Welke hematopoetische groeifactoren zijn er?
- EPO: ery’s
- G-CSF: neutrofiele granulocyten
- TPO: trombo’s
Werken op stamcellen
Wat zijn myeloproliferatieve neoplasieen?
Clonale hematopoeietische stamcelziektes, proliferatie in beenmerg, (semi)normale uitrijping
Overlap: ziektebeelden kunnen in elkaar overgaan, PV en PMF kan in AML overgaan
Levensverwachting: ET normaal, PV tientallen jaren verkort, MF: sterk verkort, gem 7jr(afhv prognose)
- Essentiële tromobocytose(ET): trombo’s
- Polycythemia vera(PV): ery’s
- Primaire myelofibrose(PMF): verbindweefseling beenmerg, extramedullaire hematopoeiese
Hoe kun je bij CML een resistentie voor imatinib krijgen?
Door mutatie in ABl1 gedeelte fusiegen kan Imatinib niet meer binden, maar ATP wel. Hierdoor kan de cel weer delen.
Andere TKI’s kunnen wel aan speicfieke gemuteerde fusie-eiwitten binden
Hoe werken fosfotases?
Fosfotases defosforyleren waardoor de receptor inactief word en de signaaltransductie stopt.
Hoe werkt de signaaltransductie van non-RTK receptoren? Hoe werkt het SH2-domein?
- als GF bind dimeervorming receptor
- cross-activering: JAK-kinases activeren elkaar
- tyrosinefosforylering
- binding en activering signaalmoleculen(JAK-kinase fosofryleert tyrosine)
SH2 domein herkent P-Y en 3 opvolgende aminozuren receptoren -> specificiteit - docking-eiwitten integreren signaal
Welke klachten zijn er bij MPN?
- Klachten: verhoogd arteriele/veneuze tromboserisico, bloeding, ziekte progressie
- quality of life: moeheid, pruritis, nachtzweten, botpijn, koorts, gewichtsverlies
Hoe behandel je MPN?
- Plaatjesaggregratieremmers: aspirine → minder klachten, trombose
- Plaatjes reductie: hydroxyureum, interferon, anagrelide, (radio-actief fosfor) → als extra risico
- MF en slechte levensverwachting: allogene SCT
- PV: aderlaten → hematocriet
- JAK2 remmer(ruxolitinib) bij PV: milt kleiner, minder aderlating en klachten
- Combi andere therapie, niet curatief, ziektebeloop wel beïnvloeden
Wat is het belang van WNT-signaling in cryptes v/d darm?
- Colon: onderin crypte niche met stamcellen en Paneth cellen(anitmicrobiele toxines en WNT )
- WNT geeft proliferatie en onderhoud stamcellen
- Dunne darm: villi hebben aan onderkant buisjes, ook WNT
- Lokaal effect, van crypte af niet meer
Hoe werkt de WNT-pathway?
WNT voorkomt afbraak van B-catenine door inactivering van destructiecomplex waardoor in kern TCF4 actief -> targetgenen cyc D/CDK4/C-MYC en LGR5
Hoe kan bij darmtumoren de WNT-signalering verstoord raken?
- mutatie APC tumorsuppresorgen(FAP: kiembaan, sporadisch CRC: inactiverend) -> geen destructiecomplex
- mutatie CTNNB1(b-catenine) proto-oncogen: sporadisch CRC -> geen afbraak d destructiecomplex
Hoe kan aspirine helpen bij darmkanker?
- verlagen mortalitiet en incidentie
- COX2 remmer: COX2 door tumorcel en inflammatoe aangemaakt, induceert productie PGE2 waardoor WNT pathway actief
Wat is myelodysplastisch syndroom?
Myelodysplastisch syndroom(MDS)= konale ziekte heamtopoeietische stamcel, vaak ineffectieve hematopoiese
- cytopenie 1/> cellijen met evt dysplastische kenmerken
- Beenmerg met dysplastische kenmerken
- Max 20% blasten(anders AML)
Hoe werkt 5-azacytidine?
