Déficit immunitaire : généralités ?
Déficit immunitaire :
- Primitif = héréditaire : maladie rare (< 1/5000 naissance), près de 200 maladies décrites
- Secondaire : plus fréquent, surtout chez l’adulte
- Peut toucher l’immunité humorale et/ou cellulaire, ainsi que l’immunité innée
- Facteurs de risque associé de déficit immunitaire : état pathologique (dénutrition, maladie chronique, diabète…) ou physiologique (grossesse, vieillissement), intoxication (alcoolisme, tabagisme)
Signes évocateur de déficit immunitaire : antécédents familiaux ou personnels ?
- Antécédents familiaux : déficit immunitaire héréditaire, consanguinité
- Antécédents personnels évocateurs : pathologie rénale ou digestive d’origine systémique, auto-
immune, néoplasie (cancer solide ou hémopathie), pathologie infectieuse chronique ou récidivante…
Signes évocateur de déficit immunitaire : infection ?
Caractéristique évocatrice :
- Récidivant
- Atypique : sévère, chronique, échec de traitement, rechute précoce
- Topographie et microbiologie particulier (germe opportuniste…)
Orientation selon l’infection
- Infections à répétition des voies aériennes supérieures (otite, sinusite) et/ou pulmonaire (pneumopathie) à bactéries encapsulées (pneumocoque, Haemophilus, méningocoque) : hypogammaglobulinémie
- Infection digestive à Salmonella, Giardia… : déficit humoral
- Infection bactérienne cutanéo-muqueuse à germes pyogènes ou entérobactéries (angine fébrile nécrotique) : neutropénie
- Infection opportuniste (toxoplasmose cérébrale, infection à CMV, pneumocystose, cryptococcose, infection à mycobactérie atypique) : déficit en lymphocytes T
- Infections virales (encéphalite herpétique, papillomavirus) : déficit en lymphocyte T
- Infection récurrente des épithéliums de surface en contact avec l’environnement (tube digestif, peau, poumon) à bactéries pyogènes (S. aureus, Pseudomonas) ou à champignons filamenteux (Aspergillus…) : déficit de phagocytose
Orientation selon l’agent infectieux
- Pneumocoque, pyogène (infection invasive) : hypogammaglobulinémie, asplénie/splénectomie, déficit en complément, déficit de l’immunité innée par déficit de signalisation (TLR) et du récepteur de l’IL1 (IRAK4, MyD88, NEMO)
- Candidose : infection VIH, hémopathie maligne, corticothérapie prolongée, allogreffe de moelle osseuse, granulomatose septique chronique, IL17RA, IL17F ou STAT1 (candidose cutanéo-muqueuse chronique), CARD9 (candidose invasive)
- Tuberculose : hémopathie, cancer, immunosuppresseur, anti-TNFα, corticothérapie, infection VIH, insuffisance rénale, malnutrition, anomalie génétique de la boucle interféron gamma/IL12
- Mycobactérie atypique : infection VIH, hémopathie, immunosuppresseur, allogreffe de moelle
- HSV : déficit génétique de TL3, de signalisation de TLR3, déficit en UNC93B1
- HPV : mutation CXCR4 (syndrome WHIM), déficit en EVER1 ou 2
- Pneumocystose : infection VIH, leucémie lymphoïde chronique, maladie systémique traitée par
immunosuppresseur, allogreffe de moelle osseuse, déficit immunitaire combiné
- Toxoplasmose cérébrale/disséminée : infection VIH, hémopathie, déficit immunitaire combiné
- Lambliase (giardiase) : infection VIH, DICV, déficit en IgA
- Cryptosporidiose, microsporidiose : infection VIH, greffe de moelle osseuse
- Cryptococcose : infection VIH, hémopathie, transplantation, corticothérapie
- Anguillulose : corticothérapie, immunosuppresseur, transplantation, allogreffe de moelle
Signes évocateur de déficit immunitaire : pathologie non infectieuse ?
