cellskada

Question 1

Vilka normala singaleringar kan stress vara med i?

Answer 1

Stress behövs i normalt fall för cellen, detta främst för olika typer av signaleringar. Stressen verkar igenom att de vanliga vägarna förstärkes – igenom ex. längre tid eller högre konc. Exempel på sådana signaleringar är:

• Fosforylering via proteinkinaser
• Oxidation
• Ca2+
• Lipidsingalering
• Adaption
• TNF-alfa-singalering

Question 2

vad är MAPK

Answer 2

Det finns främst två viktiga proteinkinaser som är viktiga när man diskutera cell stress, som båda går under familjenamnet MAPK. Dessa är:

• Mitogen akitverade protein kinase (MAPK)
  
  • ERK
• Stress aktiverade protein kinase (SAPK)
  
  • JNK
  • p38

Question 3

hur fungera MAPK?

Answer 3

Dessa kommer aktiveras igenom att en ligand fäster på en receptor och fossilisering sker. Detta betyder att en lång steg för steg process så kommer fosfat aktivera olika kaskader. Exempelvis så finns det MEK som är en kinaske för MAP. Och MEK har en mek-kinase som aktivera den osv. Anledningen till detta är att signalen ska kunna:

• Fungera via en väg även om de är mutation på en annan
• Mer plats att reglera
• Kontrollera

Question 4

Vad är en tyrosinkinasrecepotr? och hur verkar den?

Answer 4

Tyrosinkinasreceptor är ett tydligt och viktigt exempel på en kinas-reaktion. Receptorn är först själv, men då ligand binder in så kommer de bilda en dimer funktion.

• Dessa recepoter sitter ofta vid sk. Lipidraft.
• Är extra bra på att verka som kinas pga. att de (gäller även för serin) har en OH-grupp.

Vad händer? Jo följande sker:

1. Ligand binder in och introducerar fossilisering av RAS
2. Detta ger fossilisering av RAF
3. Som sätter fosfat på MEK
4. Som sätter fosfat på ERK
5. Som aktiverar TF, transkriptionsfaktor, vilket leder till uppreglering av mRNA som kommer kunna ge ett cellsvar.

Question 5

exempel på MAPK kakskader

Answer 5

• Stimulering av cellcykeln
  
  • Detta igenom att ERK kommer aktivera Cyclin D som är aktivt i G1 faser.
• ERK aktiverar MYC
  
  • MYC medverkar som transkriptionsfaktor för flertal olika saker så som: mitokondrien, proliferation mm.

Question 6

hur får man stopp på en MAPK singalerng?

Answer 6

1. Fosfat tas bort ifrån den aktiverade cellen. Detta mha. fosfataser (vilka verkar motsatt emot en kinas)
   
   1. Viktigt att förstå att detta dock kan vara motsatt (alltså att en fosfoliserad molekyl är den oaktiva). Exempel på detta är då vi under oxidativ stress inhibera fosfatas så att följande rekation går åt höger och där med gör mRNA för Adaption.
   2. Viktigt att förstå att fosfaterna är ständigt aktiva
   3. Fosfataser har OH-grupp
2. Nedbrytning av fosforylerade proteiner vid preoeaseomen
3. Inhibering av kinaser mha. andra molekyler

Question 7

vad är NF-kapa-beta och hur verkar den?

Answer 7

NFkB aktiveras vid stress (oftast vid en inflammation) vid ex. bakterier, virus, cytokiner, fria radikaler, tungmetaller och UV-strålning. Den är bland annat med i T-cell utvecklingen.

Hur verkar den?

NFkB består av p50 + p65 som hålls ihop av I-kB (vilket är inhiberade kapa-B). När ligand binder in så sker följande:

1. Ligand binder och fosfoliserar I-kB
2. Detta gör att I-kB lossar ifrån p50-p65 och åker till proteasomen för förstörning
3. p50+p65 verkar som TF i kärnan och gör mRNA för
   
   1. IL-10, IL-1beta och TNF
   2. Samt mer IkB vilket verkar som feedback.

Question 8

vad avgör om en cellgår i adaptione eller skadas?

koppling mellan tid och cellekska vs död

Answer 8

Om en cell utsätts för en för stor stress så kommer den skadas eller gå till adaption – men vad avgör detta?

