1
Q
Ce este amiloidoza?
A
Tulburare sistemică a plierii proteinelor - prot sau fragmentele care în mod N sunt solubile, se depozitează EC - fibrile insolubile anormale (foi beta-plisate care sunt rezistente la proteoliză)
Provoacă disfcț progresivă a organelor+deces
2
Q
Care sunt cele mai frecvente forme de amiloidoză?
A
- Amiloidoza AL - proteina anormală derivată din lanțuri ușoare sau Ig
- Amiloidoza AA - depozite din prot serică amiloid A
3
Q
Ce este amiloidoza AL?
A
Discrazie a cel plasmatice, înrudită cu MM
Pls din MOH produc Ig amiloidogene - consecința destabilizării lanțurilor ușoare ca urmare a substituției anumitor AA în reg variabilă a acestora
4
Q
Cu ce se asociază amiloidoza AL?
A
Cu alte tulb. limfoproliferative:
- MM
- Macroglobulinemia Waldenstrom
- LNH
5
Q
Tablou clinic amiloidoza AL:
A
Rar înainte de 40 de ani Depinde de organele afectate: 1. SN 2. IC 3. Neuropatii autonome+senzoriale - relativ frecvente 4. Sd. de tunel carpian cu slăbiciune și parestezii ale mâinilor - precoce 5. Hepatomegalie 6. Rareori - splenomegalie 7. Cardiomiopatie 8. Polineuropatie 9. Echimoze 10. Macroglosia - 10% 11. Purpura periorbitală - 15%
6
Q
Ce este amiloidoza AA?
A
Amiloidoza sistemică reactivă - AA secundară
Datorată depozitelor formate din amiloidul seric A - SAA - PFA - tulb inflamatorii cr +inf cr
7
Q
Tablou clinic amiloidoza AA:
A
- SN
- BCR
- Hepatomegalie
- Splenomegalie
- Macroglosia NU e caracteristică
- Afectare cardiacă - rară
8
Q
Care sunt tulburările inflamatorii asociate amiloidozei AA?
A
Cronice: 1. PR 2. BII 3. Febra mediteraneană familială netratată Țări în curs de dezvoltare - BI: 1. TBC 2. OM 3. Bronșiectazii Țări cu venituri ridicare: 1. DIV - abcese cutanate cronice la locul de injectare
9
Q
Ce sunt amiloidozele familiale?
A
Boli cu transmitere AD
Proteina mutantă formează fibrile amiloide - de la vârsta mijlocie
10
Q
Care este cea mai frecventă formă de amiloidoză familială?
A
Amiloidoză asociată cu transtiretină - ATTR
11
Q
Ce este transtiretina?
A
Proteină tetramerică cu 4 subunități identice - fcț ca proteină de tranport pt tiroxină și prot de legare a retinolului
Sintetizată în principal în F
12
Q
Care sunt cele mai frecvente mutații ale transtiretinei?
A
Substituții comune:
- Val cu Met în poz 30 - Met 30 - la toate rasele
- Treoninei cu Ala - Ala 60 - la englezi și irlandezi
13
Q
Ce se întâmplă cu mutațiile ATTR?
A
Destabilizează proteina - pp după stimulare și poate provoca:
- SN
- Mai frecvent - polineuropatie sau cardiomiopatie
14
Q
Tablou clinic amiloidoza familială:
A
- Neuropatie senzitivo-motorie periferică și autonomă cu simptome de:
-disfcț autonomă
-diaree
-pierdere în greutate - BR - mai puțin frecventă decât în AL
- Afecțiuni cardiace - cel mai des - tulb de conducere
- Posibil - AHC de boală neurologică neidentificată
NU macroglosie
15
Q
Alte amiloidoze sistemice ereditare:
A
- Polineuropatii amiloide familiale - portugheză, islandeză, olandeză
- Alzheimer - depozite intracerebral și cerebrovascular, dar creierul NU este afectat în mod DIRECT în nicio formă de amiloidoză
16
Q
Imagistică amiloidoză
A
- Rinichi - crescuți în D
- Scintigrafie cu amiloid seric P radiomarcat - cuantificare a depozitelor de amiloid in vivo - detectează rata de regresie sau progresie
17
Q
Aspect biopsie renală amiloidoză:
A
Necesară în TOATE cazurile cu suspiciune de afectare renală
- depozite Eo multiple în mezangiu, anse capilare, pereți arteriolari
- col Roșu Congo - depozite roz, birefringență verde în lumină polarizată
- ME: fibrile caract de amiloid - AL amiloid prin IHC în 40% cazuri
- IHC AA amiloid - 100% cazuri
- dacă nu există afectare renală - depozite în rect, gingii, grăsime abdominală, miocard
18
Q
Paraclinic amiloidoză
A
AL: 1. Paraproteinemia 2. Lanțuri ușoare în urină 3. Creștere Pls la MOH AA - boala inflamatorie de bază AHC relevant - testare genetică
19
Q
Tratament amiloidoză - principii
A
Reducerea prod de prot amiloidogene
Măsuri renoprotectoare
Tratament SN+IC
Succesul dializei+TR - depinde de gradul de depunere a amiloidului extrarenal - mai ales cardiac
20
Q
Terapia orientată pe MM
A
Bortezemib
Rituximab - AL +-transplant de cel stem
21
Q
Tratament amiloidoza AA
A
Trat condiției de bază, dar NU poate fi complet suprimată
Colchicina - fb mediteraneană familială
22
Q
Tratament amiloidoza ATTR
A
TH - ATTR sint predominant în F - terapia definitivă
23
Q
FR ND
A
- Control glicemic inadecvat
- HTA
- Sexul masculin
- Etnia
- Deprivarea socială
24
Q
Proteinuria izolată fără hematurie - semn precoce de:
A
Leziuni gll grave:
- GN membranoasă
- nefropatia IgA
- GSFS
- ND
- amiloidoza
25
Proteinuria ușoară/tranzitorie - cauze:
1. Stări febrile
2. ICC
3. Boli infecțioase
26
GN primară - MHC:
1. HLA-A1
2. B8
3. DR2
4. DR3
27
Hematurie cu/fără Pr-urie subnefrotică:
Boli gll potențial grave:
1. LES
2. Purpura Henoch-Schonlein
3. GN postinfecțioasă
4. Hipercalciurie idiopatică la copii
28
Ce este semiluna?
