Name 3 types of studies
- Μελέτες υπεροχής - Superiority Trial
—> only 1 winner
—> εάν δείξει ισοδυναμία έχει αποτύχει - Ισοδυναμίας – Εquivalence
—> show similar end results
—> δεν μπορεί να δείξει ανωτερότητα, ακόμα και εάν τα αποτελέσματα είναι ανώτερα - Μη-κατωτεροτητας - Non-Inferiority
—> show that a treatment is not worse than an existing one
—> μπορεί να επιδείξει ισοδυναμία και ανωτερότητα
IN ALL CASES Είναι σημαντικό να αποδειχθει οτι το control group δουλεύει
Out of the 3 types of studies which one is preferred and why
Η αποδειξη μη-κατωτερότητας είναι πιο εύκολη και οφείλεται στο ‘lack of constancy’
—> Καθώς η επιστήμη προχωρεί, είναι πολύ πιο δύσκολο νά έχουμε φάρμακα με σημαντικό επιπρόσθετο θεραπευτικό όφελος
a) Οι μελέτες που έχουν σχεδιαστεί για να αποδείξουν υπεροχή κάποιου προιοντος, ειναι πολυ εαισθητες στο χειρισμό των missing data
—> Τα οποία μπορεί να ευνοήσουν ένα λιγότερο τοξικο αλλά και θεραπευτικά υποδεέστερο προϊόν
—> αυξάνοντας τη πιθανοτητα για σφάλμα στη μελέτη
b) Οι μελέτες μη κατωτερότητας ευνοούν τις μη σχολαστικές μελέτες
—> Ένα θέμα είναι το ‘assay sensitivity’ = ως η ικανότητα μιας μελέτης να ανιχνεύσει διαφορές μεταξύ δυο φαρμάκων
—> Είναι πολυπαραγοντικής αιτιολογίας (εξαρτάται από τον σχεδιασμό, το μέγεθος κλπ) και σε αυτό οφείλεται η πιθανότητα ακόμα και ένα πραγματικά αποτελεσματικό φάρμακο να μην επιδείξει επιπρόσθετο θεραπευτικό όφελος σε μια κλινική μελέτη
How much data is needed to prove a superiority study? when is it usually done?
Σε ορισμένες περιπτώσεις, χρειάζεται ένα μεγάλο δείγμα για να εποδειχθει η ανωτεροτητα καποιου προιόντος. Οι ερευνητές επιλέγουν ένα διάστημα (ΔΕ) —> Στο τέλος της μελέτης, υπολογίζεται ένα διαστημα εμπιστοσύνης
Results:
a) συνηθως 90%, ειναι δηλαδη το εύρος οπου τοποθετείται το 90% των μετρήσεων
b) Εαν το Δ.Ε. Βρισκεται μεταξυ [-Δ, +Δ]
—> τοτε οι δύο θεραπείες είναι ισοδύναμες
Used —> Συνηθως χρησιμοποιείται σε γενόσημα και εμβόλια
What properties do the final endpoints in a study need to have when we are strategizing a hypothesis
Κυριο αποτελέσμα (the clinical efficacy and tolerability of the treatment in a particular disease)
—> πχ μείωση εμφραγμάτων σε ασθενείς με αυξημένα επιπεδα χοληστερόλης, μείωση του πονου σε ατομα που λαμβάνουν αντιφλεγμονώδη
- Ξεκάθαρο, συγκεκριμένο και ουσιώδες
- Αντικειμενικές μετρήσεις προτιμώνται
- Πρεπει να αναφέρεται ρητά πριν την έναρξη της μελέτης
—> Το κυριο αποτελέσμα επηρεάζει το δείγμα της μελέτης βάση του επιπολασμού της νόσου
—> ποσοι ασθενείς χρειάζεται να συμπεριληφθούν ώστε να φάνει μια κλινικά σημαντική διαφορα, που εμείς θεωρούμε σημαντική
what are secondary endpoints
- ανοχή
- εργαστηριακά ευρήματα
—> Composite
—> hard (objective)
—> surrogate (indirect measures that predict clinical outcomes)
Explain further what we mean by composite endpoints
= σύνολο πολλών τελικών σημείων τα οποία αυξάνουν τη πιθανότητα ανίχνευσης κάποιων συμβαμάτων.
