1
Q
Pathologie
A
l’étude des modifications structurales, biochimiques et fonctionnelles dans cellules/tisues/organes qui sous-tendent la maladie
2
Q
Composantes de la pathologie
A
- causes (étiologie)
- mécanismes (pathogénèse)
- changements morphologiques
- manifestations cliniques (signes et symptiomes)
3
Q
- Causes/étiologie
A
Souvent multifactiorielle
- Génétiques/innées
- Acquises (infections, chimiques, physiques…)
4
Q
- Pathogénèse
A
Séquence d’évènements cellulaires, biochimiques et moléculaires survanant dans cellules/tissus en réponse à un agent étiologique
ex: dim. O2 –> dim. ATP –> mort cellulaire
même si l’origine est connue… pathogénèse parfois complexe
- ex: fibrose kystique: gène CFTR muté –> Cl- transporteur défectueux –> dim. concentration ionique des sécrétions modifiées –> consequences différentes selon l’organe
- poumons: sécrétions visqueux, obstructions, inflammation, aug. d’infections, fibrose, kystes, inssufisance pulmonaire
- pancréas: sécrétions visqueux, obstructions, inflammation, aug. d’infections, fibrose, kystes, inssufisance pancréatique
- peau: sueur anormalement salée
parfois cause/pathogénèse inconnues –> maladies idiopathiques
5
Q
- Changements morphologiques
A
- Tous les changements structuraux des cellules et tissus suite à une agression
- Caractéristiques de la maladie ou dx de l’étiologie
- Morphologie = base de la pathologie mais à ses limites
6
Q
- Manifestations cliniques
A
- L’ensemble des conséquences fonctionnelles des changements morphologiques qui manifestent sous forme de:
- symptomes (plaintes du patient)
- signes cliniques (l’examen physiques)
7
Q
Homéostasie et adaptation
A
Les cellules sont des participants actives:
- Ajustent constamment leur structure eu fonctions pour répndre à l’environnement
8
Q
Fourchette d’ajustement dépend de:
A
- L’état métabolique
- Capacités de différenciation/spécialisation
- Contraintes reliées aux cellules voisines
- Disponibilité des substrats nécessaires
9
Q
Adaptation cellulaire
A
phénomène essentiel et réversible –> réponse des cellules pour maintenir l’homéostasie
- changements: demandes physiologies, stimili pathologiques sublétaux
- réponses des cellules: ajustement de taille, nombre, activité métabolique, fonctions, différenciation
- buts: atteindre nouvel état de stabilité, préservation du viabilité/rôle des cellules
10
Q
Limites de l’adaptation cellulaire
A
11
Q
Stimuli physiologiques/agressions subletales
A
demande aug. et stimulation hormonale/facteurs de croissance –> hyperplasie/hypertrophie
demande dim. ou nutriments dim. –> atrophie
initiation chronique (physique ou chimique) –> métaplasie
12
Q
Diminution O2, agression chimique, infection
A
aigue/transitoire –> réversible: tuméfaction et vacuolisation cellulaire
progressif/sévère (incluant ADN) –> irréversible: mort cellulaire –> nécrose/apoptose
13
Q
autres stimulus (2)
A
altérations métaboliques génétiques ou acquises et agression chronique –> accumulation intracellulaires (calcifications)
agressions sublétales accumulées sur longue période –> vieillissement
14
Q
Mécanismes d’adaptation cellulaire (4)
A
- hyperplasie
- hypertrophie
- atrophie/involution
- métaplasie
15
Q
1) Hyperplasie
A
aug. du # de cellules dans l’organe/tissu –> aug. volémique
- physiologique: due à l’action d’hormones/facteurs d’hormones sécrétées en réponse à un stimulus que requière l’accoissement de la capacité fonctionnelle d’un organe ayant perdu une partie du masse (hyperplasie compensatoire)
- pathologique: majoritairement causée par stimulation hormonale ou facteurs de croissance exagérées ou inappropriées
