Vecka 7 - Angioegenes

Question 1

Vilken funktion har lymfkärl?

Answer 1

• Samlar upp plasma och celler som läcker från blodkärlen –> transport tillbaka till blodkärl.
• Immunitet
• Tar upp FA från MTK.

Question 2

Vilka strukturer har kapillärer?

Answer 2

Innerst

• Lumen
• Endotelceller
• Basalmembran
• Pericyter utanför

Question 3

Vad heter arteriolernas stödjeceller?

Answer 3

Glatta muskelceller.

Question 4

Vad är det för skillnader avseende stödjeceller för

• kapillärer
• arterioler - funktion här?
• venoler

Answer 4

Kapillärer har låg pericyttäckning oftast

Venoler har mer pericyter

Arterioler har hög täckning av stödjeceller, glatta muskelceller. Funktioonen här är att reglera blodflöde ffa.

I övrigt är funktionen

• stödja upp
• upprätthålla BBB
• Påverkar utmognad, migration och överlevnad av endotelceller

Question 5

Vilken tillväxtfaktor uttrycks från endotelceller för att rekrytera pericyter? Vad leder det till?

Answer 5

PDGF beta. Denna har en domän som binder heparansulfater utanför endotelet som skapar en gradient. Precursor pericyter har receptor PDGB-R. Dessa närliggande precursrosceller binder och differentierar till pericyter.

Question 6

Vad händer om pericyter saknas? Nämn en sjukdom.

Answer 6

Retinopati kan leda till förlust av pericyter. Pga förlorad stödjevävnad runt kapillärerna uppstår mikroaunerysmer som leder till blödningar och minskad syn.

Andra vaskulära missbildningar kan bero på brist på pericyter också. Även vid Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar.

Question 7

Vilka är våra primära och sekundära lymfatiska organ?

I vilken ven töms lymfvätska tillbaks i?

Answer 7

Primära

• benmärg och thymus
• primär pga bildning av vita blodkroppar.

Sekundära

• lymfknutor
• mjälte
• tonsiller

Tömning av lymfvätska sker i v. subclavia, från lymfoida kapillärer.

Question 8

Hur ser ett lymfkärl ut?

Answer 8

• Har kontakt med ECM med anhoring filaments.
• Har öppningar mellan endotelcellerna som vätska läcker in passivt genom.
• Klaffar som stängs och öppnas vid muskelkontraktion –> för vätskan framåt.

Question 9

Orsaker till lymfödem?

Answer 9

• Cancer som stoppar ett lymfkärl
• Skada på lymfknutor eller kärl
• Stårlbehandling
• Infektioner
• Sitta stilla
• Ärftliga sjukdomar som hindrar VEGFR3 att bildas –> hämmad utveckling av lymfkärl under embryogenes

Question 10

Vad definierar angiogenes, när det börjar under embryogenen och övergår från vaskulogenes?

Answer 10

När pericyter börjar rekryteras till dem nya kapillärerna säger man att angiogenesen har börjat.

Question 11

Vilka fysiologiska situationer sker angiogenes?

Patologiska?

Answer 11

Fyiologiska

• menstruation, nybildning av funktionellt lager av livmoderns slemhinna.
• sårläkning
• embryogenes

Patologi

• inflammation
• cancer
• diabetesretinopati
• ischemi
• magsår
• infertilitet

Question 12

Vilka fyra mekanismer har vi för aniogenes?

Answer 12

1. Sprouting
2. Intussueption
3. Looping
4. Endotel progenitor cells från benmärg.

Question 13

Vilken morfogen inducerar sprouting?

Vad sker när den binder sin receptor? Första steget

Beskriv dem andra stegen översiktligt vad som händer.

Answer 13

VEGF- vascular endotelial growth factor.

1. Denna binder till endotelcellen VEGFR.

När det sker utsöndras proteaser (MMP) som bryter ner basalmembranet under endotelet.

Därefter EMT

• migration mot gradienten av VEGF
• Proliferation
• Differentiering till ringformade celler som bildar ett rör (ny kapillärlumen)
• Differentiering pch proliferation fortsätter, till sist rekryteras pericyter.

Question 14

Vad kallas cellen längst fram i en sprout?

Beskriv signalering som reglerar denna. Vad händer om inte VEGF2R nedregleras?

Answer 14

Tipcell

1. Tipcell binder VEGF A till VEGFR 2
2. Detta leder till att Dll4 uppregleras i timcellen.
3. DLL4 binder NOTCH på nästkommande endotelcell.
4. NOTCH hämmar uttrycket av VEGF2 R receptorer

• Om inte VEGF2R nedregleras i nästkommande cell nedanför tipcellen kommer denna att differentiera till en tip-cell och migrera mot VEGF-gradienten också.

Question 15

Hur många tipceller behövs för att ett komplett kärl ska bildas?

Answer 15

Två kärl behöver migrera mot varandra. Alltså två tipceller som fuserar, från vardera kärl.

Question 16

Vad är intussuception?

Under vilken tidsperiod är denna mekanism som vanligast?

Answer 16

Klyvning av ett kärl genom att tryck utövas på ett kärl av fibroblaster som kontraherar mot ett kärl.