- Manifestation auto-immune : cytopénie auto-immune, lupus systémique, arthrite, vitiligo…
- Lymphoprolifération : ADP, splénomégalie, hépatomégalie, hyperplasie lymphoïde
- Tumeur : hémopathie, thymome…
- Granulomatose « sarcoïdose-like »
Signes évocateur de déficit immunitaire : anomalie biologique ?
NFS
- Agranulocytose : cause médullaire (leucémie, chimio, radiothérapie), toxique ou infectieuse
- Neutropénie chronique : cause auto-immune ou déficit immunitaire primitif
- Anémie et/ou thrombopénie : surtout en cas de déficit immunitaire secondaire (myélome…), parfois dans certains déficits immunitaires primaires (déficit humoral type DICV ou combiné)
- Lymphopénie < 1,5 G/L : déficit immunitaire cellulaire => phénotypage lymphocytaire
- Corps de Howell-Joly au frottis sanguin : splénectomie ou asplénie fonctionnelle
d’hémopathie maligne ou bénigne (sphérocytose, drépanocytose, thalassémie majeure)
- Microplaquettes : syndrome de Wiskott-Aldrich
EPS
- Hypogammaglobulinémie < 5 g/L => à compléter par un dosage pondéral des principales classes d’Ig, voire des sous-classes d’IgG
Déficit immunitaire secondaire : principales causes ?
- Déficit immunitaire secondaire : plus fréquent que les déficits primitifs à l’âge adulte => à évoquer en priorité
Principales causes
- Infection VIH
- Corticothérapie prolongée
- Immunosuppresseur
- Biothérapie (rituximab, anti-TNFα…)
- Radiothérapie
- Greffe de moelle osseuse
- Splénectomie ou asplénie
- Insuffisance rénale, syndrome néphrotique
- Insuffisance hépato-cellulaire
- Perte digestive : entéropathie exsudative, lymphangiectasie intestinale primitive (maladie de Waldmann)
- Hémopathie : notamment myélome multiple et leucémie lymphoïde chronique
- Cancer
Déficit immunitaire secondaire : lymphopénie ?
Chute production
- Carence en zinc : malnutrition, rénale, gastro-intestinale, alcoolisme
Excès de catabolisme
- Médicaments
- Radiothérapie
- Infection virale : VIH, CMV, rougeole, grippe…
- Lupus systémique
Redistribution
- Granulomatose : sarcoïdose, maladie de Wegener, maladie de Crohn…
Perte excessive
- Entéropathie exsudative
- Chylothorax
Cause multifactorielle
- Infection virale ou bactérienne, tuberculose
- Hypercorticisme
- Génétique (ethnique)
- Lymphopénie CD4 idiopathique
Mécanisme inconnu
- Insuffisance rénale chronique (chez le dialysé)
- Lymphome
- Cancer solide
- Syndrome de Goujerot-Sjögren
Déficit immunitaire secondaire : hypogammaglobulinémie ?
- Immunosuppresseur : azathioprine, ciclosporine, corticoïdes, cyclophosphamide, imatinib, rituximab
- Autres : D-pénicillamine, sels d’or, sulfasalazine, antiépileptique, chlorpromazine, clonazépam, captopril, chimiothérapie, échange plasmatique, radiothérapie
- Infection : virose, parasitose
- Myélome multiple
- Lymphome
- Leucémie lymphoïde chronique ou autre lymphoprolifération chronique
- Leucémie
- Thymome (syndrome de Good)
- Chromosomique : syndrome 18q-, monosomie 22, trisomie 8, trisomie 21
- Pertes excessives : syndrome néphrotique, entéropathie exsudative, dermatose étendue
- Dénutrition protéino-énergétique
- Asplénie
- Déficit en transcobalamine II
=> Cryoglobulinémie : fausse hypogammaglobulinémie
Déficit humoral : généralités ?
= Diminution ou défaut de production des Ac : plus fréquent des déficits immunitaires primitifs chez l’adulte
- Généralement révélé par des infections des voies aériennes supérieures et des voies respiratoires
Sévérité variable :
- Absence totale de lymphocyte B : agammaglobulinémie
- Déficit en plusieurs classes d’Ig : déficit immunitaire commun variable
- Déficit isolé de production : déficit en IgA, en sous-classe d’IgG, en Ac anti-polysaccharidique…
Déficit humoral : déficit en IgA ?
