Ziel von Antibiotika
Prokaryote Zellen töten oder in ihrer Aktivität hemmen ohne dabei eukaryote Zellen zu schädigen
Angriffspunkte von AB
- Zellwandsynthese (nur bei prokaryoten Zellen): beta-Laktam-AB, Glykopeptide
- Proteinbiosynthese: Aminoglykoside, Tetracycline, Makrolide, Lincosamide
- DNA-Replikation: Gyrasehemmer
- DNA-abhängige RNA-Polymerase: Rifampicin
- Folsäuremetabolismus: Trimethorpin, Sulfonamide
- Membranpermeabilität: Polymyxin
- Oberflächenmarker
Gyrasehemmer
Fluorchinolone
- hemmen Topoisomerase 2 (Gyrase, spezifisch die prokaryotische), die die DNA nach Bruchinduktion wieder richtig verknüpfen kann (notwendig für Verknäuelung) -> Zelltod
- nur noch bei schweren bakteriellen Infektionen eingesetzt
- Resistenzentwicklung beobachtet wegen starkem Gebrauch in Vergangenheit
Erregerspektrum: wirken gegen Enterobakterien -> bakterizid
UAWs: Knorpel- & Sehnenschäden, ZNS-Nebenwirkungen (Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle), QT-Zeit-Verlängerung (v.a. Moxifloxacin, Maximum bei h 2-6), Hepatotoxisch, Hyper-/Hypoglykämien
Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit, Kinder, Jugendliche, Krampfleiden
CIPROFLOXACIN: wirkt auch gegen Pseudomonas, atypische Pathogene, spez. HWI
LEVOFLOXACIN: wirkt auch gegen Streptokokken, atypische Pathogene
MOXIFLOXACIN: „
Unterschiede d. Ribosomen
Eukaryoten: 50S UE + 30S UE = 70S Ribosomen
Prokaryoten: 60S UE + 40S UE = 80S Ribosomen
-> ermöglicht halbwegs spezifischen Angriffspunkt für Antibiotikatherapien
Aminoglykoside
Hemmung der bakteriellen Proteinbiosynthese durch irreversible Bindung an 30S UE -> stört Proteinbiosynthese; Schädigung der Zellwand durch Synthese falscher Eiweiße
- Herstellung auf Streptomyces (-mycin)/ Micromonospora (-micin)
- besonders wirksam gegen Gram neg. Bakterien durch Schädigung der äußeren Zellmembran; eingeschränkt gegen grampos. Erreger, synergistisch bei Enterokokken, Pseudomonas, Tbc-Erreger -> bakterizid
- hydrophil, deshalb kaum ZNS-gängig und keine direkte orale Wirkung
- aktiver Transport in Bakterien
- keine spezifischen Transporter im GIT -> „Darmdesinfektion“, prä-OP, UAW
Applikation:: parenteral
Elimination: renal
Einsatz: Intensivmedizin
AMICAMICIN: Reserve für Resistenzen, höher konzentrieren!
GENTAMICIN: Leitsubstanz, Bakterizidie korreliert mit [Max.]/MHK
STREPTOMYCIN
SISOMICIN
NETILMICIN: bei Gentamicinresistenz
TOBRAMYCIN: etwas besser gegen Pseudomonas aerguniose
NEOMYCIN/ PAROMYCIN: lokal
-> guter Partner mit Beta-Laktamen (Caphalosporin) bei systemischer Infektion, v.a. bei Problemkeimen wie Pseudomonas aerguniosa, E. Coli, Sepsis, Peritonitis, Endokarditis
Eindringen von Aminoglykosiden in die Zelle
- hohes negatives Potential (UAW Innenohr!)
- Membranschädigung
- Kanäle (?)
UAW und Kontraindikationen Aminoglykoside
- nephrotoxisch: reversibel -> Vorsicht bei Kombination mit NSAR, Vancomycin, Furosemid, etc. (Aminoglykoside werden über endozytotischen Polybasentransport in proximale Tubuluszellen im Zytosom aufgenommen, können nicht abgebaut werden da sie die hydrophilen Lysosomen nicht verlassen können; Wirkung durch Diuretika verstärkt, Risiko vermindert durch 1x tägl. statt 3x tägl. -> Kontrolle des Serum-Kreatinins)
- ototoxisch (Hör- und Gleichgewichtssinn, v.a. durch Gentamycin): erst reversibel, dann irreversibel (Gleicher Transportmechanismus wie in Niere, Schädigung sensorischer Zellen durch nur langsame Elimination aus Innenohrflüssigkeit, äußert sich durch Ohrensausen, Schwindel, Nystagmus, Meniere-Syndrom; Risiko vermindert durch 1x tägl. statt 3x tägl.)