- cytidine homoloog, kan niet gemethyleerd worden(op 5-plaats N ipv C) → ingebouwd ipv cytidine, chromatine open
- genen zijn bij MDP vaak gemethyleerd, zorgt voor demethylatie
- Betere overleving, minder snelle progressie en minder transfusies
Wat is epigenetica?
- veranderingen in de genexpressie zonder veranderingen in DNA
- histonmodificatie: acytelering geeft open chromatine(euchormatine) waardoor transcriptie kan plaatsvinden
- DNA methylering
Hoe werkt DNA methylering?
- DNMT voegt methylgroep(-CH3) toe aan cytosine op plaats 5
- Alleen op cytosine met G-ernaast= CpG-eiland, niet veel maar wel in buurt promotor
- Hypermethylering bij kanker: minder transcriptie tumorsuppresorgen
Vormen - De novo
- Maintenance: instandhouding, bij replicatie alleen ongemethyleerd cytosine ingebouwd → cytosine in complementaire streng gemethyleerd
Wat is het verschil tussen apoptose en necrose?
Apoptose is gecontroleerde celdood, waarbij apoptotic bodies gevormd worden die gefagocyteerd worden
Bij necrose is er zwelling en barst de cel open waardoor er weefselschade en ontstekingreactie ontstaat.
Apoptose treedt op als gevolg van fysiologische signalen en necrose na externe beschadiging.
Hoe werkt het mechanisme van apoptose?
- intrinsieke pathway: BCL-2 remt apoptose, BAX stimuleert -> verhouding bepaald of apoptose
Maken poriën in mitochondriaal buitenmembraan -> cytochroom C vrij - extrinsiek(FAS(L))
- activatie caspases
Wat is senescence?
Cel onomkeerbaar in G0 fase.
- expressie celcyclus remmende eiwitten en SASP factoren
- voordeel: embryogenese, beperken weefselschade, bescherming kanker
- Nadeel: weefselveroudering, tumorprogressie
Hoe werkt P53?
- Transcriptiefactor voor MDM2, BAX en p21
- bij cellulaire stress vrij, stopt celcylus zodat DNA schade repareren of inductie apoptose/senescence
- meest gemuteerde tumorsuppresorgen
- actief als tetrameer
- MDM2 bind en ubiquitine gebonden -> afbraak
- bij cellulaire stress stabilisatie d fosforylering, waardoor MDM2 niet kan binden
Hoe kan P53 bij kanker geïnactiveerd worden?
- verlies beide allelen: geen p53
- missense mutatie: p53 kan niet binden aan promotor(dominant negatieve werking= hele tetrameer afunctioneel)
- MDM2 amplificatie: p53 eiwit afgebroken
DNA schade stapelt op totdat oncogeen
Wat is cancer immune editing?
Aanpassen tumorcellen om aanvallen immuunsysteem te ontwijken
Hoe werkt de immuunrespons tegen kanker?
- Vrijkomen tumorantigenen
- APCs presenteren antigen
- Priming en activering T-cellen
- T-cel naar tumor
- infiltratie T-cellen in tumor
- Herkenning tumorcellen door T-cel
- Doden tumorcellen.
Hoe werken immuuncheckpointremmers? Wat zijn nadelen?
- Tumorcellen brengen stoffen tot expressie die T-cellen onderdrukken(PD-L1) -> immuunsysteem plat
- ICI’s remmen de misleider waardoor immuunsysteem weer werkt
Bijwerkingen: auto-immuunreacties
Kosten
Onduidelijke dosis-effect/toxiciteit relatie
Hoe kun je een genetisch gemodificeerde muis maken?
- gen toevoegen na bevruchting: transgeen -> oncogenen
Gene targeting in embryonale stamcellen - gen uitschakelen: knock-out -> gendeleties
- gen vervangen/muteren: knock in -> puntmutatie