Agregat de Mf și cel epiteliale în sp. Bowmann
29
GNRP - ce este?
Sd care are:
- hematurie gll - cilindrii hematici/hematii dismorfe
- dezv rapidă a IR - săpt-luni
- necroză gll focală, cu/fără semilune gll
30
GNRP - clasificare
1. Cu depozite imune:
- anti-MBG
- cu CI - LES
2. Fără depozite imune
- pauci-imune - vasculite anti-proteinaza 3
- vasculite anti MPO-ANCA
31
GNRP - clasificare după etiologie:
1. Primară - idiopatică
2. Secundară - suprapusă bolilor gll
-nefropatia IgA
-GN membranoasă
-GN post-infecțioasă
Pe baza IF:
-liniari
-granulari
-IF negativă - pauci-imune
32
GN post-streptococică - cauze:
La 1-3 săpt după o infecție Str. cu SGA Lancefield - bhemolitic:
1. Otită medie
2. Angina Str
3. Celulita
33
GN post-streptococică - biopsie:
-inflamație acută, difuză, activă în gll
-fără necroză, dar ocazional semilune celulare
-neutrofile
-depunere de IgG și complement
Similare cu rezultatele în GN post-infecțioasă non-streptococică
34
GN post-streptococică - tratament:
1. TA - monitorizare anuală la adult
2. Diuretice
3. Restricția de sare - edeme
4. Instituirea dializei
5. CS - recuperare lentă
35
GN cu abcese viscerale
```
Mai ales pulmonare
-niv de C normale
-depozite imune absente la biopsie
Tratament:
-terapie cu AnB
-drenaj chirurgical abces
Recuperare completă în 50% cazuri
```
36
GN din EI/nefrită de șunt
RAR
- la biopsie similar
- leziuni focale și segmentare
37
Nefropatia cu IgA - generalități
- cea mai frecventă formă de GN
- existența unei contribuții genetice, dar rezultatele sunt inct
- GWOM - cr 6p - reg locusurilor CMH/DQ și HLA-B
38
Nefropatia cu IgA - histologie
- GN proliferativă focală și segmentară
- depozite Mzg de IgA1 polimerice
- unele cazuri - IgG, IgM, C3
- semilune frecvente - ca urmare a hematuriei MA + ITU superior
- prezice prognosticul independent de tabloul clinic, la prezentare și pe parcurs
39
Nefropatia cu IgA - patogeneză
-RI exagerat al MOH și al amigdalelor la Ag virale sau de altă natură - prod crescută de IgA1
-anomalie în galactozilarea O-linkată în reg balama a moleculei IgA1
-anomalii fcț a 2 rr IgA
//CD89 - cel mieloide din sg
//CD71 - rr de transfer de pe cel Mzg
-CIC din IgG glican specific și un Ac IgA1 cu deficit de galactoză - induc proliferarea și activarea cel Mzg +secreția și depunerea de matrice
-Ac specifici anti-glican mai importanți decât IgA1
Până la 50% au IgA seric crescut policlonal
40
Boli asociate cu depozite de IgA:
1. Purpura Henoch-Schonlein
2. Boli hepatice cronice
3. Tumori maligne - carcinoame bronșice
4. SpA sero-negativă
5. B. celiacă
6. Mycosis fungoides
7. Psoriazis
41
Nefropatia cu IgA - prognostic bun:
1. TA normală
2. Fcț R normală
3. Absența proteinuriei la prezentare
4. Hematuria MA recurentă
42
Nefropatia cu IgA - tablou clinic:
1. Hematurie MO asimptomatică
2. Hematurie MA recurentă, post IACRS sau GI de etiologie virală
3. Proteinuria - 5% nefrotică
43
Nefropatia cu IgA - prognostic BCR:
R BCR: 25% la cei:
1. Pr-urie mai mare de 1g/zi
2. Cr serică crecută
3. HTA
4. Polimorfism al genei ECA (izoforma DD)
5. Fb TI la biopsia renală
44
Nefropatia cu IgA - tratament
Toți pacienții - cu/fără hematurie/proteinurie - IECA/BRAT
1. Pr-urie peste 1-3g/zi, modif gll ușoare și fcț R normală - steroizi pentru a reduce Pr-uria și a stabiliza fcț
2. B progresivă cu R mare, Pr-urie peste 750 mg/zi, eGFR sub 60 mL/min:
- Prednisolon singur/+CF - 3 luni
- apoi întreținere cu P - NICIUN BENEFICIU