16
Q
Mécanisme de l’hyperplasie
A
- ligand: hormone ou facteur de croissance stimulant la prolifération cellulaire
- récepteur membranaire ou nucléaire du ligand
- transduction cytoplasmique du signal membranaire vers le noyau
- division cellulaire (mitose)
cellules capables de division cellulaire:
- cellules labiles (renouvellement constante)
- cellules stables
- cellules incapables:
- cellules permanentes (ex: neurones/cardiomyocytes)
17
Q
Exemples du hyperplasie physiologique et pathologique
A
18
Q
2) hypertrophie
A
Augmentation de la taille des cellules résultant en une aug. de son volume
- synthese aug. des composantes intracellulaires (protéines –> fonctonnelles et structurales)
19
Q
3) atrophie
A
diminution de taille d’un tissu/organe –> réduction de la taille des cellules constituantes (physiologique ou pathologique)
20
Q
Les causes d’atrophie (6)
A
- dim. de la charge de travail
- perte de l’innervation d’un muscle
- dim. de l’apport sanguin
- nutrition inadéquate
- dim. de la stimulation endocrine
- atrophie par compression
21
Q
L’autophagie (mécanisme de l’atrophie)
A
accumulation intracellulaire de corps résiduels (lipofuschine) donne coloration brune au tissu (atrophie brune)
22
Q
Complexe ubiquitine-protéase (marqueur de contamination)
A
protéine des cellules normales jouant un rôle d’elimination des protéines sénescentes ou dénaturées en agissant comme co-facteur dans la protéolyse
23
Q
Exemples d’atrophie
A
24
Q
3) L’involution (apoptose)
A
Mort cellulaire programmé
ex: involution graisseuse du thymus avec age –> pas pathologique
25
4) Métaplasie
Changement réversible où cellule differenciée est remplacée par un autre cellule differenciée
* modification de la différenciation cellulaire local
* survient habituellement à la suite d'agressions chroniques
* principalement dans tissus épithéliaux mais peut se développer dans tissus conjonctives
26
Mécanisme de la métaplasie
* cellule différenciée subissant l'agression ne se modifie pas morphologiquement
* processus de reprogrammation de la différentiation des cellules souches épithéliales/indifférenciées mésenchymateuses conjonctifs
27
Dommage et mort cellulaire
* survient lorsque les cellules subissent un stress tellement importante qu'elles ne peuvent pas/plus s'adapter
* lorsqu'elles sont exposées à une agression novice ou porteuse d'anomalie intrinsèques
* dommage **peut être reversible** s'il est aigu/transitoire
* **irréversible** si l'agression est sévère/prolongée --\> mort cellulaire par nécrose ou apoptose
28
Nécrose vs. apoptose
29
Dommages réversibles
Au début:
* dommages cellulaires manifestent par changements fonctionnels
* ex: dim. phosphprylation oxydative --\> dim. ATP
Ensuite:
* changements morphologiques
1. oedème cytoplasmique/des organites (changement hydropique/dégénérescence vacuolaire)
2. gonflement des organites (mitochondries, RER) et d'autres chanegements (blebs, figures de myéline)
Eventuellement:
* retour à normale --\> restauration de morphologie et fonctions
30
Dommages irréversibles et mort cellulaire
* à un point de non retour, les changements morphologiques seront ceux de la mort cellulaire:
1. nécrose
2. apoptose
31
Causes de dommage et mort cellulaire (7)
1. dim. de l'apport en oxygène
* totale --\> anoxie, partielle --\> hypoxie
* dim. du flot sanguin (ischémie): oxygénation inadéquate du sang --\> inssufisance cardio-respiro --\> dim. de la capacité du sang pour transport d'O2
2. agents physiques
* traumatismes mécanique, température, radiation, électricité
3. agents chimiques
* toxines, médicaments, aug. O2, ions, glucose...