• Vilken stress de är
• Hur allvarlig stressen är, så som hur snabbt t.ex. blodflödet stryps.
• Vilken typ av cell den påverkar

Viktigt att förstå att cellskada inte sker samtidigt som celldöd. Exempelvis så mister hjärtmusklerna sin funktion efter 1-2 minuter av ischemi, men de för inte förens 20-30 minuter. Cellen kommer försöka skydda sig själv igenom att gör TF för HIF-1 som promotar nybildningar av blodkärl.

Question 9

vad kan orska en cellskada?

Answer 9

• Syrebrist, Hypoxia, som inte är samma sak som ischemi – dock brukar ischemi vara en bakomliggande orsak. Orsaker är:
  
  • Ischemi som är misnkat blodflöde pga. blockerade artäer, vener eller chock.
  • Otillräckligt med syre i blodet pga. t.ex. hjärt-/lungsvikt eller lungfibros
  • Minskad syrebärnadekapacitet i blodet pga. anemi eller CO-förgiftning
• Fysikaliska faktorer
  
  • Trauma, extrema temperaturer, snabba förändringar i atmosfärtryck och strålning
• Kemiskt
  
  • Farliga kemiska substanser, men även normala – så som vatten, salt och glykos – kan påverkar osmotiska miljön och ge cellskada.
• Infektion
  
  • Så som virus och bakterier
• Immunförsvarets egna försvar
  
  • Ex: autoimmuna reaktioner emot egen vävnad
• Påverkan på gener
  
  • Kan ge dysfunktionella proteiner som där med leder till fel i t.ex. metabolism och delning
• Näringsobalanser
• Fria radikaler

Question 10

mekasnimer bakom cellskad är?

Answer 10

Det finns flera olika biokemiska mekanismer bakom en cellskada, och exempel på dessa är:

• Uttömning av ATP
• Mitokondrieskada
• Inflöde av Ca2+ och förlust av Ca+ vid homeostas
• Oxidativ
• Defekter i membranpermeabilitet
• Skada på DNA och proteiner

Question 11

vad är orsaker till atp brist?

Answer 11

• Syrebrist, då syre behövs i sista steget i elektrontransportkedjan
• Minskad närningstillgång
• Mitokondrieskada
• Toxiner så som cyanide

Question 12

vad är koncekvenser av Atp-brist?

Answer 12

• Att Na+/K+ pumpar som behöver ATP för att upprätthålla den elektrokemiska gradienten över cellmembranet inte kommer fungera. Detta kommer leda till att Na+ samlas i cellen och K+ utanför è vilket ger osmotisk obalans där vatten kommer åka in i cellen
  
  • Leder till att cellen och ER kommer svälla
• Vi kommer få en anaerob glykolys pga. syrebrist och högre nivåer AMP i cellen. Detta leder till att glykogen snabbt töms och att laktos bildas.
  
  • Laktat gör de surt i cellen vilket gör att enzymer och proteiner inte fungera
• Ribosomer kommer släppa ifrån Rough ER vilket leder till att proteinsyntesen minskar

Question 13

vad orskar mitokondreskador?

Answer 13

• Fria syreradikaler
• Syrebrist
• Ökade intracellulära Ca2+ nivåer

Question 14

vilka koncekvenser få en mitokondrieskda?

Answer 14

• En abnomrla stor oxidav fosforylering (vid elektrontransportkedjan) kommer blida ROS, reaktiva syreföreningar.
• Apoptos kan ske om cytokrom c och caspaser som sitter mellan yttre och inre membranet läcker ut i cytosolen.
• När mitokondriemembranet tar skada bildas en kanal, ”mitochondrial permeability transition pore”. Kanalen gör att mitokondriens transmembranpotential försvinner och således att oxidativ fosforylering inte kan ske. Detta ger ATP-brist.

Question 15

vad orskar inflöde av callcium?

Answer 15

Normalt ska Ca+ i cytosolen vara mycket – 10 000 gånger – mindre än extracellulärt. I ER och mitokondrien är de dock högre. Ca+ är med i mängder av kemiska reaktioner och kaskader.

|Patologi|

Ischemi och vissa toxiska ämnen kan få den intraceullulärt Ca2+ nivån att öka pga. ökat intag ifrån extracellulär och ifrån mitokondrien och ER.

