Ototoxicidade

Question 1

Qual o conceito de ototoxicidade?

Answer 1

• Perda da função auditiva e/ou vestibular por lesões celulares às estruturas da orelha interna, por substâncias químicas (medicamentos ou produtos industrializados). Vai depender da composição química, tempo de uso, dose, via de admnistração e predisposição genética.
• Costuma afetar mais as frequencias agudas e pode vir associado ou não a sintomas vestibulares.

Question 2

Qual o achado audiométrico para considerar ototoxicidade?

Answer 2

• PANS > 25dB EM MAIS DE 1 FREQUÊNCIA
• Em crianças, QUALQUER ALTERAÇÃO AUDITIVA em mais de 1 frequência já basta.

Question 3

Cite fatores que contribuem para agravamento do quadro.

Answer 3

• Nível tóxico no plasma
• Aumento crescente de doses diárias
• Exposição prolongada
• Insuficiência renal
• Extremos de idade
• Lesão prévia da orelha interna
• Exposição prévia a ruído
• Exposição prévia a radioterapia.
• Uso concomitante de várias drogas ototóxicas

Question 4

Sobre os Aminoglicosídeos (amicacina, tobramicina, neomicina, gentamicina), descreva para cada se possui efeito cocleotóxico, vestibulotóxico ou ambos.

Answer 4

Somente cocleotóxica:

• Amicacina

Somente vestibulotóxica:

• Tobramicina

Ambos, mas preferencialmente cocleotóxicas:

• Neomicina

Ambos, mas preferencialmente vestibulotóxicas:

• Gentamicina

Question 5

Sobre os Aminoglicosídeos:

• Qual mutação genética favorece sua toxicidade aumentando o risco de perda auditiva?

Answer 5

Mutação mitocondrial A1555G

Question 6

Sobre os Aminoglicosídeos:

• Qual a fisiopatologia da lesão por essa classe?
• Qual mecanismo adicional a gentamicina possui?
• Quais as regiões afetadas primeiro na cóclea e no vestíbulo?

Answer 6

Aminoglicosídeos no geral:

• Entram na orelha interna e aumentam a concentração na perilinfa e endolinfa (permanecendo até 6 meses). Formam RADICAIS LIVRES e promovem APOPTOSE CELULKAR

Gentamicina:

• A gentamicina por si só é um QUELANTE DE FERRO, formando complexos produtores de radicais livres com maior intensidade, lesando DNA mitocondrial, celular, proteínas e ácidos nucleicos, carboidratos e lipidios de membrana, e neurotransmissores.

Regiões afetadas primeiro:

• Na cóclea, afetam inicialmente as CCE (parte basal e depois apical) e posteriormente CCI e gânglio espiral.
• No vestibulo, afetam células ciliadas tipo 1 (utrículo e sáculo) primeiro, e posteriormente células ciliadas tipo 2 (crista ampolar).

Question 7

Sobre os Aminoglicosídeos:

• Qual o quadro clínico?
• Sintomas tem início após quanto tempo?
• Tem relação com dose e pico sérico?

Answer 7

• Hipoacusia, zumbido, plenitude auricular (cocleotoxicidade) e/ou vertigem, sintomas neurovegetativos, oscilopsia, ataxia, desequilibrio, dificuldade de andar no escuro (vestibulotoxicidade).
• Início em DIAS a SEMANAS.
• SEM relação com dose, pico sérico e outras toxicidades (DOSES BAIXAS JÁ CAUSAM).

Question 8

Sobre os Aminoglicosídeos:

• Quais os exames mais indicados para diagnóstico?
• Dentro de qual o prazo devem ser solicitados?
• Os exames devem ser realizados com que frequência para monitorizar durante uso dessas drogas?

Answer 8

Diagnóstico:

• AUDIOMETRIA convencional ou de alta frequência, EOA POR PRODUTOS DE DISTORÇÃO (detecção mais precoce) e TESTE VESTIBULAR.
• Devem ser solicitados até 6 meses após suspensão da medicação.

Monitorização:

• Durante o uso, realizar no início do tratamento e 2x/semana.
• Após témino, pedir 1x/mês por no mínimo 7 meses.

Question 9

Sobre a Cisplatina:

• Qual seu uso clínico?
• É vestibulotóxica ou cocleotóxica?
• Cite 4 mecanismos fisiopatológicos dessa droga.

Answer 9

Uso clínico:

• Tumores sólidos em crianças e adultos.

Efeito:

• Exclusivamente COCLEOTÓXICA.

Mecanismos:

• REDUÇÃO DE GLUTATIONA (encima antioxidante) e produção de RADICAIS LIVRES.
• AUMENTO DA ENZIMA NOX-3 (formadora de radicais livres)..
• Ligação à membrana as CCE com BLOQUEIO DA TRANSDUÇÃO MECANOELÉTRICA.
• REDUÇÃO DO GENE BCL2 causando maior APOPTOSE CELULAR.