Denna mekanism tros vara viktigast under embryonalutvecklingen.

Question 17

Vad är looping och när sker det?

Answer 17

Looping innebär att en vävnad kontraherar med myofibrobaster som gör att vävnad med blodkärl dras in i området. Detta är en primär mekanism för att kunna öka syretillförsel till en vävnad.

Detta ökar genomblödningen i vävnaden. Därefter behöver kärlen prolifiera för att utveckla kärlnätet i vävnaden.

Sker vid sårläkning och vid cancer.

Question 18

Vad händer i en vävnad om syretrycket sjunker gällande VEGF?

Beskriv mekanismen.

Answer 18

Ökat uttryck av VEGF i vävnaden

HIF alfa är en transkriptionsfaktor. Denna ubiquitinyleras vid normoxi. Genom att den har hydroxylgrupper som binder till pVHL protein.

Hypoxi

• Prolylhydroxylas hämmas av lågt syre , den som sätter på hydroxylgrupper på HIF alfa.
• Därmed kan Hif alfa inte binda pVHL, den går in i cellkärnan och blir en trf som uppreglerar mRNA för VEGF

—> ökat VEGF utsöndring från celler.

Question 19

Hur kan olika isoformer bidra till att det skapas en VEGF gradient som guidar tipceller?

Answer 19

Isoformerna binder olika bra till heparansulfater i ECM. Därmed kan en cell utsöndra olika isoformer som bygger upp en gradient av VEGF, där koncentrationen blir högst i vävnaden.

Ju kortare VEGF isoform = desto mindre affinitet för heparansulfat. Därmed kan långa VEGF diffundera långt och binda vilket ökar förgreningar.

Question 20

Vilka receptorer / ligander

1. stimulerar angiogenes
2. hämmar angiogenes
3. stimulerar lymfangiogenes

Answer 20

1. VEGF2R - VEGF a ligand
2. VEGFR 1 - VEGF a ligand. Aktiv under embryonalutvecklingen.
   - har högre affinitet för VEGF a än VEGFR 2. Därmed kan den begränsa tillgängligheten av liganden för VEGFR 2
3. VEGFR2

Question 21

Vad är VEGF2R för receptortyp?

Vad har denna receptor för annan förmåga än att stimulera tillväxt av kärl?

Answer 21

Dimeriserande tyrosinkinasreceptor.

Förutom proliferation och migration, stimulerar denna permeabilitet mellan endotelceller också.

Question 22

Vad är funktionen av VEGF inducerande permeabilitet?

Vad sker på molekylnivå?

Answer 22

Plasmaproteiner (ex fibronektin) läcker ut och skapar tillfällig ECM som migrerande edotelceller kan ta sig på

1. VEGF binder VEGF2 R.
2. VE-cadheriner i adherens junctions fosforyleras och släpper från varandra mellan endotelceller. VEC bryts ner.

Question 23

När sker den angiogena switchen i en tumör?

Vad händer i det skedet?

Answer 23

När primärtumör växer över 2 mm i diameter, sker hypoxi = ökat VEGF = och angiogenes sker in i tumören.

Den angiogena switchen bidrar således till att cancerceller kan migrera ut i blodbanan, plus mer försörjning för tillväxt av primärtumören.

Question 24

Vilken annan cell förutom tumörceller utsöndrar VEGF när den når in i tumören?

Answer 24

Immunceller, dem infiltrerar tumören och utsöndrar detta också = höga VEGF koncentrationer i tumören.

Question 25

Vad sker gällande PDGF i tumörer?

Answer 25

Tumörens kärl uttrycker PDGF. Men även proteaser från tumörens miljö frisätts vilket klipper bort heparansulfater som PDGF sitter på ---> Gradienten som krävs för att pericyter ska hitta till blodkärlen är inte optimal. Summa - olika faktorer gör att pericyter inte lockas till blodkärlen och därmed ökar permeabiliteten av tumörens blodkärl.

Question 26

Om en tumörcell inte får blodförsörjning, hur kan den då göra istället? 3 sätt

Answer 26

1. Vascular co oprtin - migrerar till blodkärl och växer där. 2. Vascular mimicry - migrerar till ett blodkärl och härmar normal endotelcell genom att bygga in sig mellan normala endotelceller - gör själva del av blodkärlen 3. Differentierar till endotelceller från tumörceller.

Question 27

Vilka läkemedel kan hindra VEGF signalering vid cancer? Vad leder detta till för resultat? Vilket problem kan dock uppstå som följd?

Answer 27

1. AK mot VEGF a ligand (Avastin) 2. AK mot receptorn som binder där liganden annars binder (Sunitinib) 3. Tyrosinkinasämmare. Genom att blockera pro-angiogena faktorer minskar kärltillväxten. Detta gör också att läkemedel lättare når ut till vävnaden, då det interstitiella trycket i tumören minskar. - Det finns dock andra sätt fö tumören att kringgå detta. - Vid hypoxi utsöndrar tumören andra proangiogena faktorer som FGF, därmed blir den resistent mot behandling för anti VEGF.