= “Defining the whole than the sum of the endpoints”
—> Μπορούν να περιλαμβάνουν την θνησιμότητα, εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω εμφράγματος, καρδιακή ανακοπή, εγκεφαλικό επεισόδιο κλπ
—> Σε ορισμένα περιστατικά είναι επιβεβλημένη η χρήση composite endpoints καθώς μια ασθένεια εκδηλώνεται με διαφορετικά συμπτώματα, ίδιας κλινικής βαρύτητας, ή διαφορετικής συχνότητας
—> Αυξάνουν την δύναμη της μελέτης και μειώνουν το κόστος
Properties
1) Συνεκτικότητα (βάση της υποκείμενης πάθησης)
2) ισοδυναμία
3) Ομοιογενές
4) Μπορούν να αφορούν είτε ασφάλεια είτε αποτελεσματικότητα (όχι όλα μαζί)
what is the main benefit of using composite instead of single endpoints?
Όταν χρησιμοποιούνται composite endpoints, υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα να ανιχνευτεί μια σημαντική διαφορά, σε σχέση με τη χρήση single endpoints
When are composite endpoints used
Τα στοιχεία που αποτελούν το composite endpoint είναι κλινικώς εξίσου σημαντικά για τον ασθενή
—> Δεν πρέπει να υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ των επιμέρους στοιχείων
—> Όλα τα σημεία πρέπει να αναλύονται και ατομικά
Does the composite endpoint affect how we plan our study?
Yes because it needs a smaller sample size
Explain the uses of surrogate endpoints + cons
(+) Υπονοούν ένα θεραπευτικό όφελος
(+) Χρήσιμα σε μελέτες φάσης II
(-) Δεν επιβεβαιώνει συσχέτιση
(-) Πρέπει να αποδειχθεί η σχέση με το τελικό κλινικό σημείο που μας ενδιαφέρει
Explain Pretence’s criteria that prove when surrogate endpoints are clinically reliable
- Τhe treatment must demonstrate a substantial effect on the surrogate endpoints —> the surrogate must respond to the treatment (eg lower cholesterol when using a drug)
- The treatment must also demonstrate a substantial effect on the primary endpoint —> actual real outcomes (eg lower heart attack rates)
- The surrogate endpoint must demonstrate strong and consistent correlation with-and also predict- the net effect on the primary endpoint (i.e. given that the surrogate falls under a specific threshold)
—> if LDL (surrogate) drops below a threshold, the risk of heart attacks (primary) should consistently decrease - The full effect of treatment upon the true endpoint must be mediated by the surrogate endpoint
—> if a drug lowers LDL (surrogate) but also reduces heart attacks through an independent mechanism, then LDL isn’t fully capturing the treatment effect
—> the surrogate is not perfect
What are the 3 criteria to check if a biomarker can be trusted in a clinical study according to the EunetHTA?
- Analytical validation
—> Can we accurately measure this biomarker
—> reliability, reproducibility, sensitivity and specificity
- Qualification:
—> Assume that a consistent association exists between the endpoints and the clinical endpoint of interest
- Utilization
—> What is the proposed utilization pattern of the use of the surrogate endpoint
List and explain different types of clinical trial endpoints, categorized by the type of outcome they measure.
- Ποσοτικες μετρήσεις που αφορούν μια συγκεκριμένη μεταβλητη (ποιότητα ζωης, αρτηριακή πίεση)
—> Measures that can take a range of numeric values for a specific variable
—> quantitative and continuous measurements - Ένα διώνυμο αποτέλεσμα
—> το οποίο καθορίζεται από την εμφάνιση ή όχι ενός γεγονότος (θανατος, λυση συμπτωμάτων, απόρριψη)
—> yes or no outcomes (binary)
—> υπολογίζονται με αναλογίες, odds ratios and risk ratios - Ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση ενός γεγονότος
—> πχ από τυχαιοποιηση μέχρι εξέλιξη της νοσου
—> Kaplan-Meier plot και Cox model
—> time until an event occurs after a starting point - Η χρηση πορων (πχ εισαγωγές στο νοσοκομείο)
—> use of healthcare resources, reflecting burden or cost
—> Often summarized with counts, rates, or costs.