= Déficit immunitaire primitif le plus fréquent (1/7000), asymptomatique
- Parfois associé à des manifestations auto-immunes : lupus systémique, maladie coeliaque
- Peut évoluer vers un déficit en sous-classes d’Ig, puis vers un déficit immunitaire commun variable
Déficit humoral : déficit immunitaire commun variable (DICV) ?
= groupe hétérogène d’affections caractérisées par un déficit profond en Ig, conséquence d’un défaut intrinsèque des lymphocytes B et/ou d’un déficit de la co-stimulation lymphocytaire T
- Plus fréquent des déficits immunitaires humoraux symptomatiques : 1/25 000 à 1/50 000
- Diagnostic généralement entre 20 et 40 ans
- Infection (quasi-constante) : principalement des voies aériennes supérieures et inférieures, à germe encapsulé (notamment pneumocoque), à l’origine d’une dilatation des bronches
- Diarrhée chronique (25 à 50% des cas) : infectieuse (Giardia, Salmonella, Campylobacter) ou plus rarement par hyperplasie folliculaire lymphoïde
- Complication auto-immune (25-30%) : cytopénie auto-immune (AHAI et PTI), parfois révélatrice, ou thyroïdite, lupus, Gougerot-Sjögren, psoriasis, maladie de Biermer…
- Syndrome lymphoprolifératif (30-40%) : hyperplasie lymphoïde bénigne, voire lymphoprolifération maligne, à l’origine d’une splénomégalie et poly-adénopathie
- Granulomatose sarcoïdose-like (10-20%)
- Risque augmenté d’adénocarcinome gastrique
DD
- Hypogammaglobulinémie secondaire
- Autre déficit immunitaire primitif avec hypogammaglobulinémie
1ère intention
- NFS avec frottis sanguin
- Dosage pondérale des IgG, IgA et IgM
- Protéinurie des 24h : éliminer un syndrome néphrotique
2nd intention
- Dosage des sous-classes d’IgG (1 à 4)
- Ac post-infectieuse/vaccinal :
- Ac anti-Ag protéique : toxine diphtérique, toxine tétanique, Haemophilus, iso-hémagglutinine
- Ac anti-Ag polysaccharidique : pneumocoque
- Quantification en cytométrie de flux des lymphocytes circulants T, B et NK
- Tests de prolifération lymphocytaire (mitogènes et antigènes)
3ème intention
- Sous-population lymphocytaire B (cytométrie de flux) = recherche d’une diminution des B mémoires switchées et de modifications d’autres sous-populations B
Critères
- ≥ 1 élément clinique : susceptibilité aux infections, manifestation auto-immune, maladie granulomateuse, lymphoprolifération polyclonale inexpliquée et/ou antécédents familiaux
- Diminution marquée des IgG et des IgA
- ≥ 1 élément biologique : Faible réponse vaccinale (et/ou absence d’iso-hémagglutinine) et/ou Baisse < 70% des cellules mémoires switchées B
- Exclusion des autres causes d’hypogammaglobulinémie secondaire
- Age > 4 ans
- En l’absence de déficit profond en lymphocytes T
Déficit humoral : agammaglobulinémie de Burton ?
- Agammaglobulinémie liée à l’X (plus fréquente) = mutation du gène codant la tyrosine-kinase de
Bruton (BTK) => absence complète d’Ig et de lymphocytes B circulants : uniquement les garçons, au
cours de la 1ère année de vie (disparition des Ac maternels), infections invasives bactériennes/virales - Agammaglobulinémie autosomique récessive (rare) : tableau clinique semblable, peut toucher la fille
Déficit humoral : syndrome hyper-IgM ?
