Beskriv de olika mekanismerna som finns det för passage av läkemedelsmolekyler över biologiska membran.
• Transcellulär passiv diffusion:
Små, lipofila, oladdade molekyler diffunderar genom cellmembranet längs koncentrationsgradient.
• Paracellulär transport:
Passage mellan celler via tight junctions; främst små hydrofila molekyler och joner.
• Faciliterad transport:
Passiv transport via bärarproteiner/kanaler; mättnadsbar, ingen energi krävs.
• Aktiv transport (inåt/utåt):
Energikrävande transport mot koncentrationsgradient; t.ex. pumpar och transportörer (bärarproteiner).
• Receptormedierad transcytos:
Stora molekyler binds till receptor, tas upp i vesiklar och transporteras genom cellen.
Vilka egenskaper hos molekylen är önskvärda för att lätt passera membranet?
Liten molekylstorlek
Oladdad / ojoniserad
Lipofil (fettlöslig)
Låg polaritet
Tillräckligt löslig i vatten för att nå membranet (balans mellan hydrofil och lipofil)
Definiera begreppen första-passage-metabolism, extraktionsgrad och biotillgänglighet.
• Första-passage-metabolism (first pass effect):
Den metabolism som ett läkemedel genomgår i tarmvägg och lever innan det når systemkretsloppet efter peroral tillförsel.
• Extraktionsgrad (E):
Den andel av läkemedlet som avlägsnas (metaboliseras) av ett organ vid ett enda passage genom organet, oftast levern.
Hög E → mycket metabolism → låg biotillgänglighet
Låg E → lite metabolism → högre biotillgänglighet
• Biotillgänglighet (F):
Den andel av given dos som når systemkretsloppet i oförändrad form.
Beskriv skillnaderna mellan perfusionsbegränsad och peremabilitetsbegränsad absorption.
• Perfusionsbegränsad absorption
Blodflödet är den begränsande faktorn
Vävnaden är mycket genomsläpplig
Ämnet passerar snabbt över kapillärmembranet
Hastigheten beror på hur snabbt nytt blod tillförs
Ökat blodflöde ger ökad upptagshastighet
Gäller små, fettlösliga molekyler (t.ex. syrgas, anestesigaser)
• Permeabilitetsbegränsad absorption
Membranets genomsläpplighet är den begränsande faktorn
Ämnet passerar långsamt genom kapillärvägg eller cellmembran
Högt blodflöde ökar inte upptaget nämnvärt
Hastigheten beror på membranets egenskaper (tjocklek, porer, transportörer)
Gäller stora, polära eller proteinbundna läkemedel
Vad menas med bioekvivalens?
Bioekvivalens innebär att två läkemedel har jämförbar biotillgänglighet, vilket betyder att deras farmakokinetiska parametrar – främst AUC (area under curve), Cmax och Tmax – ligger inom accepterade gränser.
Detta visar att den aktiva substansen absorberas i samma omfattning och med liknande hastighet, så att plasmakoncentrations–tidskurvorna överensstämmer och därmed ger likvärdig systemisk exponering.
Beskriv skillnaderna i absorption (grad och hastighet) och effekt för de tre olika formuleringarna av samma dos av samma läkemedel. (MEC = minimal effective concentration och MTC = minimal toxic concentration).
• A – Snabb formulering
Snabb absorptionshastighet.
Hög Cmax (stor absorptionsgrad).
Koncentrationen stiger snabbt över MEC men kan överskrida MTC.
Snabb och stark effekt men risk för toxicitet. Kort tid i terapeutiskt intervall.
• B – Medelsnabb/optimal formulering
Måttlig absorptionshastighet.
Cmax mellan MEC och MTC.
Ger säker och effektiv koncentration.
Längst tid inom terapeutiskt fönster → bäst klinisk effekt.
• C – Långsam formulering (depå)
Långsam absorptionshastighet.
Låg Cmax (lägre effektiv absorptionsgrad).
Koncentrationen når knappt eller inte över MEC.
Sen, svag eller utebliven effekt men låg risk för toxicitet
Faktorer som påverkar biotillgängligheten
• För kort tid vid absorptionsstället
Hydrofila läkemedel absorberas långsamt → ökad tarmmotorik ger kortare passagetid och sämre biotillgänglighet
Läkemedel med aktiv transport får lägre biotillgänglighet om de passerar för snabbt, eftersom upptagssystemen främst finns i tunntarmen
• Inaktiveringsreaktioner
Magsäck: syra och enzymer
Tunntarm: enzymer
Tarmvägg: enzymer
Tjocktarm: bakterienedbrytning
Lever: first-pass-metabolism
• Komplexbindning
Läkemedel kan binda till metalljoner och bilda icke-absorberbara komplex
Exempel: tetracykliner + kalcium (mjölk) → minskad absorption
Faktorer som påverkar absorptionsgrad och absorptionshastighet
Påverkar den biologiska tillgängligheten.
Läkemedlets egenskaper
• Lipofilicitet (fettlöslighet)
• Molekylstorlek
• Joniseringsgrad (pKa och pH)
• Läkemedelsform (lösning, tablett, depå)
Absorptionsstället
• Yta (t.ex. tunntarm stor yta)
• Blodflöde
• Membranets permeabilitet
• Förekomst av transportproteiner
Fysiologiska faktorer
• Tarmmotorik och passagetid
• Föda i mag-tarmkanalen
• pH i magsäck och tarm
• Sjukdomar i mag-tarmkanalen
Interaktioner
• Enzyminaktivering
• Komplexbildning (t.ex. kalcium + tetracyklin)
Absorptionsbegränsad eliminationshastighet
PH
pH-värdet är en mått på surhetsgraden i en lösning vilket beror på koncentrationen vätejoner i vattenlösningen.
Lkm kan föreligga antingen som oladdade molekyler med begränsad vattenlöslighet men god fettlöslighet, eller som joner med god vattenlöslighet men begränsad fettlöslighet. I vilken form de föreligger beror på omgivande pH.
pH i blodet är 7,4 medan den variera i mag-tarmkanalen.
Pka
En syras styrka (svag eller stark) anges med dess pKa-värde.
Starka syror har lågt pKa värde (avger lätt vätejoner)
Svaga syror har ett högt pka-värde ( sämre förmåga att avge vätejoner, alltså vattenlösningen får högre pH pga lägre koncentration av vätejoner)
De flesta läkemedel är svaga syror och baser.
Olika administreringsätt
Peroral tillförsel(via munnen)
Rektal tillförsel (via ändtarmen)
Inhalation(via lungorna)
Dermal tillförsel(via huden)
Parenteral tillförsel (via injektion eller infusion)
-intravenöst
-intramuskulärt
-subkutant
