Toxoplasmose

Question 1

O agente da Toxoplasmose?

Answer 1

# Toxoplasma gondii

Um protozoário parasita intracelular obrigatório.

• Classe Esporozoa
• Ordem: Eucoccidiida
• Familia: Sarcocystidae
• Gênero: Toxoplasma
• Espécie: T. gondii

FORMAS

• Taquizoíto ou Trofozoíto
  
  • Forma móvel e infectante.
  • É a forma responsável pelas manifestações clínicas do pcte infectado.
• Oocisto
  
  • contém esporozoítos
• Bradizoítos
  
  • Forma latente encontrada em diversos tecidos do hospedeiro infectado. Permanecem lá p/ o resto da vida do hospedeiro e não podem ser erradicados por meio de drogas.
  • É a forma responsável pela transmissão através de consumo de carne.
  • Locais mais comuns de reserva latente de bradizoítos:
    
    • SNC, olhos e músculos estriados e/ou lisos.

GENÓTIPOS
O t. gondii possui apenas 3 genótipos (gen I, II, III)

• O gen I é, significantemente, mais virulento!
  
  • II e III sõa igualmente menos virulentos…
• OBS MASTER:
  
  • O Cecil diz que há no Brasil variações genotípicas do T. gondii endêmicas e que estas são responsáveis por causar quadros clínicos ainda mais agressivos do que o genótipo tipo 1.

CICLO

Possui ciclo heteroxêmico, pois apresenta parte sexuada e assexuada.

Sexuado:

• O ciclo sexual, no qual os macrogametas e os microgametas se fundem p/ formar um gameta fertilizado (gametogônia), ocorre apenas no ênteroepitelio de gatos e outros membros da família Felidae (hospedeiro definitivo). Então, oocistos são eliminados nas fezes desses felídeos e contaminam o solo, água e alimentos. Os oocistos expulsos por felídeos esporulam e se tornam infectantes depois de 1 a 5 dias, podendo conservar essa condição por 1 ano.

Assexuado:

• O ciclo assexuado (esquizogonia) tbm ocorre no intestino dos felídeos, mas é importante nos hospedeiros acidentais (Humano + 300 espécies)… No hospedeiro acidental os oocistos sobrevivem ao TGI e liberam vários esporozoítos que logo se modificam em Taquizoítos p/ infectar, tanto por contiguidade quanto por via linfohematogênica, o hospedeiro. Após a fase aguda, os focos de taquizoítos são controlados pelo sistema imune e estimulados à diferenciarem-se em Bradizoítos (formas quiescentes). Então, os bradizoítos poderão ser transmitidos àqueles que consumirem a carne desse hospedeiro acidental, ou por transplante de órgãos, ou por via vertical (na forma de taquizoítos ou bradizoítos).

Question 2

Epidemiologia da Toxoplasmose?

Answer 2

MORBIMORTALIDADE

A toxoplasmose pode resultar em significante morbidade ou mortalidade nos seguintes grupos:

• Feto
• Recém-nascido
• Pctes imunocomprometidos

Em pctes imunocompetentes pode causar:

• Corioretinite
• LInfadenopatia
• Miosite
• Miocardite
• Hepatite

Question 3

Transmissão da toxoplasmose

Answer 3

Humanos e não-felídeos são hospedeiros acidentais e tornam-se infectados primariamente por ingesta de carnes contaminadas (bradizoítos) ou por contaminação de comidas, água, ou solo.

O Cecil diz: “Ingestion of raw or undercooked meat contaminated with tissue cysts is probably one of the major routes of transmission in humans”

Há tbm a transmissão vertica!!!

• De grande preocupação p/ o feto.

Mais raramente tbm pode ocorrer contaminação através de:

• Transplantes de órgãos
• Acidente de trabalho em laboratórios especializados

OBS: Dessa forma, não se transmite diretamente de uma pessoa a outra, com exceção das infecções intrauterinas ou por transplante de órgãos e tecidos.

FATORES DE RISCO

Um estudo apontou que “possuir 3 ou mais gatos em casa” é um fator de risco p/ infecção de T. gondii.