= SHIGM : augmentation des IgM sériques avec diminution des IgG et IgA, et taux de lymphocytes B normal
- Déficit en CD40 (transmission récessive) ou en CD40-L (transmission lié à l’X) : susceptibilité aux infections bactériennes communautaires et opportunistes
- Déficit des protéines AID et UNG (transmission récessive) : susceptibilité aux infections bactériennes
communautaires, manifestations auto-immunes
Déficit humoral : déficit en sous-classe d’IgG ?
- Infections ORL et pulmonaires d’origine bactérienne ou virale, ou parfois asymptomatique
A évoquer en cas de :
- Concentration normale ou subnormale des IgG
- Déficit isolé en IgA chez un patient symptomatique
Déficit humoral : CAT devant une hypogammaglobulinémie ?
= Gammaglobulines < 5 g/L : à l’EPP ou au dosage pondérale des Ig (IgG, IgA et/ou IgM)
1ère étape => Eliminer une cause d’hypogammaglobulinémie secondaire
- Antécédents familiaux et personnels, prise médicamenteuse, examen clinique
- Immuno-fixation ± dosage des chaînes légères sériques : Ig monoclonale
- Protéinurie des 24h ± EPU : syndrome néphrotique, perte rénale
- TDM thoracique : thymome (syndrome de Good)
- Echographie/TDM abdomino-pelvien, frottis sanguin : splénomégalie, asplénie
- Cryoglobulinémie si contexte évocateur (purpura, arthralgie, neuropathie périphérique)
2nd étape = Rechercher un déficit humoral primitif ± combiné
- Dosage pondérale des classes d’Ig (IgG, IgA et IgM) et des sous-classes d’IgG
- Sérologies vaccinales et/ou post-infectieuses
Phénotypage lymphocytaire
= En cytométrie de flux :
- Lymphocyte B = CD19+ et CD20+
- Lymphocyte T = CD3+ et CD4+/CD8+
- Lymphocyte NK = CD16+ et CD56+
- LT absents : déficit immunitaire combiné sévère (DICS)
- LB absents : agammaglobulinémie, généralement liée à l’X (de Bruton)
- Diminution isolée des LT : déficit immunitaire combiné
- LT normaux, LB diminués/normaux : déficit de l’immunité humoral (DICV, SHIGM)
Déficit humoral : traitement ?
Immunoglobulines polyvalentes
= Systématique : par voie IV (/2 à 3 semaines) ou SC (2/semaine), objectif IgG > 7 g/L
- Protection contre les infections graves (septicémie, méningite à pneumocoque…)
- Initiation en milieu hospitalier, puis poursuivi en ambulatoire (SC) ou hospitalier (IV)
Mesures associés
- Antibiothérapie systématique en cas d’épisode infectieux : précoce, prolongée, adaptée au germe ou efficace sur les germes fréquents et selon les atcds du patient
- Vaccins inertes : efficacité altérée, voire nulle si IgG < 2 g/L
- Vaccins vivants : contre-indiqués en cas de DICV
- Kinésithérapie respiratoire si dilatation des bronches, arrêt du tabac impératif
Déficit immunitaire combiné sévère : généralités ?
DICS = associe déficit immunitaire humoral et cellulaire : révélation généralement dans l’enfance
- Souvent dès les 1er jours de vie : infections bactériennes, virales et fongiques
- Formes parfois plus frustes, découvertes à l’âge adulte
Déficit immunitaire combiné sévère : anomalies de développement thymique ?
- Syndrome de Di-George (anomalie de développement des 3ème et 4ème arcs branchiaux) : anomalie cardiaque, quasi-absence de développement du thymus ou des parathyroïdes, dysmorphie faciale discrète caractéristique, lymphopénie profonde portant sur les lymphocytes T ± expansion aux B
- Mutation de FOXN1 : absence de développement thymique, troubles marqués des phanères, absence de réponse proliférative lymphocytaire
Déficit immunitaire combiné sévère : anomalie du métabolisme des précurseurs lymphoïdes ?
