Amylose : généralités ?
= maladie de surcharge par anomalie de repliement protéique, ayant pour précurseur une protéine (> 20 types différents) pouvant donner > 20 types d’amyloses différents, avec un composant commun, le composant P : maladie orpheline
- Localisée ou généralisée : selon la déposition du précurseur dans l’organisme
Principaux types :
- Amylose AL = 70% des cas : chaînes légères d’Ig (light chains), de type λ ou κ
- Amylose AA (amyloidosis associated) = 10% : amylose réactionnelle
- Amylose ATTR (amylose à transthyrétine) = 20% : ATTR mutée (héréditaire) ou non (amylose sénile)
Amylose : physiopathologie ?
= Dépôt extracellulaire de protéines de conformation fibrillaire anormale, résultant d’une anomalie de repliement physiologique d’un précurseur protéique (par accumulation progressive ou concentration anormalement élevée)
- Fibrilles rigides, linéaires, non branchées, de longueur indéfinie, de diamètre de 10 nm, en amas désordonnés, de structure β-plissée antiparallèle (extrémités N- et C-terminales en directions opposées) => responsable de la fixation du rouge Congo (sensible et spécifique de tous les dépôts d’amylose) avec biréfringence jaune-vert en lumière polarisée
- Associé à des composants non fibrillaires (communes à toutes les amyloses) : composant amyloïde P principalement (glycoprotéine produite par le foie), représentant 5% des dépôts, responsable de l’insolubilité
Amylose AL : généralités ?
- Précurseur = chaîne légère d’immunoglobuline, λ (plus souvent) ou κ => associée systématiquement à la présence d’une gammapathie monoclonale sanguine et/ou urinaire maligne (myélome, Waldenström) ou bénigne (MGUS)
=> Amylose présentant la plus grande variété de symptômes cliniques
=> Les seuls organes épargnés par l’amylose AL sont le corps vitré et le système nerveux central
Amylose AL : cardiopathie amyloïde AL ?
= Cardiomyopathie restrictive avec atteinte diastolique, puis systolique : 60% des patients
- Biomarqueurs pronostiques (corrélés à la survie) : chute 30% NT-pro-BNP ou < 300 ng/L (survie ++), augmentation troponine T et I (survie —)
=> Principale cause de décès : médiane de survie à 6 mois en cas d’atteinte cardiaque symptomatique sans traitement
- Asthénie, dyspnée, signes d’insuffisance cardiaque droite
- Syncopes, AC/FA, trouble de conduction, mort subite
- Micro-voltage < 5 mm
- Aspect de pseudo-infarctus : aspect QS de V1 à V3 (épaississement du myocarde lié aux dépôts)
- RP : absence de cardiomégalie
Echocardiographie :
- Infiltration : aspect hyper-brillant granité du myocarde
- Epaississement de la paroi du ventricule droit
- Epaississement du septum inter-ventriculaire > 12 mm
- Réduction de la taille de la chambre ventriculaire gauche : augmentation PTDVG
IRM cardiaque :
- Raccourcissement du T1 (séquestration de gadolinium dans les dépôts amyloïdes)
- Epaississement du septum inter-ventriculaire avec hypertrophie ventriculaire
Amylose AL : néphropathie amyloïde AL ?
= Néphropathie glomérulaire : 30 à 50% des patients
- Protéinurie > 3 g/24h (jusqu’à 9-12 g/24h) : Non corrélée à l’importance des dépôts amyloïdes, ne diminue pas avec l’insuffisance rénale
- Syndrome néphrotique, classiquement pur, d’évolution progressive
- Insuffisance rénale chronique progressive, jusqu’à l’insuffisance rénale terminale
- Echo rénale : reins de taille normale ou augmentée, ne diminuant pas avec l’insuffisance rénale
Amylose AL : neuropathie amyloïde AL ?
= Polyneuropathie périphérique axonale : inaugurale dans 15% des cas
- Atteinte sensitive principalement : évolution ascendante, débutant par des paresthésies symétriques aux extrémités des MI, puis touchant la partie proximale des MI et les MS, douloureuse
- Atteinte motrice (65% des cas) : faiblesse musculaire
- Atteinte végétative (65% des cas) : hypotension orthostatique avec FC constante, diarrhée motrice,
trouble de la vidange gastrique, diminution de la sudation, dysfonctionnement vésical
- Syndrome du canal carpien (50% des cas) : dysesthésies des mains, nocturnes puis permanentes
- EMG : neuropathie axonale pure
Amylose AL : hépatopathie amyloïde AL ?
= Concerne 25% des patients, généralement asymptomatique
- Hépatomégalie disproportionnée par rapport à l’atteinte biologique
- Cholestase anictérique modérée, avec PAL > GGT
Amylose AL : entéropathie amyloïde AL ?
= Retrouvé chez 80% des patients, rarement symptomatique
- Macroglossie (10%) = quasi-pathognomonique, avec empreintes des dents sur les bords latéraux, empêchant parfois l’alimentation
- Dysgueusie, voire agueusie
- Malabsorption (5% des patients)
- Trouble de mobilité : pseudo-obstruction digestive, achalasie
- Troubles du transit (plus souvent dus à la neuropathie végétative)
- Saignement digestif haut et/ou bas par érosion muqueuse
Amylose AL : atteintes ?