4. agents infectieux
* bactéries, virus, champignons, parasites
5. réactions immunes
* antigènes exogènes/endogènes
6. altérations genetiques
7. problèmes nutritionnels
* carence/excès
32
Principes généraux du mort/dommage cellulaire (3)
1. réponse cellulaire à une agression dépend de:
* type, durée et sévérité de l'agression
2. conséquences des dommages celluulaires dépends de:
* type de cellule agressé --\> son activité métabolique
* état des cellules lors de l'agression
* capacité d'adaptation de la cellule agressée
3. les dommages cellulaires résultent de changements fonctionnels/biochimiques d'une ou de plusieurs composantes cellulaires
* respiration cellulaire aérobie
* synthèse protéique
* membrane cellulaire et des organites
* cytosquelette --\> structure/étanchité
* intégrité de l'ADN
33
Mécanisme biochimique:
1) dépletion en ATP
* causes: hypoxie/anoxie --\> dommage mitochondriale et l'action de certains toxines
* deux méthodes de production d'ATP
1. phosphorylation oxydative (plus importante)
2. glycolyse anaérobique à partir du glucose/glygogène
* déplétion des réserves d'ATP a 5-10% --\> effets importants
1. pompe à Na+ membranaire
2. métabolisme énergétique cellulaire
3. synthèse des protéines
4. membrane cellulaire/membrane des organites
5. noyau
34
Mécanisme biochimique:
2) dommage aux mitochondries
* cible important de plusieurs agents agresseurs
* dim. l'apport d'O2, toxines, radiation
* l'atteinte de l'integrité des mitochondries/leur dysfonction --\> mort cellulaire par nécrose
* dim. de production de ATP
* aug. de la formation de radicaux libres
* sous effet de la dim. de facteurs anti-apoptiques aug. des facteurs pro-apoptiques --\> libération des protéines (ROS) qu'elles séquestrent --\> entraîne mort cellulaire par apoptose
35
Mécanisme biochimique:
3) influx de Ca2+ et perte de son homéostasie
* dans cellule normale, il y a très peu de calcium --\> contenu dans mitochondries et RE
* gradient maintenu par pompe Ca/Mg/ATPase
* aug. du Ca2+ intracellulaire provoque --\>
* aug. non-spécifique de perméabilité membranaire
* activation enzymatique
* aug. de la perméabilité des mitochondries
36
Mécanisme biochimique:
4) accumulation des radicaux libres (stress oxydatif)
* radicaux libres sont des molécules avec un électron libre
* plus importants: métabolites de O2 produits durant respiration cellulaire
* anion superoxyde, peroxyde d’hydrogène, radical hydroxyl, peroxynitrite
* sont très instables et se dégradent spontanément
* role importante dans dommage cellulaire dans plusieurs conditions pathologiques
* chimique, radique, ischémie-reperfusion, vieillissement cellulaire et phagocytose
* production aug. de ROS ou dim. de leur dégradation --\> accumulation (stress oxydatif)
* ROS causent dommages aux membranes cellulaires, protéines et ADN
37
Mécanisme biochimique:
5) altération de la perméabilité membranaire
* phénomène précoce commun à la majorité des agressions cellulaires
* peut être directement attaqué par toxines bactériennes, virus, complément des agents chimiques et physiques
* conséquences plus importantes:
* atteinte la membrane cellulaire et celles des mitochondries et lysosomes
* peuvent resulter d'un libération de substances normalement contenues dans le cytoplasme
* peuvent diffuser dans le sang et servir au diagnostic d'une maladie hépatique ou cardiaque
38
Mécanisme biochimique:
6) dommages à l'ADN et aux protéines
* cellules équipées de mécanismes de réparation de l'ADN quand il est endommagé
* si dommage est trop sévère --\> cellule entraînée vers **mort cellulaire (apoptose)**
* médicaments/produits toxiques, radiation, stress oxydatif
* même processus initié lorsque des protéines ont un défaut de structure 3D
* mutations chromosomiques, radicaux libres
39
Caractéristiques d’irréversibilité (2)
1. Incapacité de renverser la dysfonction mitochondriale (dim. ATP) malgré correction de l'agression initiale
2. perte de l’intégrité des membranes de la cellule/organites cellulaires avant morphologie (delai)
* delai dépend de type d'examen:
* 1) microscopie électronique, 2) conventionelle, 3) macroscopie
40
Changements morphologiques réversibles (2/4)
Microscope optique:
1. oedème cellulaire
* quand cellule est incapable de maintenir son équilibre ionique
* organe plus lourd/suintant à coupe
2. stéatose (accumulation des liquides intracellulaires)
* dans cellules impliquées dans métabolisme des lipides
Microscope électronique
1. membrane cellulaire (cloques (blebs), perte des microvillosités, émoussement)