The clinical endpoints chosen need to be directly related to the disease. List all the main ones for oncology
- Overall survival (OS)
- Progression free survival (PFS)
- Ποιότητα ζωης -Quality of life (QoL)
- Patient Reported Outcomes (PROs)
- Performance status (PS)
- Time to progression (TTP)
- Relative survival rate
- Disease/recurrence free survival (DFS)
- Distant disease/recurrence free survival (DDFS)
- Invasive disease free survival (IDFS)
what is OS
= ποσοστό των ασθενών που είναι ζωντανοί μετά την διάγνωση ή θεραπεία
—> The Gold standard in cancer treatment because it actually defines survival
—> Χρησιμοποιείται με προσοχή όταν αξιολογούμε πρώτη γραμμή θεραπεία (στην περίπτωση που υπάρχει και δεύτερη) καθώς δεν μπορεί να απομονωθεί το όφελος κάθε γραμμής θεραπείας ατομικά
What is PFS
= ποσοστό των ασθενών στους οποίους η θεραπεία δεν είχε εξέλιξη (μετάσταση)
—> Σημαντική κυρίως σε ευάλωτες ομάδες πληθυσμού, στους οποίους η ποιότητα ζωής είναι σημαντική
—> Τα antiVEGF επεκτείνουν το PFS και όχι τόσο το OS
what is QoL
= επίδραση της αγωγής στην ευημερία του ατόμου και στην ικανότητα να αυτοεξυπηρετείται
—> Χρησιμοποιούνται διάφορα γενερικά εργαλεία (Time to trade-off, Standard gamble etc)
What are PROs
= one of the ways to measure QoL
—> Οι ασθενείς αξιολογούν συγκεκριμένα στοιχεία τα οποία επηρεάζουν την καθημερινότητά τους
—> eg Patient Reported Outcomes in Renal Transplant Patients Tolerating Gastrointestinal (GI) Symptoms Converted to Myfortic (EC-MPS)
what is PS
= Measure of how well a patient with a cancer diagnosis can perform ordinary tasks in daily life before, during or after treatment
—> οι αντινεοπλασματικέςαγωγές μπορεί να επηρεάσουν το PS τόσο θετικά όσο και αρνητικά
—> Βελτίωση της ποιότητας ζωής και αυτοεξυπηρέτησης vs αρνητική επίδραση λόγω παρενεργειών
what is TTP
= ο χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την εξέλιξη της νόσου
—> Διαφέρει από το PFS το οποίο μετρά το χρόνο από την τυχαιοποίηση μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή και τον θάνατο
what is relative survival rate
= Η αναλογία της επιβίωσης ενός καρκινοπαθούς συγκριτικά με ένα άτομο παρόμοιων χαρακτηριστικών, απουσία της νόσου (συμπεριλαμβανομένης ηλικίας και φύλου)
what is DFS
= Το χρονικό διάστημα μετά την θεραπεία, κατά το οποίο ο ασθενής επιβιώνει χωρίς συμπτώματα της νόσου
what is DDFS
= Το χρονικό διάστημα μετά την θεραπεία, κατά το οποίο ο ασθενής επιβιώνει χωρίς μετάσταση της νόσου (και συνοδά συμπτώματα) σε άλλο σημείο του σώματος
what is IDFS
= Το χρονικό διάστημα κατά το οποίο ένας ασθενής επιβιώνει χωρίς invasive disease μετά την λήψη επικουρικής αγωγής
—> a treatment given in addition to the main form of treatment e.g. chemotherapy given in addition to surgery, that aims to delay or prevent recurring disease by destroying possible remaining cancer cells