- cardiopathie
- néphropathie
- neuropathie
- hépatopathie
- entéropathie
- Myopathie amyloïde : syndrome myogène à l’EMG, parfois rhabdomyolyse
- Déformations articulaires : classiquement de l’épaule (en épaulette, ou pad-shoulder)
- Atteinte splénique : splénomégalie avec hyposplénisme => corps de Jolly circulants
- Polyarthralgie bilatérale et symétrique, principalement des épaules, poignets, genoux, doigts
- Endocrine (rare) : insuffisance surrénalienne, goitre, hypothyroïdie
Troubles de coagulation :
- augmentation du temps de thrombine : anomalie hématologique la plus fréquente
- Purpura/hématome : classiquement périorbitaire (signe de l’endoscopiste)
- Déficit en facteur X (5%) : risque de saignement
Amylose AL : confirmation diagnostique ?
Biopsie de site de référence :
- Biopsie sous-muqueuse rectale =: Se = 85 à 95% => référence
- Aspiration de graisse abdominale sous-cutanée : Se = 50 à 80%
- Biopsie de glandes salivaires accessoires : Se = 50 à 80%
- Biopsie d’autres sites en 2nd intention : rénale, musculaire, cutanée…
Identification d’un dépôt amyloïde
- Dépistage par coloration standard HES : dépôts extracellulaires (tissu conjonctif, parois vasculaires), homogènes, éosinophiles anistes
- Coloration Rouge Congo : dépôts rouges avec biréfringence jaune-vert en lumière polarisée = pathognomonique
- Fluorescence à la thioflavine T
- Bleu alcian
- Métachromasie au cristal violet
- Ac anti-composant P
Identification de la nature AL du dépôt amyloïde
- Test au permanganate de potassium KMnO4: persistance des dépôts si amylose AL
- Immunohistochimie : Ac anti-chaînes légères d’Ig (anti-λ ou anti-κ) sur prélèvement congelé
=> Risque de faux positif (contamination par Ac sanguins) ou de faux négatif
- Spectrométrie de masse (en développement)
Amylose AL : diagnostic étiologique ?
- Electrophorèse des protéines sanguines et urinaires : pic gammaglobuline, hypogammaglobulinémie
- Immuno-fixation des protéines sériques : identification de la chaîne lourde et légère
- Dosage des chaînes légères libres sériques : quantification des chaînes légères libres λ ou κ, ratio κ/λ
et suivi de la réponse au traitement de l’amylose AL - Myélogramme à la recherche d’un myélome, protéinurie de Bence-Jones
Amylose AL : traitement ?
- Chimiothérapie anti-myélomateuse : dexaméthasone + melphalan
- En cas de forme grave = atteinte cardiaque clinique ou biologique : bortézomib
- TTT symptomatique : prise en charge de l’insuffisance cardiaque, des troubles du rythme, de l’IRC…
- Suivi : évaluation de la réponse par dosage des chaînes légères sériques
Amylose : amylose AA ?
= Amylose réactionnelle ou inflammatoire : du à une maladie inflammatoire chronique préexistante
- Pauci-symptomatique, de découverte souvent fortuite, principalement par néphropathie amyloïde
Manifestations
- Néphropathie amyloïde AA : protéinurie, insuffisance rénale progressive, avec HTA (30% des cas), et
parfois diabète insipide néphrogénique ou acidose tubulaire
- Entéropathie amyloïde AA : nausées, diarrhée, constipation, malabsorption, souvent associée à une
hépatomégalie, voire une splénomégalie
- Cardiopathie amyloïde AA (10%) : plusieurs années après l’insuffisance rénale, identique à l’AL
- Thyroïdopathie amyloïde AA : généralement asymptomatique, ou goitre à croissance rapide
Patients à risque
= Syndrome inflammatoire prolongé, généralement sur plusieurs années : augmentation CRP et SAA (sérum amyloïde A)
- Infection chronique : tuberculose, ostéomyélite chronique…
- Rhumatisme inflammatoire chronique : polyarthrite rhumatoïde…
- Syndrome auto-inflammatoire : fièvre méditerranéenne familiale, TRAPS, syndrome hyper-IgD…
Identification de la nature AA
- Immunohistochimie : Ac anti-SAA
- Spectrométrie de masse
Amylose : amylose héréditaire ?
= Expression d’un variant très amyloïdogène d’une protéine normale par mutation ponctuelle
- Généralement à transmission autosomique dominante
- Amylose TTR : plus fréquente (notamment au Portugal, Suède et Japon), par mutation du gène de
la transthyrétine => atteinte nerveuse périphérique, cardiaque, rénale, opacités vitréennes
- A évoquer : sujet jeune, antécédents familiaux
Amylose : amylose sénile ?
= Accumulation avec l’âge de transthyrétine non mutée, faiblement amyloïdogène
- Dépôts principalement myocardiques, généralement asymptomatique
Amylose : amylose des hémodialysés ?
= Accumulation de β2-microglobuline (augmentation du taux sérique par l’insuffisance rénale)
- Après une période de dialyse de 5 à 6 ans, risque réduit par les membranes de dialyses modernes
- Distribution principalement articulaire et péri-articulaire
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Biothérapies - thérapies ciblées24
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Réaction inflammatoire12
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Hypersensibilité, allergie40
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Fièvre prolongée14
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Déficit immunitaire33
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Vascularites systémiques44
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Artérite à cellules géantes25
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Amylose16
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Sarcoïdose34
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Hyperéosinophilie10
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Adénopathie superficielle12
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Pathologie du fer27
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Acrosyndrome27
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Pathologie auto-immune45
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Lupus érythémateux disséminé41
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Transplantation10