2. mitochondries (oedème, densités amorphes)
3. cytoplasme (gonflement du RER avec détachement des polysomes/figures de myéline)
4. noyau (désintégration des éléments fibrillaires et granulaires)
41
Oedème cellulaire/dégénérescence hydropique
* altérations à la membrane cellulaire: formation de bulles, distortion des microvillosités et désagrégation des jonctions intracellulaires
* altérations des mitochondries: oedème
* dilatation du réticulum endoplasmique
* tissu atteint est plus gros et d'aspect oedémateux
42
Nécrose
spectre de changements morphologiques qui suivent la mort cellulaires dans un tissu vivant, résultant largement de la dénaturation des protéines et la digetsion enzymatique des constitutants cellulaires
43
Nécrose (microscopie optique)
* hyperéosinophilie: coloration plus rosée de la cellule colorée à l'hématoxyline-éosine due à une perte des ribosomes (ARN) et dénaturation des protéines
* changements nucléaires
* pycnose: rétrécissement
* karyorrhexie: fragmentation
* karyolyse: disparation graduelle
* dégradation des constituants: enzymes des lysosomes libérées dans le cytoplasme et par celles des cellules inflammatioires arrivées au site de la nécrose
44
1) Nécrose de coagulation (gangrene)
* préservation temporaire de la forme des cellules qui contiennent peu de lysosomes --\> dégradation eventuelle par enzymes des cellules inflammatoires
* cause plus fréquente: anoxie sur occlusion artérielle
* prototype: infarctus dy myocarde, infarctus rénal
45
2) Nécrose de liquéfaction
* aspect liquifiée en raison d'un digestion enzymatique importante du tissu nécrosé
* on l'observe dans les abcès dûs à une infection bactérienne et dans les infarctus cérébraux ischémiques
* prototypes: infarctus cérébral et abcès pulmonaire
46
3) Nécrose caséeuse
* variation de nécrose de coagulation après une infection par des mycobactéries
* caséeux --\> aspect macroscopique blanchâtre et grumeleux
* typiquement s'accompagne de réaction inflammatoire granulomateuse nécrosante
* **prototype: tuberculose pulmonaire**
47
4) Nécrose hémorragique
* variante de nécrose de coagulation suite à une occulusion veineuse d'un organe
* Caractérisée par l’hémorragie dans les tissus nécrosés due à une aug. de pression veineuse
* **prototype: torsion testiculaire**
48
5) Nécrose graisseuse (cytostéatonécrose)
* dans tissu adipeux suite à sa digestion par des enzymes (lipases)
* élévation de l'amylase/lipase dans le sang --\> éléments de dx
* caractérisée macroscopiquement par l'aspect crayeux du foyer du nécrose
* parfois dépots de Ca2+ dans cytostéatonécrose en raison de la rxn des AG libérées des TG par lipase avec Ca2+ --\> saponification
* **prototype:** **cytostéatonécrose locale ou à distance due à une pancreatite/cancer du pancréas**
49
6) Nécrose fibrinoïde
* nécrose de la paroi des vaisseaux
* dépôt de protéines localement
* thrombose du vaisseau --\> séquence anoxie-ischémie-nécrose des tissus impliquées
* surtout dans vaculites reliées à des maladies auto-immunes et rxn d’hypersensibilité de type III
* **prototype: poluartérite noueuse**
50
L'apoptose
voie de mort cellulaire induite par un programme génétique très régularisé par lequel une cellule destinée à mourir active les enzymes qui dégradent l'ADN et des protéines nucléaires et cytoplasmique --\> laissant intactes les membranes
* survient dans situation physiologiques pour se débarasser de cellules inutiles/dangereuses et dans les situations pathologiques pour se débarasser des cellules endommagés irréversiblement
51
Morphologie de l'apoptose (4)
1. rétrécissement de la cellule:
* coloration plus rosée de la cellule colorée à l'hématoxyline-éosine due à une perte de ribosomes et dénaturation des protéines --\> dim. pH
2. condensation/fragmentation du noyau
3. formation de multiples cloques (blebs) membranaires puis de corps apoptiques
4. phagocytose des cellules apoptiques par de macrophages
52
Généralotés de l'apoptose
* apoptose --\> cellules active un système enzymatique --\> dégrade son ADN nucléaire et protéines
* membrane demeure intacte mais cellule se désagrège en corps apoptiques qui sont reconnus par des phagocytes --\> digèrent mais sans réaction inflammatoire
deux plases:
1. phase d'initiation: capsases initiatrices sont activées
* une des voies suivantes
1. voie intrinsèque (mitochondriale)
2. voie extrinsèque (via récepteur membranaire)
2. phase d'exécution: capsases exécutrices exercent leurs actions sur protéines du cytoplasme et noyau/ADN --\> mort cellulaire