Já o Cecil afirma:

• Identificar pctes de risco p/ infecção de T. gondii é uma tarefa fútil, pois em mais de 50% dos casos de infecção aguda não é possível identificar a presença de um fator de risco conhecido p/ a infecção.
• “Patients may have been infected with T. gondii even if they have not owned or been in contact with cats, have not eaten undercooked meat or shellfish, and have not ingested untreated water”

PERÍODO DE INCUBAÇÃO

De 10 a 23 dias, quando a fonte for a ingestão de carne; de 5 a 20 dias, após ingestão de oocistos de fezes de gatos.

Question 4

Fisiopatologia da toxoplasmose

Answer 4

Após a infecção oral, por carne contendo cistos (bradizoítos) ou alimentos/água contaminados (oocistos contendo esporozoítos), a parede de ambas as formas é rompida pela ação do TGI e essas formas são liberadas e convertidas em TAQUIZOÍTOS (a forma móvel). Esses possuem a capacidade de infectar tecidos por contiguidade ou distantes por via hematogênica.

• O marco histopatológico da presença dos taquizoítos é: necrose circundada por inflamação. → Essas áreas de necrose podem calcificar e podem ser sugestivas em estudo radiológico (mas não diagnóstico).

Indivíduos imunocompetentes irão controlar a infecção aguda pela forma móvel (taquizoítos) e irão induzir à formação de cistos (bradizoítos), numa forma latente de infecção crônica.

Já em indivíduos imunocomprometidos, previamente infectados pelo T. gondii, possuem alto risco de reativação de foco latente sendo sua letalidade próxima dos 100% se não tratada.

Question 5

Síndromes clínicas da Toxoplasmose:

• Infec. 1^a no imunocompetente
• Infec. crônica no imunocompetente
• Reativação no imunocomprometido
• Toxoplasmose congênita

Answer 5

Temos que lembrar que: a severidade da clínica da toxoplasmose, seja na infecção primária do imunocompetente ou na reativação do imunocomprometido, depende de alguns fatores como:

• Cepa infectante
• Tamanho do inóculo
• Forma infectante (oocisto ou cisto)
• Genética do hospedeiro (ex: presença do gene HLA-QD3)

INFECÇÃO PRIMÁRIA EM INDIVÍDUOS IMUNOCOMPETENTES

A maioria dos pctes são assintomáticos (+/-90%).

A manifestação clássica no pcte imunocompetente é: uma síndrome febril linfadenopática (Síndrome Mono-Like) autolimitada (15-20 dias), sendo a coriorretinite o achado extra-ganglionar mais típico no imunocompetente. Nos exames Laboratoriais podemos encontrar: linfocitose c/ atipia linfocitária no hemograma, alterações leves de enzimas hepáticas.

Segue os sintomas gerais que podem surgir:

• Febre e Fadiga
• Cefaleia, Mialgia, Artralgia, Dor de ouvido, Dor nos olhos, Dor de Garganta.
• Linfadenopatia
  
  • ​Micropoliadenopatia generalizada (gânglios pequenos e difusamente distribuídos).
    
    • Podem ser localizados tbm…
  • 1 a 3cm de tamanho
  • Não supurativo
  • Não dolorosos à palpação
  • Geralmente regridem em 3 meses.
• Náusea, anorexia, dor abdominal

Pode ocorrer tbm nos imunocompetentes:

1. CORIORETINITE
   
   • Visão dupla, dor ocular, acuidade visual diminuída, scotomas, fotofobia e epífora.
2. HEPATITE
3. MIOSITE
4. MIOCARDITE

INFECÇÃO CRÔNICA EM IMUNOCOMPETENTE

É assintomática!

No entanto, estudos têm demonstrado relação da infecção crônica c/ distúrbios do comportamento, acidentes de trânsito e esquizofrenia. Um estudo já demonstrou que o parasita faz neuromodulação (via receptores GABA-érgicos) em ratos de forma a favorecerem o ciclo da doença:

• Os ratos estudados e infectados crônicamente por T. gondii apresentam-se mais “corajosos” e “destemidos” frente aos gatos (predadores) e acabaram morrendo c/ mais frequência.

