms laat de NIPT meerdere chromosoomafwijkingen zien. Zijn dat er meer dan twee, dan moet je denken aan een maternale oorsprong van deze afwijkingen. We noemen dit een complex afwijkend patroon.
• Maligne tumoren kunnen afwijkend DNA bevatten en verspreiden door de moederlijke bloedsomloop. Bij een complex afwijkend patroon is de kans op kanker bij de zwangere vrouw 64%.
• Een zwangere met een NIPT uitslag complex afwijkend patroon wordt daarom verwezen naar de internist-oncoloog voor verder onderzoek.

Question 17

Is de NIPT een diagnostische test?

Answer 17

• nee
• Het placentaire genoom komt niet altijd overeen met het foetale genoom, dus per definitie is de NIPT geen diagnostische test en zal invasief vervolgonderzoek moeten plaatsvinden om een diagnose te kunnen stellen

Question 18

Wordt bij de NIPT een geslachtsbepaling gedaan?

Answer 18

nee

Question 19

waar of niet waar?

Gerichte screening gericht op het foetale geslacht, zonder medische noodzaak is wettelijk verboden in Nederland.

De testeigenschappen van de NIPT voor geslachtschromosomen zijn aanmerkelijk minder betrouwbaar dan voor trisomie 21, 18 en 13.

Het fenotype van de meeste geslachtschromosomale afwijkingen is mild (b.v. het klinefeltersyndroom).

Screening op geslachtschromosomen is technisch niet mogelijk met een NIPT.

Answer 19

waar

waar

waar

niet waar

Question 20

een deletie is een voorbeeld van een

Answer 20

Een structurele, autosomale chromosoomafwijking

Question 21

Welke van onderstaande bevindingen kunnen passen bij deze NIPT uitslag: 5p- deletie?

Answer 21

• CPM (confined placental mosaicism).
• Een foetale én placentaire chromosoomafwijking
• Een maternaal (laaggradig) mozaïek

Question 22

Wat is de kans dat de foetus van patiënte een 5p- heeft en waarom geeft de NIPT géén zekerheid?

Answer 22

40%

De NIPT detecteertnooit
foetale afwijkingen.

De NIPT detecteert afwijkingen van de placenta (en in zeldzame gevallen van de moeder)

Question 23

bij 15 weken is een vlokkentest … nog mogelijk

Answer 23

niet

Question 24

Wat vertel je de zwangere over de uitvoering (1) en het risico (2) van een vruchtwater punctie?

Answer 24

1. Onder echogeleide wordt door middel van een transabdominale benadering met een dunne naald vruchtwater afgenomen.
2. De kans op complicaties (verlies van de zwangerschap) is laag (één per duizend) en het onderzoek is weinig belastend.

Question 25

vlokkentest

Answer 25

- Een vlokkentest is een vroege test op genetisch materiaal afkomstig van het chorion (placenta in aanleg). - Een vlokkentest wordt uitgevoerd tussen 10 en 13-14 weken zwangerschapsduur. - Je hebt geleerd dat zowel de placenta als de foetus ontstaan zijn uit de bevruchte eicel.

Question 26

Stel dat de uitslag van de NIPT afwijkend is, is een vlokkentest dan een geschikt onderzoek om uit te sluiten of een foetus aangedaan is met de chromosoomafwijking die de NIPT vermoedt?

Answer 26

Ja, een vlokkentest is hiervoor geschikt. - Het vlokkenmateriaal bestaat uit cytotrofoblast en een mesenchymale kern. - Het genetische materiaal van de mesenchymale kern past bij het genetisch materiaal van de foetus. - DNA van de cytotrofoblast is het placentaire DNA dat in de moederlijke bloedsomloop terecht komt en met de NIPT, samen met het maternale DNA geanalyseerd wordt. - Als er sprake is van een Confined Placental Mosaïcism (CPM) zijn de afwijkende cellen als regel beperkt tot de cytotroblast en niet aanwezig in de mesenchymale kern

Question 27

Wat is het gevolg van een 5p- deletie voor de foetus?

Answer 27

Een 5p- deletie leidt tot het cri-du-chat syndroom. Dit is een zeldzame erfelijke aandoening. Het syndroom wordt zo genoemd omdat baby’s met dit syndroom een heel hoog huilgeluid hebben, dat lijkt op het huilgeluid van katten. Dit typische huilgeluid verdwijnt vaak op latere leeftijd, maar een hoger stemgeluid blijft vaak bestaan. Daarnaast hebben personen met cri-du-chat syndroom vaak een laag geboortegewicht, een lage spierspanning en groeivertraging. Mensen met het cri-du-chat syndroom hebben een ernstige ontwikkelingsachterstand op alle gebieden (verstandelijk, motoriek, spraak). Soms zijn er bij mensen met cri-du-chat syndroom aangeboren afwijkingen, zoals een hartafwijking. Meestal zijn er ook uiterlijke kenmerken die kunnen helpen bij het stellen van de diagnose.

Question 28

omdat er een verhoogde kans bestaat op complicaties in de zwangerschap bij een (vermoed) confined placentair mosaïcisme (CPM).

Question 29

Een CPM is geassocieerd met

Answer 29

- een minder goede functie van de placenta, zich uitend in een foetale groeibeperking en als gevolg daarvan een laag geboortegewicht en een (vaak iatrogene) partus prematurus. - Pre-eclampsie is een ziektebeeld van de zwangere vrouw (hoge bloeddruk en nierfunctiestoornissen) dat geassocieerd is met een minder goede ontwikkeling van de placenta.

Question 30

Wat is de kans dat er een afwijking wordt gevonden bij de 13 en 20 weken echo?

Answer 30

De kans is 10 per 1000 13-weken echo’s (990 van de 1000 13-weken echo’s zijn niet afwijkend). De kans is 45 per 1000 20-weken echo’s (955 van de 1000 20-weken echo’s zijn niet afwijkend). Een afwijkende 13- of 20-weken echo is een reden voor vervolgonderzoek in een centrum voor prenatale diagnostiek: een Geavanceerd Ultrageluidsonderzoek (GUO2). Foetale structurele afwijkingen kunnen aanleiding geven voor genetisch onderzoek. Hiervoor wordt een vlokkentest of vruchtwaterpunctie verricht.

Question 31

Tot welke zwangerschapsduur is een zwangerschapsafbreking mogelijk in Nederland?

Answer 31

24 wkn

Question 32

Zij willen weten of het mogelijk is om eventueel op een later moment in de zwangerschap de 20-weken echo uit te voeren.

Answer 32

ja kan nog na 24 wkn

Question 33

welke redenen zijn er dat sommige afwijkingen bij SEO moeilijk te zien zijn?

Answer 33

De aard van de afwijkingen. Ongunstige ligging van de foetus Maternale adipositas Litteken vorming in de buikwand van de zwangere vrouw.