53
Accumulations intracellulaires des substances
une des manifestations des changements m.taboliques dans des cellules est l'accumulation des substances
1. constituant cellulaire normale: lipides, protéines, glucides
2. substance anormales:
* exogène --\> l'extérieur
* endogène --\> métabolisme de l'organisme
3. un pigment
* exogène (ex: carbon/anthracose)
* endogène (ex: hémosidérine, fer)
54
Mécanismes de l'accumulation intracellulaire:
1) métabolisme anormal
exportation dim. d'une substance normal due à une anomalie des mécanismes d'enrobement ou de transport
55
Mécanismes de l'accumulation intracellulaire:
2) anomalie de structure/transport d'une protéine
accumulation d'une protéine anormale due à mutation/anomalie structurale/transport/sécretion
56
Mécanismes de l'accumulation intracellulaire:
3) enzymes absente/non-fonctionelle
dégradation d'une substance normale mais trop complexe à éliminer si non métabolisée impossible en raison d'une déficience enzymatique (ex: maladies lysosomales)
57
Mécanismes de l'accumulation intracellulaire:
4) substance exogène indigestible
cellule n'a pas les enzymes pour dégrader la substance ou les mécanismes pour les exporter (ex: anthracose, silicose)
58
Calcification pathologique
dépôt anormal de sels de Ca2+ dans les tissus survenant dans diverses conditions pathologiques:
* 2 types:
1. **calcification dystrophique:** processus se produit dans un tissu en nécrose malgré un métabolisme calcique normale et une calcémie normale
2. **calcification métastatique:** processus survient dans un tissu normal mais dans un patient souffrant d'un état d'hypercalcémie
59
Vieillissement
* arrive car les cellules vieillisent
* l'âge avancée est un facteur important dans le développement de maladies chroniques, cardio-vasculaires, Alzheimers et cancer
* vieillissement cellulaire est le résultat d'un déclin progressif des fonctions cellulaires/leur viabilité
* du à une exposition continue à des agents extérieurs responsables de dommages moléculaires et cellulaires progressifs
* en partie contrôlé par certains genes qui ont persisté pendant toute l'évolution
60
Mécanismes de vieillissement:
1) dommage à l'ADN
* au cours de la vie, constamment soumis à des agressions
* mécanismes de réparation de l'ADN
* parfois dommages persistent --\> impact sur fonctions cellulaires
* certains syndromes du vieillissement sont associés à un défaut de réparation de l'ADN
61
Mécanismes de vieillissement:
2) diminution de la reproduction cellulaire
* cellules normales ont capacité limitée de reproduction
* télomères/télomérase --\> rôle important
* télomères: répétition d'une séquence de nucléotides à la fin des chromosomes
* assurent réproduction complète de l'ADN/protège les extremités
* raccourcissent à chaque division cellulaire
* supresseur du tumeur CDKN2A activé au cours du vieillissement, génère protéines p16 et INK4a qui controllenent passage de la phase G1 --\> S
62
Mécanismes de vieillissement:
3) défectuosité de l’homéostasie protéique
* diminution de la capacité à produire des protéines, l'activité des chaperonnes --\> essentiels pour 3D
* diminution de l'activité des protéases qui dégradent les protéines endommagées/structure 3d anormale
* protéines s'accumulent dans cellule --\> envoie un signal d'apoptose
63
Mécanismes de vieillissement:
4) dérangement dans sensibilité aux nutriments
* restriction calorique aug. longévité en dim. signalisation IGF-1 et aug. sirturines
* aug. capacité de réparation de l'ADN, maintenir l’homéostasie protéique, dim. apoptose, d'amenuiser les effets des radicaux libres --\> favorise ralentissement du vieillissement
64
Généralités de l'inflammation (5 étapes)
1. déclenchée par une agression reconnue par cellules sentinelles dans les tissus
* agents infectieux
* tissus nécrotiques
2. recrutment local de leucocytes et protéines plasmatiques à partir du sang
3. activation des leucocytes/protéines pour détuire/éliminer ensemble de l'agresseur
4. réaction prend find de façon contrôlée
5. le tissu est réparée (cicatrice)
* survient dans les tissus vasculatisées
* surtout locale; peut être systémique
* aigue ou chronique
65
Signes de l'inflammation (5)
1. rougeur
2. chaleur
3. inflammation
4. douleur
5. perte de fonction
66
Stimuli inflammatoire (4)
1. infection (cause la plus fréquente)
* bactériennes, virales, fongiques, parasitaires
* toxines microbiennes
2. nécrose tissulaires
* ischémie
* agents physiques, chimiques
3. corps étrangers:
* exogènes (ex: écharge de bois)
* endogènes (ex: cristaux d'urate dans la goutte)
4. réactions immunitaires
* réactions d'hypersensibilité
* réactions auto-immune
67
Composantes de l'inflammation:
1) vasodilatation
* sortie de fluide hors des capillaires dans les tissus --\> l'équilibre entre pression hydrostatique et la pression osmotique colloïde des protéines plasmatique
* dans les capillaires, pressions antigonistes sont à la l'équillibre à 25mmHg --\> pas de mouvement
* conditions médicales: aug. de la pression hydrostatique/dim. pression oncotique --\> ultra filtrat du plasma (transsudat qui est pauvre en protéines et cellules inflammatoires)
* dans l'inflammation la vasodilatation aug. initialement la pression hydrostatique --\> transsudat
* mouvement de fluides devient rapidement un exsudat riche en protéines et cellules inflammatoires
68
Composantes de l’inflammation:
2) augmentation de la permabilité vasculaire
* deux mécanismes sont principalement respondables de aug. de la perméabilité vasculaire
* dépendent du type d'agression/l'évolution dans le temps de la reaction imflammatoire
1. rétraction des cellules endothéliales (plus fréquent)
* histamine: rapid and short-lived
2. dommage direaction à l'endothélium
* burns, toxins.. rapid but may be long lived
69
Principales cellules inflammatoires de la réponse cellulaire
* neutrophiles
* lymphocytes
* macrophages
* autres cellules:
* basophiles, mastocytes, thrombocytes
70
Neutrophiles
* principales cellules de la réaction inflammatoire aigue
* faible intensité
* neutrophiles dans le sang suffisent
* intense
* précurseurs dans moelle osseuse produisent d'autres neutrophiles --\> aug. de GB sanguins
* ne survient que quelques heures une fois dans les tissus
* lorsqu'ils meurent (apoptose) --\> libérent leurs enzymes servant à dégradatuon des tissus endommagés et à tuer les bactéries
71
Lymphocytes B et T
* jouent un rôle capital dans la défense via la réaction immunitaire
72
Macrophages
* viennent éventuellement en aide aux neutrophiles
* pouvoir phagocytaire et bactéricide
* vivent beaucoup plus longtemps que les neutrophiles
73
Réponse cellulaire:
1) margination et roulement
* stase sanguine favorise la margination et roulement des leucocytes sur l'endothélium par l'intermédiaire des sélectines
* endothéliales: CD62E
* plaquettaires: CD62P
* normalement, sélectines ne sont que peu/pas à surface des cellules endothéliales
* quelques minutes après exposition à certains médiateurs de l'inflammation --\> deviennt par contre abondamment exprimées
74
Réponse cellulaire:
2) adhésion et agrégation
* ferme adhésion entre leucocytes et cellules endothéliales
* grâce à l'interaction des intégrines des laucocytes et les molécules d'adhésion ICAM et VCAM des cellules endothéliales
75
Réponse cellulaire:
3) migration (diapédèse)
* migration trans-endothéliale (diapédèse) se produit grâce à une autre famille de molécules adhésives (PECAM-1)
* cellules migrent au tranvers de l'endothélium grâce à la formation de filopodes et pseudopodes
76
Réponse cellulaire:
4) migration (chimiotactisme/chimiotaxie)
* dans milieu extra-vasculaire, cellules inflammatoires migrent vers site inflammatoire attirées par substances chimiotactiques (GPS)
* s'appelle chimiotactisme/chimiotaxie
* substances peuvent être endogène (chimiokines) ou exogènes (micro-organismes)
* responsable d'activer les polynucléaires --\> favorise phagocytose
77
Réponse cellulaire:
5) phagocytose et dénaturation
78
Composition et rôles de l'exsudat inflammatoire
79
Médiateurs chimiques
1. inflammation aigue orchestrée par: médiateurs chimiques
* substances initiatrices et régulatrices de la réaction inflammatoire
2. deux grands groupes
1. médiateurs locaux
* produits et agissent localement
* cellules qui les produisent detectent des microorganismes/dommages tissulaires
* macrophages, cellules dendritiques, mastocytes
2. médiateurs systémiques
* produits au foie, circulent dans le sang et agissent localement et systématiquement
3. production stimulée par microorganismes, tissus endomagées et médiateurs eux-mêmes
4. médiateur peut aug. ou dim. réponse imflammatoire
5. courte durée de vie, contrôle serré vu leur nocivité
6. certains sont des cibles thérapeutiques
80
Amines vasoactives
* histamine: principale amine vasoactive, principal médiateur chimique préformé
* cellules qui la libérent par dégranulation:
* mastocytes, basophiles, plaquettes
* dégranulation provoquée par:
* dommages physiques (traumatisme, chaleur, froid, etc..)