- Anomalie du métabolisme des purines
Déficit en ADA
= Adénosine déaminase : 15% des DICS, tableau variable selon l’activité enzymatique résiduelle
- DICS dans les formes sévères
- Pauci-symptomatique, de révélation tardive dans les formes légères
- Signes associés : anomalies squelettiques pseudo-rachitiques
- Lymphopénie B et T
Déficit en PNP
= Purine nucléoside phosphorylase : plus rare
- Signes associés : atteinte neurologique, auto-immunité
- Lymphopénie uniquement T
- Dysgénésie réticulaire
= Cause rare de DICS, rapidement mortelle en l’absence de greffe de moelle
- Surdité sensorielle
- Défaut des lignées myéloïdes et lymphoïdes et de développement thymique
Déficit immunitaire combiné sévère : anomalie de synthèse du TcR et BcR ?
= Défaillance de recombinaison des segments variable, diversité et jonction des régions variables des
immunoglobulines ou du TcR => lymphopénie T et B, avec lymphocytes NK matures et fonctionnels
- Alymphocytose autosomique récessive (mutation RAG 1/2)
- Autres : mutation NHEJ, DNA-PKcs, Artemis, DNA-ligase IV, XLF/Cernuunos
=> Parfois à l’origine d’un syndrome d’Ommens (déficit en RAG 1/2, Artemis, LIG4, ADA) : érythrodermie, alopécie, hépatosplénomégalie, poly-adénopathies, manifestations auto-immunes, hyper-IgE, expansion polyclonale des LT
Déficit immunitaire combiné sévère : déficit de réponse cytokinique ?
- Déficit en chaîne γc (commune aux récepteurs IL2, 4, 7, 9, 15, 21) : DICS lié à l’X
- Déficit en chaîne α du récepteur à l’IL7
- Déficit en Jak3
Déficit immunitaire combiné sévère : syndrome de Wiskott-Aldrich ?
= Mutation du gène WASP : lié à l’X
- Susceptibilité accrue aux infections bactériennes, virales (HSV, CMV) et fongiques
- Syndrome hémorragique : thrombopénie avec microplaquettes
- Eczéma
- Manifestations auto-immunes (70%) : cytopénie, vascularite, arthrite, uvéite, MICI…
- Risque augmenté de lymphoprolifération maligne
- Diminution progressive des lymphocytes avec l’âge
- Prolifération lymphocytaire T altérée, avec lymphocytes B en nombre normal
- Réponse vaccinale altérée aux vaccins polysaccharidiques
- Diminution des IgM ± des IgA et augmentation des IgE
Déficit immunitaire combiné sévère : causes ?
- Défaut d’expression d’une chaîne δ, γ et ε constitutive du complexe CD3
- Déficit dans le motif kinase du CD45
- Déficit de ZAP-70 : déficit sélectif en LT CD8+, avec LT CD4+ anergiques
- Déficit de présentation antigénique et d’expression du CMH de classe I des LT (mutation TAP)
Déficit immunitaire : déficit qualitatif de phagocytose ?
- Granulomatose septique chronique
= Mutation de gènes codants la NADPH-oxydase : lié à l’X (80%), ou parfois autosomique récessif (20%), manifestations généralement dans l’enfance
- Infections à répétition, sévères : abcès cutané, pulmonaire, hépatique, osseux
- Granulomatose disséminée aseptique : tube digestif (sténose viscérale), manifestations auto-immunes (lupus discoïdes, lupus systémique) - Déficit d’adhérence leucocytaire
= Concerne surtout les PNN (incapacité de migration dans les tissus infectés)
- Retard à la chute du cordon ombilical
- Infections bactériennes et fongiques précoces
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Biothérapies - thérapies ciblées24
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Réaction inflammatoire12
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Hypersensibilité, allergie40
-
Fièvre prolongée14
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Déficit immunitaire33
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Vascularites systémiques44
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Artérite à cellules géantes25
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Amylose16
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Sarcoïdose34
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Hyperéosinophilie10
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Adénopathie superficielle12
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Pathologie du fer27
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Acrosyndrome27
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Pathologie auto-immune45
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Lupus érythémateux disséminé41
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Transplantation10