3. Amigdalectomia - poate reduce Pr-uria și hematuria la cei cu amigdalită recurentă
45
Sd. Alport - tablou clinic
1. Hematurie
2. Proteinurie - sub 1-2 g/zi, cel mai adesea, ușoară - rezultat al sclerozei gll, nu a pierderii primare de pori
3. BR progresivă
4. Surditate neurologică
5. Anomalii oculare - lenticonus anterior bilateral și pete retiniene maculare și perimaculare - 15%
46
Sd. Alport - mutații
Nefrită ereditară rară
- cr X - genal COL4a5 - codifică lanțul de colagen COL4a5 - MBG
- penetranță variabilă la sexul F, depinde de tipul de mutație sau de gradul de mozaicism care urmează hibridizarea cr X
- def posttranslaționale în lanțurile a3,a4,a5 - asamblarea sau plierea incorectă a monomerilor - se degradează rapid
- în timp, MBG suferă procese proteolitice selective și MBG se îngroașă inegal, se despart și se deteriorează
- fcț podocitară și fanta de filtrare neafectate
47
Sd. Alport - tratament
- 5% din cazurile cu progresie spre BCR în copilărie/adolescență
- BCR ușoară - IECA - atenuează Pr-uria
- cel stem mezenchimale - dif podocite - studii
48
Boala MBG subțiri - tablou clinic
1. Hematurie gll MO persistentă - cilindri hematici, hematii dismorfe
2. AD
49
Boala MBG subțiri - diagnostic și tratament
Biopsie renală: subțirea MBG la ME
- subdgn și mult mai frecventă
- prognostic bun, unii BCR de-a lungul deceniilor
50
GN anti-MBG - generalități
- depunere liniară IgG, C3 la nivelul anselor capilare
- formare extensivă semilune
- 15-20% GNRP
- mai puțin de 5% din toate GN
- rară - 1-2 milioane/populație
- 2/3 sd Goodpasture (+hg pulm)
- 1/3 strict renală - la cei peste 50 ani, ambele sexe egal
51
GN anti-MBG - imunopatogeneză
- Ac anti-MBG (ELISA) - în ser, împotriva domeniului non-colagenic 1 (NCI) al lanțului alfa3 al col tip IV din MBG
- NICIODATĂ la cei cu sd Alport, dar poate apărea la ei după TR
52
GN anti-MBG - prognostic
Legat direct de gr afectării gll la debut, măsurat prin:
1. % de gll care au semilune
2. Cr serică
3. Necesitatea inițierii dializei
IR irev dacă:
-oligurie
-Cr serică peste 600-700 mmol/l
NU urmează o evoluție de tip remisiune/reactivare ca alte BAI
Netratată - autoAc care dispar spontan în 3 ani, iar cel T autoreactive nu pot fi detectate la convalescenți
-restabilirea toleranței periferice
-reapariția cel CD25+ în sg periferic - rol cheie în inhibarea răsp AI - natura single hit a acestei afecțiuni
53
Vasculite ANCA-pozitive - enumerare
1. GPA - granulomatoză cu poliangeită
2. MPA
1+2=patogeneză comună - lez necrotizante focale:
-capilarită pulmonară - hg pulm
-R - GN cu semilune și/sau lez necrotizante focale - IRA
-derm - erupții purpurice sau ulcerații vasculitice
3. Vasculita limitată renal
54
Vasculite ANCA-pozitive - Ac
- dacă se combină ELISA+IF indirectă - Sp=99%
-ANCA pot apărea și cu Ac anti-MBG - sd Goodpasture
1. Ac anti PR3 - peste 90% GPA activă și până la 50% MPA
2. Ac anti MPO - majoritatea pacienților cu vasculită limitată renal și un nr variabil de cazuri de MPA
3. Ambele - până la 10% din cei cu evoluție clinică variabilă, dar pe plan R cu rezultate mai slabe
Granulomatoza Eo: ANCA, fie anti MPO, fie anti PR3
Ac ANCA sunt patogeni, NU markeri de boală - ANCA indusă de mm - lez vasculitice
55
Vasculite ANCA-pozitive induse de MM
1. PTU
2. Hidralazină
3. Minociclină
4. Penicilamină
-cel mai des cu MPO-ANCA - titruri f mari
Clinic:
1. Simptome constituționale
2. Artralgii
3. Vasculită cutanată
4. GN cu semilune
5. hg pulm
56
Ce structuri include Sd. mixt nefrotic și nefritic?