Acredita-se que esse parasita possa fazer algo semelhante c/ a mente humana,

REATIVAÇÃO DE INFECÇÃO CRÔNICA EM IMUNOCOMPROMETIDOS

Se não ttada é letal!

“O quadro clínico costuma ser: um pcte HIV+ fazendo neurotóxoplasmose…”

Dr. Thor Dantas

Costuma cursar c/:

• Neurotoxo
  
  • Abscessos Cerebrais Múltiplos
  • Encefalite difusa
• Corioretinite
• Febre de origem obscura
• Pneumonia
• Miocardite
• Hepatoesplenomegalia
• Lenfadenopatia
• Rash

TOXOPLASMOSTE CONGÊNITA

NO FETO

• Morte fetal
• O estudo por USG pode se apresentar normal ou mostrar:
  
  • Hidrocefalia
  • Calcificações cerebrais ou hepáticas
  • Esplenomegalia
  • Ascite
  • Pericardite

NO RECÉM-NASCIDO

• O RN pode apresentar-se completamente normal, apresentar sintomas inespecíficos ou possuir um exame clínico alterado c/:
  
  • Corioretinite
  • Estrabismo
  • Cegueira
  • Convulsões
  • Encefalite
  • Perímetro Cefálico Anormal (Microcefalia ou Macro)
  • Retardo psicomotor ou mental
  • Hepatoesplenomegalia
  • Pneumonite
  • Diarreia
  • Hipotermia
  • Icterícia
  • Petéquias e/ou Rash
  • Podem apresentar calcificações intracranianas em neuroimagem.

NA CRIANÇA

• Algumas crianças vão estar sequeladas da infecção. Outras vão tornar-se sintomáticas apenas mais tarde, numa forma de reativação traduzida, na maioria das vezes, por corioretinite.

Question 6

Conduta p/ toxoplasmose na Gestante?

Answer 6

RISCO DE TRANSMISSÃO POR IDADE GESTACIONAL

Há grande risco de transmissão vertical do T. gondii se a mãe for contaminada durante a gestação. A taxa de transmissão vertical em mães que fizeram soroconversão durante a gestação era de 50-60% e caiu p/ 25-30% após a instituição da Espiramicina.

• A taxa de transmissão vertical aumenta juntamente c/ a idade gestacional: quanto mais tarde, na gestação, a mãe contrair a doença, maior o risco de transmissão ao feto.

ENTÃO SE A MÃE TIVER SIDO CONTAMINADA ANTES DA GESTAÇÃO ESTÁ TUDO DE BOA?

A transmissão vertical nas grávidas já infectadas antes da gestação é rara… Tem sido reportada em casos de mães imunosuprimidas ou em casos de infecções agudas em até 3 meses antes da gestação.

QUADROS POSSÍVEIS NA GRAVIDEZ

(1) ► Antes da gravidez apresenta IgG+ / IgM-

• Esse caso é o menos preocupante, podemos proceder c/ a gestação tranquilamente, pois são raros os casos de gestantes c/ essa sorologia (Infecção crônica controlada) que fazem transmissão vertical. Nesse caso há baixo risco de toxoplasmose congênita!

(2) ► Antes da gravidez apresenta IgG- / IgM-

• Temos uma pcte que quer engravidar, mas nunca foi infectada pelo T. gondii. Esse é um caso muito preocupante, pois se esta mulher se infectar DURANTE A GESTAÇÃO haverá ALTO risco de transmissão vertical do T. gondii. Dessa forma, procedemos c/ a gestação, no entanto, c/:
  
  • várias orientações de preveção afim de evitar a toxoplasmose (comida sempre bem limpa e bem cozida, evitar atividades c/ o solo e jardinagem, etc…).
  • e, realizando sorologia mensalmente durante toda a gestação e ainda 2-3 semanas após o parto.