* anticorps (réactions allergiques)
* complément
* principaux effets de l'histamine sont: vasodilatation, aug. permeabilité vasculaire
81
Protéines plasmatiques (foie)
Complément:
* une fois activées (3 voies possibles)
1. classique
2. alternative
3. lectines
* s'activent entre elles en cascade pour résulter en vasodilatation:
* activation des mastocytes, recrutment des leucocytes, destruction/phagocytose par leucocytes et formation du complexe d'attaque membranaire (MAC)
Facteur XII de Hageman et cascades des kinases et la coagulation
* facteur de coagulation XII déclenche:
* cascades de kinase et la coagulation
* activation des kinines --\> formation de bradykine --\> vasodilatation --\> aug. perméabilité vasculaire, contraction du muscle lisse, douleur
* plasmine: rôle fibrinolytique --\> résultant de l'activation des kinines
* activation de coagulation --\> formation de fibrinogène (soluble) et fibrine (insoluble)
* sert a la matrice à l'adhésion des leucocytes dans migration hors de capillaires et fillet qui emprisonne bactéries au site inflammatoire
82
Facteur d'activation plaquettaire (PAF)
* produit par leucocytes (basophiles et mastocytes)
* principaux effets:
* agrégation/stimulation plaquettaire (pas d'effet inflammatoire)
* chimiotaxie et adhésion leucocytaire
* vasodilatation et aug. de la perméabilité vasculaire
83
Métabolites de l'acide arachidonique
* l'acide arichidonique existe sous forme estérifiée (inactive) dans phospholipides des membranes
* dans mastocytes, leucocytes, et cellules endothéliales
* libération suite à stimuli
* métabolisé en ses principaux métabolites
1. par cyclooxygénases (1/2) en prostaglandines (PG)
* vasculaire: vasodilatation et aug. perméabilité vasculaire
* systémique: douleur et fièvre
2. par 5-lipooxygènase en leucotriène (LT)
* vasculaire: aug. perméabilité vasculaire
* musculaire lisse: bronchoconstriction (respiration)
3. par 12-lipooxygénase en lipoxine (LX) --\> rétrocontrole
* inhibition de l'inflammation
84
Cytokines et chimiokines
* cytokines: protéines produites par différents types de cellules
* lymphocytes, macrophages, et cellules dendritiques
* initient/régulent réactions immunitaires et inflammatoires en modulant fonctions de d'autres cellules
* facteur de nécrose tumorale (TNF) et l'interleukine-1 (IL-1)
* rôle crucial dans recrutment des leucocytes en faciliter leur adhésion à l'endothélium et migration vers site inflammatoire
85
Oxyde nitrique (NO)
* produit par macrophages et cellules endothéliales
* effets sur composantes vasculaires et cellulaires des la réaction inflammatoire
* mécanisme compensatoire endogène pour dim. réaction inflammatoire
* agent bactéricide
86
Enzymes lysosomiales
* dégradent produits phagocytés et quand libérée dans milieu ambient permettent dégradation de différents constituants extra-cellulaires (tissus)
* produits par: polynucléaires neutrophiles et monocytes/macrophages
87
Neuropeptides
* ex: amines vaso-actives peuvent initier la réponse inflammatoire
* petites protéines qui peuvent transmettre des signaux pour douleur, régulation du tonus vasculaire et la perméabilité vasculaire
* produits par nerfs sensitifs et différents leucocytes
* sont très présents dans poumons et tractus digestif (substance P)
88
Résumé des médiateurs chimiques
89
Résumé des réactions de l'inflammation
90
Évolutions de l'inflammation aigue:
1) résolution
* lorsque le processus inflammatoire élimine l'agresseur, les cellules inflammatoires aigues et les médiateurs de l'inflammation aigue avec cellules endomagées et restitution structurale et fonctionnelle du site enflammé à un état normal
91
Étapes de la résolution
1. retour à une perméabilité vasculaire normale
2. drainage lymphatique des liquides/protéines
3. pinocytpse des liquides et protéines
4. phagocytose des neutrophiles apoptiques
5. phagocytose des débris tissulaires nécrotiques
6. disposition des macrophages
92
Évolutions de l'inflammation aigue:
2) inflammation chronique
* cellules inflammatoires aigues (neutrophiles) font place à des cellules inflammatoires chroniques mononucléées (macrophages/monocytes et lymphocytes)
* néovaisseux (angiogénèse) et la cicatrisation/fibrose
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Évolutions de l'inflammation aigue:
3) cicatrisation ou fibrose
* lorsque tissu enflammé est remplacé par un tissu conjonctif fibreux avec perte de fonction proportionnelle à la quantité de tissu remplacé
* peut faire suite à l'inflammation aigue (directement ou indirectement)
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Inflammation séreuse