Question 16

vilka koncekvenser få inflöde av calcium?

Answer 16

• Aktivering av farliga enzymer
  
  • Fosfolipaser
    
    • Ger membran skador
  • Proteaser
    
    • Bidrar till nedbrytning av membran och cytoskelett
  • Endonukleaser
    
    • Påvekrar DNA
  • ATP-aser
    
    • Gör att ATP i cellen sjunker
• Mitokondrien behöver Ca2+ för att fungera, men uttaget av Ca2+ gör att den nu inte kan producera ATP

Question 17

orsaker till membranskada?

Answer 17

• Fria radikaler så som ROS, vilka gå på fosfolipiderna (detta igenom lipidperoxider)
• Minskad fosfolipidsyntes pga. ATP-brist
• Ökad fosfolipidnedbryttning. Detta igneom att kalcium aktiverar fosfolipsaer som är ett nedbryttande enzym.

Question 18

konsekvenser av membranskada?

Answer 18

• Mitokondriemembranet
  
  • Beskriv mer under ”mitokondrieskador”
• Plasmamembranet
  
  • Vilket leder till förlorad osmotisk balans
  • Även förlust av cellulära komponenter
• Lysommembranet
  
  • Läckning av enzym ut i cytosolen där de bryter ner proteiner, RNA, DNA och glykogen
  • alltså hela cellen è nekros

Question 19

vad är en fri radiakl? samt expele på någon

Answer 19

Fria radikaler är kemiska föreningar som har ensamma och oparade elektroner i deras yttre bana. Om de reagerar med andra molekyler i cellen så kan de göra skada

Ett exempel på detta är när syre-radikaler förstör lipider. Oftast när man pratar om detta så använder man ordet:

• Ros = som betyder Reaktiva syreföreningar. Exempel på sådan är superoxid, väteperoxid och hydroxylradikal.

Dessa ROS tillverkas hela tiden av cellen, exempelvis när syre blir till vatten i elektrontransportkedjan. Dock så kan de ske under okontroll och då kan de bli farligt.

Question 20

vad bildar fria radiklaer?

Answer 20

Radikaler kan skapas både endogent och exogent.

• Endogent
  
  • Kväveoxid, NO, ifrån endotellceller, makrogager, neuroner och andra celltyper
  • Läckage av syreradikaler ifrån mitokondrien
  • O2.- ifrån NADPH-oxidaser
  • H2O2 från peroxidaser
• Exogent
  
  • Jonisernade stråling
    
    • Energin används för att göra H2O till fria radiklaer
  • UV
  • Toxiner
  • Luftföroreningar

Question 21

när behövs fria radikaler?

Answer 21

Oxidantiv stress behövs i mindrer doser för att ge starkare singalering och för adaption. De kan dock gå över styr och då får vi först en irreverbel skada och sedan celldöd.

Question 22

vad är NADPH-oxidas

Answer 22

Mer om NADPH-oxidas (NOX)

Är först med i immunförsvaret där de finns i ex. netrofiler och makrogager, där de hjälp dem med nedbrytningen.

Dock finns de troligtvis NOX i alla celler så de kan producera intracellulära och extracellulära signaleringa – detta igenom att lämna en electron till syre så den blir O2.- som bidrar till:

• Blodtrycksreglering
• Neruroninflammation
• Hjärtfunktion
• Glutamatfrisättning

Question 23

vad är en antioxidant och hur skiljer man oxidation och reducering?

Answer 23

Är en kemisk förening som motverkar oxidering. Tips för att veta vad som är oxidering / reducering är:

Oxidation ökar H+ och minskar syre

Reducering minskar H+ och ökar syre

Question 24

vad finns det för olika antioxidanter?

Answer 24

• Kroppsegna
  
  • Enzymer
    
    • SOD gör faliga O2.- till väteperoxid, alltså gör en farlig till en mindre farliga del.
    • Katalas som bryter ner väteperoxid till vatten och O2
    • Glutation, tioredoxin och peroxidas
  • Små molekyler
    
    • GSH
    • CoEnzym Q10 som är Q i elektrontransportkedjan. |F| Q10 hjälper här till att flytta e- ifrån komplex I till komplex III.
• Essentiella
  
  • E-vitamin
    
    • Dess kol-ring har både enkel och dubbelbindningar vilket gör den till en stark/bra antioxidant
  • C-vitamin

Beta-karoten

Question 25

vad gör GSH?