(3) ► Antes OU no início da gravidez apresenta IgG+ / IgM+

• Temos aqui uma pcte q/ apresenta IgM+ c/ grandes chances de ser uma infecção aguda. Temos que nos lembrar que 60% dos casos de IgM+ são, na verdade, infecções crônicas. Então, devemos realizar o teste de avidez de IgG:

​O teste de avidez de IgG mede, em porcentagem, a avidez c/ que o anticorpo se liga ao antígeno… De mandeira didática podemos pensar assim: “quanto mais antigo for o anticorpo, mais maduro e, consequentemente, maior a sua avidez de ligação pelo antígeno específico…”

• Alta avidez → Antiga: > 3-4meses
• Baixa avidez → Maioria é Recente!
• OBS MASTER ⇒ Em alguns indivíduos, o anticorpo pode continuar resultando BAIXA AVIDEZ mesmo após 4 meses. CUIDADO… Conclusão:*
• ♦ Alta avidez é = a antigo!*
• ♦ Baixa avidez NÃO é = a ser recente!*
• Dessa forma, o teste de avidez só nos será útil se o realizarmos até, no máximo, o 1^o trimestre da gestação. Veja bem, temos que ter certeza de que a infecção ocorreu antes da gravidez p/ ficarmos tranquilos quanto a possibilidade de toxoplasmose congênita, se fizermos o teste de avidez no 5^o mês de gestação, por exemplo, e ele vier c/ alta avidez, ainda assim não conseguiremos dizer se essa infecção ocorreu antes ou depois da gravidez.

INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA NO FETO

O USG é uma grande arma, tal que achados podem ser muito sugestivos (mas ñ realiza diagnóstico) de toxoplasmose congênita.

• O estudo por USG pode se apresentar normal ou mostrar:
  
  • Hidrocefalia
  • Calcificações cerebrais ou hepáticas
  • Esplenomegalia
  • Ascite
  • Pericardite
  • Placentite (se o T. gondii passar pela placente haverá sinais inflamatórios)

O método de escolha p/ o diagnóstico de toxoplasmose congênoita, no período pré-natal, é realizar PCR no líquido aminiótico obtido na 18^a semana de gestação.

• Foram reportados Falsos(-) em aminiocenteses realizadas antes desta data.

TTO DA TOXO NA GESTAÇÃO

Teremos duas situações:

(1) ► PCR do líq. amniótico (-)

• Drogas que ttam apenas a mãe.
  
  • Espiramicina 1g de 8/8h até o final da gestação.
    
    • A espiramicina apresenta baixa toxicidade e não atravessa a placenta, diminuindo a chance de transmissão materno-fetal em até 60%.

(2) ► PCR do líq. amniótico (+)

• Drogas q/ passam a barreira placentária (ttam a mãe + feto) ⇒ Sulfadiazina + Pirimetamina + Ácido folínico (p/ diminuir eventos hematológicos adversos como anemia).
  
  • Sulfadiazina → Não usar no final da gravidez.
    
    • Risco da sínd. do bebê cinzento.
  • Pirimetamina → Não usar no 1^o trimestre
    
    • Uma droga c/ risco teratogênico
• Então como ttar esse feto? Devemos fazer alternância em ciclos dessas drogas:
  
  • Ciclos de:
    
    • 10 semanas de Espiramicina + 3 semanas de Sulfadiazina + Pirimetamina.
  • Devemos fazer vários desses ciclos tentando evitar o uso da associação Sulfadiazina+ Pirimetamina tanto no 1^o trimeste, quanto no final da gestação.
• Doses:
  
  • Pirimetamina 50mg de 12/12h por 2 dias, depois fazer 1x/dia.
  • Sulfadiazina 75mg/kg ma 1a dose, depois fazer 50mg/kg de 12/12h (máx 4g/dia).
  • Ácido folínico 10-20mg/dia (dose máxima de 50mg/dia).

Question 7

Qual a tríade clássica sugestiva de toxoplasmose?

