Antikoagulation

Question 1

Heparine - Wirkmechanismus

Answer 1

Indirekte Hemmung von den Gerinnungsfaktoren Xa und IIa (Thrombin): Bindung an Antithrombin und Thrombin -> Bildung von Heparin-Antithrombin-Thrombin-Komplexen -> verstärkte und schneller Hemmung von Thrombin (ca. 1000x effektiver als Antithrombin alleine) -> senkt Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin + zusätzliche Faktor Xa-Hemmung -> senkt Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin

• NMH (mind. 18x Monosaccharide) binden vorzugsweise Faktor Xa, klinisch jedoch kaum ein Unterschied
• UFH mind. 36x Monosaccharide zur Hemmung von FIIa und FXa

Question 2

Unfraktionierte Heparine (UFH) aka hochmolekulare Heparine

Answer 2

• Heterogenes Gemisch aus sauren Polysacchariden
• ca. 5-30 kDa
• nicht oral applizierbar (s.c./ i.v.)
• inter-individuell variable Pharmakokinetik
• Monitoring und Steuerung über aPTT, kontinuierliche i.v. Apllikation

Indikation: Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen

UAW: Blutungen (Protamin als Antidot), HIT Typ-I (Thrombozytenzahl: 100-150.000/ microliter) HIT Typ-II (antikörpervermittelt, Thrombozytenzahl < 100.000/ microliter, mit thromboemolischen Komplikationen), Allergische Reaktionen

HEPARIN-NATRIUM, HEPARIN-CALCIUM

Question 3

Niedermolekulare Heparine (NMH) aka fraktionierte Heparine

Answer 3

• Chemische oder proteolytische Spaltung
• Fraktionierung
• 4-8 kDa
• Nicht oral applizierbar (s.c.)
• Im Vergleich zu UFH: deutlich höhere und konstantere Bioverfügbarkeit nach s.c. Applikation, geringere unspezifische Bindung an Plasmaproteine und Zellmembranen, geringere Elimination über RES, längere Halbwertszeit -> kein Routinemonitoring, meißt gewichtsadaptierte Dosierung!

UAW: geringe Inzidenz einer HIT Typ-II

• Therapieüberwachung: Bestimmung der Anti-FXa-Aktivität, nur in besonderen Situationen (extremes Körpergewicht, Niereninsuffizienz,…)

CERTOPARIN, DALTEPARIN, ENOXAPARIN, NADROPARIN, REVIPARIN, TINZAPARIN

Question 4

Vorteile NMH im Vergleich zu UFH

Answer 4

• Applikationsweg: s.c. ein- oder zweimal täglich, einfachere Anwendung, Erhöhung d. Patientenmobilität
• Besser vorhersehbare Pharmakokinetik; Vermeidung von häufigem Labormonitoring und Dosisanpassungen

Question 5

DANAPAROID

Answer 5

• ca. 6 kDa
• aus tierischer Darmmukosa
• Heparinoidgemisch, Nicht-Heparin-Glykosamminoglykane (hptsl. Heparansulfat, Dermatansulfat, gering Chondroitinsulfat)
• vorranging antithrombinvermittelte Hemmung von Faktor Xa
• Renale Elimination
• parenteral

-> Alternatives Antikoagulanz bei HIT II

Question 6

FONDAPARINUX

Answer 6

• synthetisch hergestelltes Pentasaccharid
• indirekter (AT III- vermittelt) und selektiver FXa-Inhibitor
• Anwendung zur Therapie und Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE)
• Renale Elimination
• parenteral

Question 7

Direkte Thrombininhibitoren (IIa) - parenteral

Answer 7

BIVALIRUDIN

• Polypeptid
• renale Elimination
• Hemmung von freien und fibringebundenen Thrombin
• Antikoagulanz bei PCI = perkutane transluminale Koronarangiplastie (->STEMI, akutes Koronarsynddrom, ventr. Tachykardie, ST-Senkung)

ARGATROBAN:

• kleines Nichtpeptid
• hepatische (!) Elimination
• Antikoagulationseffekt unabhängig von AT III
• Hemmung der Fibrinbildung, der Aktivierung von Gerinungsfaktoren (V, VIII, XIII) und Aktivierung von Protein C und der Thrombozytenaggreation
• Antikoagulation bei HIT II

-> parenteral

Question 8

Orale Antikoagulationstherapie

Answer 8

Xa-selektiv: Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban
IIa-selektiv: Dabigatran
Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine): Phenprocoumon (aka Marcumar), Warfarin (Coumadin), Acenocoumarol

Question 9

Vitamin K Antagonisten

Answer 9

Unselektiver kompetetiver Antagonist von Vitamin K -> Synthesehemmung von II, VII, IX und X

PHENPROCOUMON (Marcumar)

• Wirkungseintritt mit einer Latenz von ca. 36 - 72h
• Initiale Phase der Hyperkoagulabilität (Protein C und S-Synthesehemmung)
• Metabolisierung über CYP450-Enzyme, CYP2C9- und VKORC1-Polymorphismus
• Nutrive Faktoren: Vitamin K in der Nahrung
• Zahlreiche WW mit anderen Wirkstoffen
• Komorbiditäten, Nieren- und Leberfunktion

UAW: Hautnekrosen, hohe Variabilität der vermittelten antikoagulatorischen Wirkung

-> Obligate Therapiekontrolle: Quickwert bzw. INR

Question 10

DOAKs

Answer 10

Direkte orale Antikoagulantien

• direkte Xa-Hemmung: RIVAROXABAN, APIXABAN, EDOXABAN
• direkte Thrombin IIa -Hemmung: DABIGATRAN -> hohe renale Metabolisierungsrate

Im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten: besser vorhersehbare Pharmakokinetik, konzentrationsabhängige Dosis-Wirkung-Beziehung, weniger mögliche Arzneimittelinteraktionen, Routinemonitoring i.d.R. nicht erforderlich

Question 11

DABIGATRAN

Answer 11

Pradaxa (Dabigatranetexilat)

• Vor einer Behandlung sollte die Nierenfunktion überprüft werden
• ist bei Pat. mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion kontraindiziert
• Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in klinischen Situationen überprüft werden, in denen eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird
• Bei älteren Pat. (>75J.) oder bei Pat. mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Nierenfunktion mindestens einmal im Jahr überprüft werden

Question 12

DOAKS-Antidota

Answer 12

IDARUCIZUMAB (Praxbind): humanisiertes Antikörperfragment, bindet spezifisch Dabigatran

ANDEXANET ALFA (Ondexxya):

• rekombinantes Protein, das strukturell Faktor Xa ähnelt
• hebt spezifisch und direkt die gerinnungshemmende Wirkung von direkten Faktor-Xa-Hemmern auf (Scavenger)
• Zulassung für Blutungen unter Apixaban und Rivaroxaban

ARIPAZINE (Ciraparantag, PER977): noch in klinischer Entwicklung

• synthetisch, niedermolekular
• bindet DOAKs, UFH und NMH („universell“)
• non-covalent bonding and charge-charge interactions

Question 13

WW Phenoprocoumon (Marcumar)

Answer 13

Wirkungsverstärkung -> erhöhtes Blutungsrisiko:

• Konkurrenz um metabolischen Abbau: Antidepressiva, PPI, einige Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron), zahlreiche AB (Cotrimoxazol), Grapefruit
• Konkurrenz und Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung: NSAR, Sulfonamide, Sulfonyharnstoffe
• Schädigung der Darmflora (bspw. AB) -> geringere bakterielle Vitamin-K-Synthese

Wirkungsabschwächung:

• Induktion des metabolischen Abbaus (CYP3A4, CYP2C9): Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut, Ingwer, Lakritze
• Direkter Antagonismus durch erhöhte Vitamin-K-Aufnahme: Grünkohl, Spinat, Brokkoli, Rosenkohl
• Aufnahmehemmung von Phenoprocoumon: Magensäurehemmung (PPI), Colestyramin