1. Cel mzg
2. Endoteliu
3. MBG
4. Podocite
57
GNMC - tablou clinic:
Similar la toate tipurile:
1. SN
2. Hematurie
3. HTA
4. Disfuncție renală
- patogeneza poate fi diferită
- microscopie similară
58
GNMC tip 1 - microscopie:
-proliferarea cel Mzg - depuneri imune subendoteliale și dublarea aparentă a MB capilare - linie de tramvai
-poate avea niv reduse de C3, normale de C4, activarea CC
-adesea idiopatică
-poate apărea în infecții cronice:
1. Abcese
2. EI
3. Șunt ventriculoperitoneal infectat
Sau:
-crioglobulinemia secundară VHC
59
GNMC tip 2/Nefropatia C3 - microscopie:
- proliferare cel Mzg cu depozite intramb liniare - panglică, electrono-dense, colorate de obicei numai pentru C3
- boala cu depozite dense
- idiopatică
- asociată cu deficit de factor H și lipodistrofie parțială - pierderea grăsimii SC faciale și toracice
- niv scăzute de C3, activarea CA - mutațiile duc la pierderea funcției complementului H sau altor factori asemănători
- AutoAc anti-enzima convertaza C3 - factor nefritic C3
- ciprioți - duplicare heterozigotă ereditară AD a genei CFHR5 - prezentare clinică similară
60
GNMC tip 3
Caracteristici tip 1+tip 2
| Activarea C - calea finală comună
61
GNMC evoluție:
BCR terminală după mai mulți ani
- nefropatia C3, mai ales dacă are o cauză genetică - reapare la o proporție mare de pacienți post-TR, de obicei, în primul an
- mai puțin frecvent la GNMC tip 1 - 25%
62
GNMC idiopatică - tratament:
La toate grupele de vârstă:
- fcț R normală
- proteinurie non-nefrotică
- nu este necesară nicio terapie spp
- TA - IECA
63
GNMC la copii - tratament
- Sd. nefritic și/sau IR fcț
- cură de CS - P în zile alternative 40 mg/m2, 6-12 luni
- dacă nu apare vreun beneficiu - STOP
- urmărirea regulată
- controlul TA
- agenți anti-proteinurici
- corecția tulb lipidice
64
GNMC la adult - tratament
- Sd. nefritic și/sau IR
- ASA 325 mg sau dipiridamol 75-100 mg, zilnic/combinație - 6 - 12 luni
- dacă nu apare vreun beneficiu - STOP
- tratament pentru încetinirea progresiei BCR:
- nefropatia C3 mutația de pierdere a factorului H - Ac anti C5 - eculizumab - succes și în recurențe post-TR
65
Nefropatia IgM - MO
- creșterea cel mzg în majoritatea gll
| - depuneri imune granulare IgM+C
66
Nefropatia IgM - clinic:
1. SN
| 2. Episoade trecătoare sau persistente de hematurie
67
Nefropatia IgM - prognostic:
- spre deosebire de GLM - nu este mereu bun
- răsp la CS doar 50%
- 10-30% fac BCR progresivă și GSFS secundară - examinări histopatologice
68
Nefropatia C1q - MO:
- la fel ca nefropatia IgM, cu excepția depunerilor de C1q în Mzg
- uneori - dgn greșit cu nefrita lupică, la cei cu serologie negativă - lupus seronegativ
- trăsături distincte:
1. Colorarea intensă C1q la IF
2. Absența incluziunilor tubuloreticulare - datorate IFN alfa cu circulație ridicată la ME
69
MGUS - generalități:
- apar la asimptomatici care au o paraproteină sau bandă monoclonală M - identifică des incidental
- afectarea gll - cauzată de depunerea sau pp Ig monoclonale întregi sau a lanțurilor ușoare la nivel R
- lez R sunt determinate de LB clonale sau de populația de cel pls
70
MGUS - clasificare:
```
Boli de depozit:
1. Amiloidoza AL
2. GN fibrilară/imunotactoidă
3. Boala depunerilor de Ig monoclonale - lanțuri ușoare și lanțuri grele DD
4. GN proliferativă cu depunere de Ig monoclonale și tubulopatia cu lanțuri ușoare
Boli de pp: GN crioglobulinemică
Boli cu activarea C:
1. Nefropatia C3 cu paraproteinemie
2. SHU
```
71
MGUS - diagnostic și tratament:
- paraproteinemie detectabilă
- biopsie R
- progresie spre IR în lipsa tratamentului
- imunosupresia convențională nu a arătat beneficii
- beneficii:
1. Bortezomib
2. Rituximab
3. Daratumumab - posibil
72
Glomerulopatia fibrilară idiopatică - microscopie:
Rară:
- structuri microfibrilare în Mzg și peretele capilarelor gll - ME
- colorare poz pt un mk spp - DNAJB9
- fibrilele sunt mai mari decât cele în amiloidoză (20-30nm față de 10 nm) NU se col cu roșu Congo
73
Glomerulopatia fibrilară idiopatică - tablou clinic:
- proteinurie de rang nefrotic - 60%
- hematurie MO - 70%
- BCR - 50% cu evoluție rapidă
- 40-50% dezvoltă BCR în 2-6 ani, fără tratament
74
Glomerulopatia imunotactoidă - microscopie:
ME:
- microtubuli mult mai mari - diam 30-40 nm decât în cea fibrilară
- paraproteine circulante sau depozite de Ig monoclonale în gll - MO cu IF
75
Glomerulopatia imunotactoidă - generalități:
- peste 50% - boală limfoproliferativă
- tablou clinic similar cu cea fibrilară
- remisiunea completă sau parțială a SN la 80% prin CT
76
Glomerulopatia cu fibronectină - microscopie:
- depuneri fibrilare negative pentru roșu Congo
- depunerea masivă de fibronectină - GP dimerică cu dimensiune mare din 2 subunități similare - 250 kDa