Answer 7

1. Corioretinite
2. Hidrocefalia
3. Calcificações cerebrais

Essa tríade, clássica, é altamente sugestiva de toxoplasmose e foi, primeiramente, vista em bebês os quais as mães não foram ttadas contra o parasite durante a gestação…

Fonte: Goodman Cecil Medicine 24th ed

Question 8

Answer 8

Fundoscopia c/ lesões sugestivas de coriorretinite por Toxoplasmose.

Esse pcte vai ter que fazer acompanhamento c/ oftalmologista sempre. Mesmo após resolução da coriorretinite deverá manter vigilância sobre o aumento da lesão c/ um profissional.

Question 9

Answer 9

TC de crânio c/ lesão sugestiva de Neurotoxoplasmose.

Question 10

Diagnóstico

Answer 10

O diag. da infecção por T. gondii pode incluir testes sorológicos, PCR, estudo histológico e citológico de tecidos e fluidos e, mesmo, tentativas de isolar o parasita.

SOROLOGIA

IgG ⇒ Crônica

IgM ⇒ Aguda

Os kits de sorologia p/ toxoplasmose são bons p/ confirmar a ausência do T. gondii e o portador crônico, mas ruim p/ determinar infecções agudas.

• O teste IgM apresenta alta sensibilidade (uma infecção “recente” raramente passa despercebida), mas como consequência, a especificidade é sacrificada. Em 60% dos casos de IgM+ se trata de um Falso(+), pois estes estão cronicamente infectados. IgM+ em Toxoplasmose nem sempre quer dizer uma infecção aguda, pois este teste pode permanecer positivo por meses a anos após a infecção.

Conclusão: 60% dos IgM+ na verdade são infecções crônicas. P/ resolver esse problema temos que fazer o teste de avidade da IgG.

Dica: Quanto maior mais antigo for o anticorpo IgG, mais “maduro”, e maior a sua avidez de ligação…

► IgG c/ alta avidez ⇒ Infecção “aguda” antiga (3-4 meses)

► IgG c/ baixa avidez ⇒ Infecção “aguda” recente (menos de 3 meses).

O DIAG. DEFINITIVO

O diagnóstico definitivo de toxoplasmose (infecção primária, ou mesmo reativação de foco latente) requer a identificação de taquizoítos em tecidos ou fluidos corporais OU a amplificação do DNA do parasita em fluidos corporais (PCR).

OBS MASTER!

• Achados histopatológicos na lindafenopatia toxoplasmica (biópsia de linfonodo) tbm podem confirmar o diagnóstico.
  
  • Alguns achados são patognomônicos de linfadenite toxoplásmica.

INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA NO FETO

O USG é uma grande arma em que achados podem ser muito sugestivos (mas ñ realiza diagnóstico) de toxoplasmose congênita.

O método de escolha p/ o diagnóstico de toxoplasmose congênoita, no período pré-natal, é realizar PCR no líquido aminiótico obtido na 18^a semana de gestação.

• Foram reportados Falsos(-) em aminiocenteses realizadas antes desta data.

INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA NO RECÉM-NASCIDO

Já no RN podemos lançar mão da Sorologia e/ou PCR.

• Devemos coletar amostras de sangue periférico p/ a sorologia. O sangue do cordão umbilical deve ser EVITADO pq apresenta alta taxa de contaminação c/ o sangue da mãe.
• Lembrar que nos primeiros 5 dias, os anticorpos IgG da mãe ainda estarão circulantes no RN.
  
  • Devemos fazer, então, após 5 dias de vida.

Question 11

Diagnóstico diferencial p/ toxoplasmose?

Answer 11

Citomegalovírus, malformações congênitas, sífilis, Rubéola, herpes, aids, kernicterus, neurocisticercose, outras doenças febris.

Fonte: Medicina Net

Toxoplasmose = Febre + Gânglios (micropoliadenopatia generalizada) + Linfocitose + Quadro auto-limitado (15-20 dias)

• OBS: outras causas infecciosas de sínd. Mono-like:
  
  • Mononucleose (epstem barr)
  • CMV – Citomegalovírus
  • HIV na infecção aguda sintomática
  • Doença de Chagas aguda
  • Não-infecciosa = Linfoma.