- Neuromuskuläre Blockade durch lokale Anwendung (selten)
- Allergische Reaktion (parenteral 1% topisch häufiger)
Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit, Niereninsuffizienz, Hör- und Gleichgewichtsstörungen
Pharmakodynamik der Aminoglykoside
- Dosierung von 3x tägl. auf 1x tägl., da maximale Konzentration im Blut bei Aminoglykosiden wichtiger als die Zeit über der MHK
- Verstärkte Wirkung
- Etwa gleich viele UAWs, da Zeit über MHK geringer
-> Parameter: Konzentrationsmaximum/ MHK = 8-10fach MHK ideal
Tetracycline
Hemmung der bakteriellen Proteinbiosynthese durch Bindung an 30S UE der bakteriellen 70S-Ribosomen -> Blockade der Akzeptorposition -> tRNA kann nicht binden -> gestörte Proteinbiosynthese -> bakteriostatisch
DOXYCYCLIN (Längere HWZ, bessere Resorption, mehr über Galle)
TETRACYCLIN (Enterale Resorption 80%, mehr über Niere)
TIGECYCLIN (laut Amboss nicht empfohlen für Jugendliche > 18 J. / in der Stillzeit; Auch für MRSA und VRSA)
MINOCYCLIN
Erregerspektrum: Einige grampos. -, einzelne gramneg. Bakterien, intrazelluläre Erreger (bspw. Chlamydien, Mykoplasmen, Rickettsien)
Indikation: bakt. Bronchitis, HWI, Akne, intrazelluläre Keime
Kontraindikation: Schwangerschaft (Plazentagängig), Kinder unter 9 J.
UAWs: Zahn- und Gebissschädigung durch Einlagerungen von Calciumkomplexen aufgrund von gestörter Resorption durch Bi- und Trivalente Metallionen (->keine Einnahme mit Milch!), Nephro- und hepatotoxisch, Schleimhautschäden, Photosensibilisierung, katabole Effekte
Resistenzmechanismen (?):
- ca. 15 Efflux-Pumpen
- ca. 10 ribosomale Schutzproteine und Strukturveränderungen
- Störung des aktiven Transports durch die innere Membran
Hemmstoffe der THF-Synthese
Hemmung der bakteriellen Folsäuresynthese durch Sulfonamide (Besetzen Reaktionsorte von p-Aminobenzoesäure PABA) und Diamino-benzylpyrimidine (Hemmen bakterielle Dihydrofolsäurereduktase) -> Bakteriostase
SULFAMETHOXAZOL (hepatisch Elimination) + TRIMETHOPRIM (renale Elimination) -> COTRIMOXAZOL (5:1): sequentielle Hemmung eines Stoffwechselweges an unterschiedlichen Stellen
- Tagesdosis: 320mg TMP + 1600mg SMX
- Wichtiger Wirkungsparameter: Zeit > MHK
- gleiche Eliminationszeiten
- Cave: verschiedene Verteilungsvolumina
UAWs: allergische Reaktionen, GIT (Sulfamethoxazol, bis 70% d. AIDS-Pat.), Übelkeit, Exantheme, Blutbildveränderungen bei längerer Anwendung (TMP), Überempfindlichkeitsreaktionen bis Epidermolyse, Aplasie d. KMs (SMX), Phototoxisch (SMX), Hepatotox. (SMX), Cholestase (SMX), Erythrozytenschädgung (SMX: Hämolytische Anämie bei G6P-Dehydrogrenasemangel), Interaktionen durch Proteinbindungskonkurrenz (SMX mit Sulfonylharnstoffen, Cumarinen, Antiepileptika), orale u. vaginale Candidasis, pseudomembr. Colitis
Indikation: Harnwegsinfekte, Gonorrhoe & Ulcus molle (2. Wahl), Atemwegsinfektionen, Nachbehandlung H. Influenza-Meningitis, Sanierung von Salmonella-Ausscheidern, Pneumocystitis carinii, Toxoplasmose-Therapie, Prophylaxe bei AIDS
Wirkungsspektrum: zahlreiche grampos. und gramneg. Erreger -> teilweise bakterizid
FOSFOMYCIN
Hemmung der Zellwandsynthese
- Einmaldosis möglich
Erregerspektrum: einzelne grampos. Erreger, gramneg. -> bakterizid
Elimination: renal
HWZ: 2-4h im Blut, Konzentration im Urin ca. 36h lang nachweisbar
Parameter: Zeit > MHK
Indikation: Harnwegsinfekte (auch bei Niereninsuffizienz bis zu einer Kreatininclearance von <20 ml/min einsetzbar)
UAWs: GIT, Kopfschmerzen, Exantheme, Anstieg von AP und Transaminasen, Blutbildveränderungen
Kontraindikation: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Schwere Niereninsuffizienz, Hämodialyse
NITROPURATIN
DNA-Schädigung der Bakterien
Parameter: Zeit > MHK
Elimination: renal und metabolisch
UAWs: Starke Lungen- & Leberschädigung, allergische Reaktionen