- AD - mutația uteroglobinei, cu pierderea fcț
77
Glomerulopatia cu fibronectină - tablou clinic:
- Proteinurie, 20-40 ani
- HTA
- hematurie MO
- progresie lentă către BRC la majoritatea
78
Nefrita lupică - generalități MO:
-cel puțin 1/3 LES - BR manifestă
-25% din 1/3 - BRC în 10 ani
-25% au aspecte histologice diferite la biopsii seriate
Caracteristici LES:
1. Depozite imune gll și Mzg - str tubuloreticulară în cel endoteliale
2. Colorație poz IgG, IgM, IgA, C3, C1q, C5 la IF
79
Caracteristici R extragll ale nefritei lupice:
1. Nefrita TI - 75%
2. TV renală
- asociate cu auto-Ac anti-PL (anticardiolipină sau anticoagulant lupic)
- infarct al segmentelor gll
- microangiopatie trombotică
- vasculită
3. Stenoza AR
80
Nefrita lupică - prognostic:
Prognostic bun sub tratament:
1. Normalizarea Pr-uriei
2. HTA
3. Disfcț renală
- mai bun la cei cu tip I, II, V
- glomeruloscleroza - tip VI - progresia spre BCR terminală
81
Nefrita lupică - tratament general:
```
Depinde de:
1. Tabloul clinic
2. Activitatea bolii
3. Biopsia și histologia R
4. Prezența/absența manifestărilor ER
MEREU edemele și HTA
```
82
Nefrita lupică - tratament tip I+II:
Tipul I - nu necesită tratament spp
| Tipul II - curs benign, dar o parte pot avea nevoie de hidroxiclorochină și/sau steroizi
83
Nefrita lupică - tratament tip III+IV+V:
- trialuri clinice cu imunosupresive influențate de:
1. Etnie
2. Caracteristici clinice
3. Prezența leziunilor R irev - biopsie R
4. Răspunsul inițial la tratament
5. Frecvența episoadelor clinic manifeste
- inducție: steroizi, doze mari CF IV, MMF
- la populația albă - D mici de CF eficacitate similară, toxicitate redusă
- pop afroamericane/hispanică: CF poate fi inferioară MMF - din cauza toleranței slabe
- majoritatea răspund la terapia de inducție
- menținere - MMF (superior AZT) sau AZT (eficacitate similară Cs în reducerea riscului de recidivă)
- la unii pacienți - terapia depletivă a cel B cu Rituximab - rez fav pe termen scurt; poate fi util în nefritele lupice refractare severe
- trialurile randomizate NU au demonstrat consistența acestor rez
84
Boala Fabry - tablou clinic +tratament:
1. Angiokeratoame cutanate
2. BCV
3. Neuropatii
4. BCR cu Proteinurie progresivă
Tratament:
-terapie de substituție enzimatică cu agalsidază (alfa galactozidază) - încetinește progresia și lez cardiace, R, cutanate
-migalastat - chaperonă moleculară PO - eficientă UNEORI
85
Boala Fabry - generalități
- boală de stocare lizozomală X linkată
- deficit de alfa-galactozidază
- apar gligosfingolipide (globotriaozilceremide) - care se acumulează la nivel R
- afectare podocitară
86
Nefropatia asociată anemiei falciforme
Complicații:
1. Scleroză
2. Necroză papilară
3. DI nefrogen
4. Acidoză tubulară incompletă
- lez. gll rare - uneori atribuite inf virale VHB sau VHC dobândite prin transfuzii repetate
- ocazional:
1. Proteinurie
2. SN cu IR progresivă, fără infecție, mai ales varianta genei APOL1 G1/G2
- rare cazuri - asociere cu GNMb sau GNMC cu depozite de IgG
- NICIO metodă de tratament nu a avut rezultate
87
Glomerulopatia asociată cu PE - caracteristici:
- HTA și proteinurie cu debut rapid
- afectarea gll:
1. Inflamație endotelială marcată
2. Obliterarea lumenului capilar
- lez R pot fi irev - 30% persistente timp de 6 luni sau mai mult
- cazuri severe, cu necroză corticală - anemie hemolitică microangiopatică
88
Glomerulopatia asociată cu PE - fiziopatologie:
- nu se produce dezv placentară normală determinată de:
1. Fact angiogenetici - VEGF
2. Fact de creștere placentari
- implantare embrionară anormală, parțial datorată rr solubili de tyr-kinază de tip fms (sFlt1), antag factorilor de creștere placentar, mai ales, VEGF - supraexprimat în placentă
- niv mari ale acestor rr antagonizează factorii angiopoietici și provoacă disfuncții endoteliale
- prod excesivă de RLO datorată creșterii NADPH oxidazei, cauzată de generarea de Ac anti agoniști ai rr de ATII
89
GN paraneoplazică - generalități:
- complicație rară a tumorilor maligne
| - de obicei dgn greșit ca GN idiopatică
90
GN paraneoplazică - timom/LH:
- polarizarea RI spre LTh2 și posibil producția excesivă de IL-13
- nefropatie cu leziuni minime
- GNMC
- nefropatie membranoasă
91
GN paraneoplazică - limfom cu cel B și leucemia
| -PV, TE, MP
LB/leucemii: leziuni prin prezența Ig monoclonale, crioglobulinei, VHC
PV, TE; MP: trombocitoza severă induce GSFS - niv crescute ale GF derivat din Tb
92
GN paraneoplazică - sd mielodisplazice sau carcinom epitelial
SMD: AI varietate de GN
| Carcinom epitelial: cel inflamatorii gll și CI subepiteliale IgG1 și IgG2 - dgn GNMb paraneoplazică
93
Ce sunt crioglobulinele?