* exsudat pauvre en cellules inflammatoires
* aussi épanchement lorsque dans une cavité corporelle:
* péricardique, pleurale, abdominale
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Inflammation fibrineuse
* exsudat abondant avec fibrine due à stimulus pro-coagulant
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Inflammation suppurative ou purulente
* exsudat riche en neutrophiles avec liquéfaction
* abcès sont des collections purulentes localisées
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Ulcère
* cratère dans organe/tossus du à la perte du tissu nécrotique
98
Signes cliniques et nomenclature de l'inflammation
1. rougeur: vasodilatation et aug. du flot vasculaire
2. chaleur: vasodilatation et aug. du flot vasculaire
3. gonflement/œdème: aug. de la perméabilité vasculaire
4. douleur: médiateurs chimiques (PG, bradykinine, neuropeptides), compression nerveuse par l'oedème
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Inflammation chronique
* processur inflammatoire prolongé dans le temps au cours duquel surviennent simultanément 3 éléments:
1. inflammation active
2. destruction tissulaire
3. tentatives de réparation
* suit habituellement l'inflammation aigue mais parfois d'emblée chronique (insidieuse)
* souvent asymptomatique au début
100
Causes de l'inflammation chronique (qui ne suit pas l'aigue)
1. infection persistante:
* par des microorganismes de faible toxicité et difficiles à éradiquer --\> réaction d'hypersensibilité immunitaire de type 4 (myobactéries, certains virus, champignons et parasites)
2. exposition prolongée à des agents toxiques endogènes (lipides/artherosclérose) ou exogènes (silice/amiante)
3. activation excessive/inappropriée du système immunitaure
* ex: allergies, maladies autoimmunes
101
Morphologie de l'inflammation chronique:
1. infiltrat de cellules inflammatoires mononucléées:
* monocytes, histiocytes, macrophages
* lymphocytes et plasmocytes
* éosinophiles (réactions immunitaires allergiques/parasites)
* mastocytes (réactions immunitaires)
2. destruction tissulaires par persistance de l'agent casual ou de processus inflammatoire
3. tentatives de réparation du tissu enflammé par un tissu fibreux richement vascularisé
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Rôles des macrophages
1. phagocytose des agents agresseurs et débris tissulaires
2. activation d'autres cellules inflammatoires (surtout lymphocytes T)
3. initiation du processur de réparation (angiogénèse et fibrose)
103
Inflammation granulomateuse
* forme particulière d'inflammation chronique caractérisée par la présence de granulomes
* collections localisées et organisée d'histiocytes --\> mononucléées ou multinucléées
* habituellement associées à des lymphocytes T, plasmocytes et parfois fibrose ou nécrose cellulaire
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Types de granulomes
* à corps étranger:
* endogènes: cristaux d'uratre des tophi goutteux, kératine d'un kyste épidermoide rompu dans le terme
* exogènes: sutures chirugicales, poudre de talc, écharde, encre (tatouage)
* immunitaires: plus souvent dus à des microorganismes
* mycobactéries, champignons, maladies d'étiologie indeterminée (ex: sarcoidose, maladie de Crohn)
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Morphologie des granulomes (2)
1. nécrosants: souvent de cause infectieuse (mycobactéries, champignons)
2. non-nécrosants: n'excluant pas une cause infectieuse
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Maladies/conditions associées de l'inflammation granulomateuse
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Goutte
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Sutures
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Tuberculose
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Histoplasmose
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Sarcoidose
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Maladie de Crohn
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Effets systémiques de l'inflammation
1. fièvre via cytokines (TNF, IL-1), prostaglandines (PG)
2. aug. de protéines plasmatiques de phase aigue
* fibronogène, protéine C réactive
3. leucocytes via cytokines (TNF, IL-1) en stimuland les précurseurs des leucocytes dans moelle osseuse
4. tachycardie: aug. de tension arterielle, frissons, perte d'appetit, somnolence, malaise
5. choc septique dans infections sévères via cytokines (TNF, IL-1)
* hypotension sévère
* coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) --\> caillots
* résistance à l'insuline --\> hyperglycémie
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