Fonte: Dr. Thor Dantas em aula + Clínica da USP 2016

Question 12

Tratamento da Toxoplasmose

Answer 12

Drogas de escolha: Sulfadiazina + Pirimetamina + Ácido folínico.

TTO NO IMUNOCOMPETENTE

► Assintomático ou oligosintomático:

• Tto conservador devido aos possíveis efeitos adversos do próprio tto.
  
  • O tto não é obrigatório, visto que o quadro costuma ter evolução benigna e autolimitada.

► Sintomático prolongados ou graves:

Aqui estão incluídos os casos de visceralização do T. gondii (miocardite, coriorretinite, etc…) e os casos prolongados (aqueles que passam do período do padrão autolimitado 15-20dias).

• Fazer por 3-4 semanas ou até o sintomas regressagem (o qual for mais longo).
• Drogas do tto: Sufadiazina + Pirimetamina + Ácido folínico
  
  • Ácd. Folínico → P/ evitar o eventos hematológicos adveros, como anemia e leucopenia.

TTO NO IMUNODEPRIMIDO

Nesse caso, a toxoplasmose cursa com alta letalidade e o tratamento é mandatório e mais longo, durando de 4 a 6 semanas após a resolução dos sinais e sintomas, podendo chegar a meses. Deve ser considerada terapia de manutenção para evitar recorrências até a reconstituição de CD4>200.

• Profilaxia 1^a (1^o episódio) c/ SMX-TMP
• Profilaxia 2^a (após o 1^o episódio) c/ Sulfadiazina + Pirimetamina + Ácido folínico por 6 meses

Fonte: Prof. Dr. Thor Dantas

► Neurotóxo:

• Ttar c/ Sulfadiazina + Pirimetamina + Ácido folínico.
• Alternativa:
  
  • SMX+TMP (sulfametoxazol c/ trimetropim)
  • Se alergia as sulfas → Clindamicina
• Dexametasona
  
  • Indica-se o uso de corti-costeroides nos casos de edema cerebral difuso, intenso efeito de massa ou hipertensão intracraniana, particularmente a dexametasona.

TTO NA GESTANTE

Teremos duas situações:

(1) ► PCR do líq. amniótico (-)

• Drogas que ttam apenas a mãe.
• Espiramicina 1g de 8/8h até o final da gestação.
  
  • A espiramicina apresenta baixa toxicidade e não atravessa a placenta, diminuindo a chance de transmissão materno-fetal em até 60%.

(2) ► PCR do líq. amniótico (+)

• Drogas q/ passam a barreira placentária (ttam a mãe + feto).
• Sulfadiazina + Pirimetamina + Ácido folínico (p/ diminuir eventos hematológicos adversos como anemia).
  
  • Sulfadiazina → Não usar no final da gravidez.
    
    • Risco da sínd. do bebê cinzento.
  • Pirimetamina → Não usar no 1o trimestre
    
    • Uma droga c/ risco teratogênico
• Então como ttar esse feto? Devemos fazer alternância em ciclos dessas drogas:Ciclos de:
  
  • 10 semanas de Espiramicina + 3 semanas de Sulfadiazina + Pirimetamina.
• Devemos fazer vários desses ciclos tentando evitar o uso da associação Sulfadiazina+ Pirimetamina tanto no 1o trimeste, quanto no final da gestação.

Doses:

• Pirimetamina 50mg de 12/12h por 2 dias, depois fazer 1x/dia.
• Sulfadiazina 75mg/kg ma 1a dose, depois fazer 50mg/kg de 12/12h (máx 4g/dia).
• Ácido folínico 10-20mg/dia (dose máxima de 50mg/dia

TTO NA CRIANÇA

O tratamento do recém-nascido tem por objetivo prevenir ou diminuir as sequelas da doença. A terapia com sulfadiazioa, pirimetamina e ácido folinico é indicada por um período de um ano, pois diminui o risco de novas lesões e de alterações neuro-oculares de 50% para 8%.