-Ig (un singur tip sau amestec) și componente ale C, care pp reversibil la rece
94
Tipuri de crioglobulinemii:
```
Tipul I:
-criopp unui singur tip monoclonal de Ig
-MM și alte afecț limfoproliferative
Tipul II și III:
-mixte
-antiglobulinele sunt legate de Fc a IgG policlonale
Tipul II - 40-60%:
-IgM monoclonale cu activitate de FR
-adesea VHC
-alte cauze
Tipul III - 40-50%:
-IgM policlonale
```
95
Crioglobulinemii asocieri:
- afectarea gll mai frecventă în tipul II
- 30% din cele mixte - nicio boală = crioglobulinemie esențială
- cel mai des:
1. Virale - VHC, VHB, HIV, CMV, EBV
2. Fungice
3. Spirochete
4. Malarie
5. EI
6. BAI - LES, AR, Sjogren
- modificări histopatologice similare cu GNMC
96
Crioglobulinemii - tablou clinic:
-clinic manifestă - decada 4-5
-femeile mai des
Sistemice:
1. Purpura
2. Artralgii
3. Ulcere picior
4. Fenomele Raynaud
5. Vasculite sistemice
6. Polineuropatie
7. Afectare hepatică
Boala gll:
1. Proteinurie asimpt
2. Hematurie MO sau ambele
3. Direct - Sd nefritic sau SN acut (cel mai des) sau manifestări BCR
97
Crioglobulinemii - paraclinic:
1. Consum C
2. Crioglobuline ser
3. Electroforeza proteinelor
4. FR
5. AutoAc
6. Ac antivirali sau ARNm pt VHC
!! MEREU SE CAUTĂ CAUZA
98
Crioglobulinemii - tratament:
ETIOLOGIC
- VHC - antivirale cu acțiune directă
- plasmafereza intensivă sau criofiltrarea - cazuri selectate cu vasculită la niv membrelor, organelor, risc vital - îndepărtarea rapidă a crioglobulinelor
- studii necontrolate - rituximab au arătat rez promițătoare
99
Sd. Henoch-Schonlein - tablou clinic:
1. Erupție cutanată caracteristică
2. Colici abdominale
3. Dureri articulare
4. GN
30-70% semne de afectare R cu hematurie și/sau proteinurie
-BR ușoară, în unele cazuri SN sau IRA
100
Sd. Henoch-Schonlein - paraclinic și tratament:
- GN proliferativă focală segmentară
- hipercelularitate mezangială
- severe - semilune epiteliale
- depozite de IgA, mai des, mezangiale - similar nefropatia IgA
- NU există tratament cu eficiență dovedită
- CS ineficienți
- suportiv
- în cea cu semilune s-a încercat imunosupresia agresivă - rezultate variabile
101
Nefrita lupică - clasa I
NL mezangială minimă (NL)
- depozite imune, dar normale la MO
- asimptomatic
102
Nefrita lupică - clasa II
NL proliferativ mezangială
- hipercelularitate Mzg și expansiunea matricei
- boală renală ușoară
103
Nefrita lupică - clasa III
NL focală
- sub 50% gll
- subdiviziuni pt lez active sau cronice
- depozite subepiteliale observate
- clinic - hematurie și proteinurie
- 10-20% NL
104
Nefrita lupică - clasa IV
NL difuză
- peste 50% gll
- după prezența lez segmentare și globale, precum și a lez active sau cronice
- depozite subendoteliale
- progresie spre SN, HTA, IR
- cea mai frecventă și cea mai severă NL
105
Nefrita lupică - clasa V
NL membranoasă
- 10-20% pacienți
- în combinație cu III/IV sau singură
- prognostic bun
106
Nefrita lupică - clasa VI
Nl sclerozantă avansată
- peste 90% gll sclerozați la nivel global, fără activitate reziduală
- etape avansate
- puțin probabil ca terapia imunosupresoare să fie de ajutor, NL ”inactivă”
- BCR progresiv
107
NLM - tablou clinic
- cel mai des la copii, mai ales la băieți - majoritatea SN copil
- 20-25% SN adult
- nu duce la BCR
1. Proteinurie înalt selectivă - doar A
2. Edem frecvent - față
108
NLM - microscopie
- gll N la MO
- ME: fuziunea proceselor podocitare, cu distrucția citoscheletului de actină
- IF: nimic
109
NLM - patogeneză
- cel stem CD34 imature diferențiate (mai degrabă decît LT mature)
- fcț podocitară afectată de IL-13, VEGF, expresia podocitară crescută de ANGPTL4
110
NLM - asocieri medicamentoase
```
MM
1. AINS
2. Litiu