Kontraindikation: Niereninsuffizienz (ab einer Kreatininclearance < 45 ml/min)
Bakterielle Infektionen
Durch Störung im Gleichgewicht zwischen:
A) Mikroorganismus (Virulenzzunahme, Translokation) und
B) Makroorganismus (Immunsuppression)
Bakterien schaden Wirt über Endotoxine, sezernierte Enzyme, sezernierte Toxine -> Allgemeine Reaktion: Sepsis; Lokale Reaktion: Chemotaxis, Entzündung, Organzerstörung
Antibiotika
Von Mikroorganismen gebildete Wirkstoffe, welche sich gegen Lebendes richten
1928: Entdeckung Penicillin in Staphylokokkenkultur durch Alexander Fleming
Einteilung nach Therapie
- Grampos. Aerobier (auch Mykobakterien): hier Penicillin besonders wirksam
- Gramneg. Aerobier (Auch Legionellen, Klebsiellen, Pseudomonas)
- Anaerobier
- Intrazelluläre Erreger (Chlamydien, Mycoplasmen)
Bakteriostase
Reversible Hemmung des Wachstums/ Vermehrung einer Bakterienpopulation
Bakterizidie (in vitro 99% in 4h)
Irreversible Schädigung/ Abtötung einer Bakterienpopulation:
- primär/absolut: sofortiger Wirkeintritt, unabhängig von Proliferation der Keime
- sekundär/degenerativ: gebunden an proliferative Keime, Schädigung erst nach Latenzzeit, keine Beeinflussung ruhender Keime
Cave: NW Pyelonephritis beruht direkt auf der bakteriziden Wirkung von Zellwandsynthesehemmern!
MHK
Minimale Hemmkonzentration (engl. MIC)
Niedrigste Antibiotika-Konzentration, ab der eine bakteriostatische Hemmung des Inokulums (Material, das auf Nährmedium vermehr wird) eintritt
MHK90
Minimale Hemmkonzentration 90
Niedrigste Antibiotika-Konzentration, die eine Bakteriostase bei 90% der entsprechenden Keime bewirkt
MBK
Minimale Bakterizide Konzentration
Niedrigste AB-Konzentration, die bei mindestens 99,9% der inkulierten Bakterien bakterizid wirkt
Postantibiotischen Effekte
Fortdauer der antibakteriellen Wirkung nach Ende der nachweisbaren Anwesenheit des Antieffektivums
Empfindlichkeitstest
Kultur der individuellen Bakterienstämme -> Zugabe von AB -> Vergleich z.B. Zu MHK90
Hemmhof-Test
Bei S. aureus
Vorgänge in vivo lassen sich schwer abschätzen: Dosis -> systemische Konzentration -> Gewebskonzentration, intrazelluläre Konzentration -> Wirkung -> Wirksamkeit
Beta-Laktame: Parameter über MHK
Zeit > MHK
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Sympathikus27
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Konsenslernziele19
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Pharmakotherapie GIT Erkrankungen17
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(Steroid-)Hormone16
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Antineoplastische Wirkstoffe20
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Intoxikationen17
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Nicht-Opioid-Analgetika 216
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Antibiotika34
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Antivirale Wirkstoffe18
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Diuretika15
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Nicht-Opioid-Analgetika 119
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Antikoagulation13
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Thrombozytenaggreagationshemmer10
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RAAS10
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Calcium-Kanal-Blocker & Antiarrythmika10
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Lipidstoffwechsel13
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Antidiabetika18
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Drogen31
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Neuroleptika/ Antipsychotika18
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Antidepressiva20
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Parasympathikus10
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Pharmakodynamik17