Answer 25

GSH är mycket viktig för finreglering, men är också en ”offer-substrat”. Den består av en grupp med Gly, Cys och Gln, samt en SH del. De verkar igenom att: * reagera med en radikal och ge den ett väte så att den blir en ”oredikal” * samtidigt som den själv bygger sulfatbrygger mellan två Gly, Cys, Gln grupper. Denna grupp kallas nu GSSG och är den oxiderade formen av GSH. * Detta leder till att radikalen har tagits bort. GSSG kan gå tillbaka till 2GSH (vilket är den reducerade formen) mha. glytionreduktas. I bilande cell är miljön reducerande, alltså förhållande mellan GSH:GSSG är 10:1.

Question 26

ett exempel på när GSH används är:

Answer 26

* Ett protein är just nu en radikal med två fria Svavel. * Trx ger den 2st H+ så Trx nu är radikalen. * GSH kan nu ge 2st H+ till Trx så den återgå till normalläge och GSH è GSSG.

Question 27

va är ett heat-shock protein?

Answer 27

* Är en familj av stress-responsproteiner som de flesta av dem är ATP-beroende * De fungera som Chaperoner och lägger sig runt felveckade proteiner så de har möjlighet att veckas rätt. * Bidrar alltså till reparation och cellöverlevnad på ett energiekonomiskt sätt i jämför med om vi skulle behöva bryta ner dessa felveckade proteiner och bygga upp nya. * Heat-shock protein-70 finns i huden

Question 28

vilka patologiska effekter finns det av fria radikler?

Answer 28

ROS görs normalt i cellen då de är med i singalvägar – de kan dock bli fel. Det finns tre större reaktioner som är kopplade till cellskada – de är: * **Lipidperoxinering i membraner**, då fria radiklaer i närvaro av syre kan förstöra membraner. Detta igenom att göra peroxider som är instabila och reaktiva. * **Oxidativ modifiering av proteiner**, då fria radikaler bildar oxiderade sidokedjor och kovalenta korslänkningar (disulfidbryggor). Detta kommer förstöra enzymers aktiva sites och där förstöra nedbryttning av felveckade protein. * **Skada på DNA**, då fria radikaler kan ge både ds och ss-brott i DNA.

Question 29

diskutera: adaption, cellskada, reversipel, irrevesibel och celldöd

Answer 29

Om en cell är oförmögen att adaptera sig så kommer den genomgå adaption – dock vid hög skadlig stimuli eller vid oförmåga att adaptera så kommer en cellskada ske. Denna cellskada är inom vissa gränser **reversibel**, men vid kraftig eller allvarlig stress uppstår **irreversibel** cellskada som sedan kan bli till **celldöd**.

Question 30

vad är en reversibel skada och vilka karaktäriska drag har en sådan?

Answer 30

En reversibel skada är en som går tillbaka till ”normalläge” då den skadliga stimuli försvinner. Det finns karaktäristika drag för en sådan här skada – vilka är: * Cellsvullnad * Sker till följd av att cellen inte kan bibehålla sin jon- och vätskehomeostas. I cytoplasman kan man se små vakuoler som utgörs av små avknipsade delar av ER. Kallas för hydropisk degeneration |P| * Steatos * Sker vid hypoxiska och olika metabola/toxiska skador * Blir lipidvakuloler i cytoplasmen * Främst i celler som har med fettmetabolism att göra, så som leverns hepatocyter Andra förändringar som sker är: * Plasmamembranföränding, vilket innebär: blebbig eller förlust av villi * Mitokondriella förändringar, så som svullnad * Utvidgning av ER * Kärnförändringar

Question 31

vad menas med en irreversivel skada och vilka fenomen är vanligt blan den sådan

Answer 31

Irreversibel betyder att den inte längre kan återgå till normalcellen. Denna cell kommer nu genomgå celldöd. Det finns två fenomen som är vanliga för en sådan skada – de är: * Ej förmåga att upprätthålla mitokondriefunktionen * Störningar i membranfunktion Man kan även i cellen se olika ändringar – så som: * Svullnad i mitokondrier * Plastmembran förstörs * Lysosomer svället