3. AnB: CS, rifampicină, ampicilină
4. Bisfosfonați
5. SFZ
-atopie 30%
-RA pot declanșa SN
Cauze rare:
1. VHC
2. HIV
3. TBC
```
111
NLM - tratament
1. Măsuri generale
2. CS în doze mari - prednisolon 60 mg/m2 (80), max 4-6 săpt, apo 40 mg la fiecare 2 zile pt inca 4-6 săpt - scade Proteinuria la peste 95% copii
- adulții răspuns mai mic, după mai multe luni - 12 săpt zilnic+12 săpt alternativ
- remisiuni spontane - nu se indică CS dacă Proteinuria nu produce edeme sau hipoalbuminemie
- remisiune 4 ani - recidivă rară
3. 2/3 recidivează după CS - 1/3 la cure suplimentare - terapie de linia a 2a
4. Cs/tacrolimus (cu sau fără CS) - continuate pe termen lung, pt a preveni recidiva
5. Rituximab - reducerea nr recurențe, minimalizează încărcarea cu imunosupresoare în b corticodep
6. CF 1,5-2 mg/kg, 8-12 săpt, cu prednisolon 7,5-15 mg/zi - crește probabil Remis lungi
- NR la CS, pot răspunde la CF
- la copii se evită mai mult de 2 cure
7. Levamisol 2,5 mg/kg - la copiii dep de CS, ag antihelmintic
- efecte directe pe podocite - induce expresia rr GC (RG) și a semnalizării RG activat în podocite
112
NLM - inhibitorii de calcineurină
1. Efect antiproteinuric dat de:
- acț imunosupresoare
- stabilizarea citoscheletului de actină din podocite
2. CS inhibă defosforilarea mediată de calcineurină a sinaptopodinei - factor de reglare a citoscheletului de actină și o protejează de degradarea mediată de catepsina L
3. Monitorizarea regulată - efect nefrotoxic
113
SN congenital de tip finlandez
- AR
- mutații în codificarea genelor pt proteina transmb nefrina - 1/8200
- nefrina element al fantei de filtrare - pierderea fcț - proteinurie masivă la scurt timp după naștere
- IU: AFP crescut în LA frecvent
- progresie persistentă spre BCR
114
Alte SN moștenite
Mutații ale altor proteine podocitare:
1. Podocina
2. alfa actinina 4
3. Gena supresoare a tumorii WIlms
- R la CS - mai multe de 30 de gene recesive sau dominante
- analiza mutațiilor - tuturor celor care au SN înainte de 25 de ani
115
GNMb - tablou clinic
-AI, la adulți, mai ales la bărbați
1. Proteinurie asimpt
2. SN franc
3. Hematuria MO
4. IR - prognostic prost
5. HTA - prognostic prost
1/3 - remisiune spontană/indusă de terapie
40% BCR - cu Proteinurie nefrotică persistentă
116
GNMb - prognostic favorabil
1. Tineri
2. Femei
3. Proteinurie modestă asimptomatică
117
GNMb - patogeneză
- 75% idiopatică (AI) - autoAc IgG4 împotriva rr de PLA2 de tip M, un constituent GP al gll N
- PLA2R prezent în podocite normale și în depozitele imune la pacienții cu Gp mb idiopatică - autoAG major
- legat de HLA-DQA1
- Ac anti THSD7A (Ag podocitar) la 3% din cei PLA2R+ și la 10% din cei - si glomerulopatie asociată neoplaziei
118
GNMb secundară - cauze
1. MM
- penicilamină
- aur
- AINS
- probenecid
- mercur
- captopril
2. BAI - LES, tiroidită
3. Infecții - hep B, hep C, Pl. malariae, schistosomiaza
4. Cancere - plămân, colon, stomac, sân, limfom
5. Altele - sarcoidoză, siclemie
119
GNMb - aspect MO:
-anse capilare îngroșate
-periodic acid Schiff/argentică - MB - excrescențe ale MB
ME: depozite mici, electronodense, pe versantul subepitelial al pereților capilari, înconjurate de excrescențe ale MB perpendiculare
IF: depozite uniforme granulare la niv peretelui capilar - Ag PLA2R și subclasele IgG4 (în cea idiopatică pred) +C3
-tardiv - depozitele devin complet înconjurate de MB și sunt resorbite - MO - îngroșare uniformă a MB capilare
120
GNMb - tratament
1/3 sau peste - remisiuni spontane în 6-12 luni, mai ales dacă fcț R este N, Ac anti PLA2R titru redus, proteinurie mică
1. TOȚI IECA D maximă tolerată, anticoag, diuretice, statină