Question 10

Sobre a Cisplatina:

• Qual o quadro clínico esperado?
• Qual a taxa de perda auditiva irreversível por essa droga?
• Como diagnosticar?

Answer 10

Quadro clínico:

• Zumbido, hipoacusia, perda em frequências altas, bilateralmente de caráter progressivo, sendo DOSE-DEPENDENTE e IRREVERSÍVEL. Depende de outros fatores como idade do paciente, tratamento associado a radioterapia e uso de outros ototóxicos, predisposição genética e IRA.

Sequelas:

• CAUSA PERDA IRREVERSÍVEL EM 20-90% NOS ADULTOS e 50-90% EM CRIANÇAS (não é possível bloquear a cocleotoxicidade, mesmo com fracionamento de dose e hidratação venosa).

Diagnóstico:

• Diagnóstico com audiometria convencional, alta frequência e EOAPD (mais precoce).

Question 11

Sobre a Eritromicina:

• Qual sua classe?
• É vestibulo ou cocleotóxica?
• É reversível?

Answer 11

• É um macrolídeo
• COCLEOTÓXICA (causa PANS bilateral em todas as frequências acompanhado de zumbido).
• Perda é REVERSÍVEL (retorno em 3 dias após suspensão)

Question 12

Sobre os Diuréticos de Alça (Furosemida):

• São vestibulo ou cocleotóxicos?
• Qual o mecanismo de ototoxicidade?
• É reversível?

Answer 12

• COCLEOTÓXICOS
• Alteram o potássio na estria vascular, e portanto, o potencial endococlear.
• A ototoxicidade é rara, geralmente fraca, transitória e reversível.

Question 13

Sobre o Mercúrio:

• Vestibulo ou cocleotóxico?
• Qual o quadro?

Answer 13

• Cocleo e vestibulotóxico.
• É um metal volátil e tóxico, lipossolúvel (passar a BHE, oxida e impregna SNC). Pode cuasr perda auditiva coclear ou retrococlear (casos graves, com desmielinização do córtex temporal e depósito no giro temporal transverso). Dependendo do grau de intoxicação, pode gerar nistagmo, alterações cerebelares e reflexos patológicos (Babinski).

Question 14

Da lista abaixo, cite quais são somente cocleotóxicas, somentte vestibulotóxicas ou que possui ambos os efeitos:

• Tobramicina
• Ampicilina
• Amicacina
• Furosemida
• Clorafenicol
• Ciscplatina
• Eritromicina
• Polimixina B
• Ibuprofeno
• AAS
• Neomicina (mais cócleo)
• Gentamicina (mais vestibulo)
• Cipro, Levo ou Norfloxacino
• Estreptomicina
• Metotrexate
• Beta-bloqueadores
• Hidroxicloroquina
• Mercúrio e metais pesados

Answer 14

Somente vestibulotóxicas:

• Tobramicina
• Ampicilina

Somente cocleotóxicas:

• Amicacina
• Furosemida
• Clorafenicol
• Ciscplatina
• Eritromicina
• Polimixina B
• Ibuprofeno
• AAS

Ambos os efeitos:

• Neomicina (mais cócleotóxica)
• Gentamicina (mais vestibulotóxica)
• Cipro, Levo ou Norfloxacino
• Estreptomicina
• Metotrexate
• Beta-bloqueadores
• Hidroxicloroquina
• Mercúrio e metais pesados

Question 15

• Cite 8 substâncias que possui capacidade de OTOPROTEÇÃO.
• Quais as duas principais contra os efeitos da cisplatina?

Answer 15

• TIOSSULFATO DE SÓDIO e FOSFOMICINA.

São as duas principais. Interação direta com cisplatina, ligando-se irreversivelmente a ela, deslocando a droga do seu sítio tóxico, previndo a interação com enzima superóxido dismutase, impede formação de radicais livres e intracelulares, bloqueio aos danos das celulas sensoriais que levam a apoptose.

• ACETILCISTEÍNA (antioxidate e aumenta níveis de glutationa).
• SALICILATO DE SÓDIO (atua sendo quelante de ferro, elimina radicais livres, oxidade no lugar dos tecidos).
• GINKGO BILOBA (EGB 761, atua removendo superóxidos e radicais livres).
• LACTATO (via transtimpânica, ação nas CCE, reduz lesão delas).
• D-METIONINA e L-METIONINA (liga a cisplatina e reduz toxicidade).
• DIETILDITIOCARBAMATO (quelante de metais pesados).

A cóclea parece ter uma autodefesa, sendo visto após 8 semanas potencial regenerador de CCE (visto adaptações intracocleares por agressão por aminoglicosídeos).