2. Rituximab - inducerea remisiunii, menținerea sau îmbunătățirea fcț R și reducerea proteinuriei
- pe termen scurt - puține RA
3. Ag alchilanți - CF 1,5-2,5mg/kg 6-12 luni +prednisolon PO 1 mg/kgc/zi în zile alternative primele 2 luni și clorambucil 0,2mg/kg/zi în lunile 2, 4, 6, alternat cu P PO 0,4 mg/kgc în lunile 1, 3, 5
4. Cs sau tacrolimus - recidiva frecventă, cure lungi
5. CS PO nu au niciun beneficiu singuri, dar pot avea beneficiu cu altele
121
GNMb - tratament precoce
1. Proteinurie importantă
2. Disfuncție R progresivă
3. Titru ridicat de Ac anti PLA2R
122
Nefropatia asociată HIV - microscopie
MO: gll colaps
- podocite mărite de volum, hiperplazie, vacuolate grosier, cu picături de abs ale prot
- cap adiacente colabate și pereți plicaturați
- inf directă a podocitelor cu HIV-1 - pierderea mk spp podocitari - factor tumoral Wilms/sinaptopodina
123
Nefropatia asociată HIV - tablou clinic, tratament
1. Proteinurie rang nefrotic
2. Edeme
3. BCR poate fi cu progresie rapidă
- ART poate face reversibile leziunile
- fcț R recuperată dacă ARV precoce
124
GSFS - tablou clinic
1. Proteinurie masivă - neselectivă
- SN rezistent la CS
2. Hematurie
3. HTA
4. IR
- toate grupele de vârstă
- recidivează pe TR, mai ales la cei cu afectare R primară agresivă, în primele zile
125
GSFS - etiologie
- proteinuria dată de un factor circulant de permeabilitate - eliminarea prin plasmafereză duce la ameliorarea tranzitorie
- R transplantați în modele murine dezvoltă leziunea
- R de la șoarecii transplantați la o tulpină N sunt protejați
- date recente = citokina 1 cardiotrofin-like
- inițial - receptorul solubil pentru activatorul Plsg asemănător urokinazei - SuPAR - puțin probabil
126
GSFS - morfopatologie
MO: scleroză gll segmentară - ulterior globală
-primii - gll de la JCM - pot fi ratați la prima biopsie
ME: fuziunea pedicelelor podocitare, uneori cu distribuție parcelară
-fuziune masivă = GSFS primară
127
GSFS - tipuri histologice
1. Clasică - gll au segmente sclerotice peste tot
2. Leziune vf gll - stadiu incipient - scleroză segmentară la polul tubular al gll
- răspuns fav la CS, evol mai benignă
3. Colabantă
4. Perihilară - scleroză perihilară și hialinoza a peste 50% din gll sclerotici
- GSFS secundară
5. Celulară - hipercel segmentară (prolif) - ocluzia lumenului capilar în cel puțin 1 gll
128
GSFS - tratament
1. Prednisolon 0,5-2 mg/kg/zi - 6 luni
2. Cs sau tacrolimus - reducerea sau oprirea proteinuriei, recidiva f frecventă
- utilizare pe termen lung
3. CF, clorambucil, AZT
- hipercelularitate/tip lesion - CF 1-1,5mg/kg + 60 mg P 3-6 luni, apoi P+AZT
- 50% BCR la 10 ani de la dgn, mai ales cei R
4. Plasmafereza sau imunoabs - rez modeste post TR
5. Ac anti CD80 - abatacept - la cei cu hiperexpresie podocitară a CD80
6. Gel cu ACTH topic la cei refractari post TR
129
GSFS secundară - virusuri
1. HIV tip 1
2. Parvovirus B19
3. CMV
4. EBV
5. Virusul simian 40
130
GSFS secundară - droguri
1. Heroina
2. Toți IFN
3. Steroizi anabolizanți
4. Litiu
5. Sirolimus
6. Pamidronat
7. Inhibitori calcineurină - Cs
131
GSFS secundară - nr redus de nefroni
1. Nefrectomie
2. HTA
3. Obezitate importantă
4. Ischemie
5. Nefropatia asociată siclemiei
6. Nefropatie de reflux
7. Nefropatie cr de alogrefă
8. Nefropatie IgA
9. Lez sclerotice prod de pusee de vasculită R
132
GSFS secundară - generalități
- nr de nefroni fcț redus din orice cauză - Q crescut care det hipertrofie, hiperfiltrare gll, hiperpresiune
1. Mutații gene spp podocitelor
2. Mutații genă APOL1 de pe cr 22, varianta G1/G2 la cei cu ascendență africană (dobândită pt protecție împotriva tripanosimiazei africane) ca răspuns la HTA, LES, HIV
Kumar
flashcards
Decks in class (4)
# Cards
