Quels sont les principes que la recherche Pré-clinique vise à mieux comprendre?
- Pharmacologie expérimentale
- Toxicologie
- Pharmacocinétique
Quels sont les 2 types d’études en pré-clinique
Types d’études
- Études pharmacologiques animales
- Études toxicologiques animales
quels sont les 3 buts des Études pharmacologiques animales
- Établir la pharmacodynamie de base d’une substance :
- Relation dose-effet de la substance
- Évaluation de son efficacité préliminaire - Établir le profil pharmacocinétique :
- Relation dose-concentration
- ADME - Évaluer la pharmacologie de sécurité
- Effet sur le SNC, cardio-vasculaire et respiratoire
quels sont les 4 buts des Études toxicologiques animales
- Évaluer le profil toxique en aigu avec une dose unique et avec des doses répétées
- Dose létale médiane
- Dose maximale tolérée
- 2 mammifères
- Toutes les voies d’administration sont envisagées, 2 sont testées
- Escalade de doses étudiée (dose-ranging) - Évaluer le profil sécuritaire
- Dose NOAEL (non observed adverse effect level) - Carcinogénicité
- La substance n’induit pas de cancer
- 2 études à long terme (rat et souris)
- Peut se faire durant le développement clinique (phase 3) ou après approbation - Tératogénicité
- Évaluer si la substance affecte la fertilité ou induit des anomalies à la naissance
• Génotoxicité, immunotoxicité et photosafety
- Peut se faire dans les phases
Qu’est-ce que la MRSD et elle est déterminée en fonction de quoi?
Le Maximum Recommended Starting Dose (MRSD) est déterminé en fonction de :
- Données pharmacologiques et toxicologique en phase pré-clinique
- Dose NOAEL
- Conversion de NOAEL en Human Equivalent Dose (HED)
- Basé sur la surface corporelle et facteurs de conversion selon l’animal
- Application d’un facteur de sécurité (HED ̸ 10)
quel est le nom du doc réglementaires soumis pour un essaie clinique
Clinical trial application (CTA)
quelles sont les 4 phases d’une étude clinique et leur non général
- Phase 1 :
Étude pharmacodynamique et pharmacocinétique (PD ̸ PK) - Phase 2 :
Études thérapeutiques exploratoires - Phase 3 :
Études confirmatoires - Phase 4 :
Études d’usages thérapeutiques et post-marketing
Quels sont les 3 buts d’une Phase 1
- Évaluer la tolérance et l’innocuité et établir la dose maximale tolérable (MTD)
- Par doses uniques croissantes
- Par doses multiples croissantes - Évaluer la pharmacocinétique (PK)
- ADME (métabolites)
- Mesure des fluides biologiques - Évaluer la pharmacodynamie
- Dose-réponse
quels sont les 4 choses à faire après l’administration d’une dose
- Analyser la tolérance des individus
- Comparer les résultats au seuil sécuritaire établi pour des paramètres cliniques
- Vérifier les métabolites (si possible)
- Analyser les profils PK et PD
quels sont les 3 critères qui doivent être bien définis dans un protocole de phase 1
Les protocoles doivent définir les critères :
• D’arrêt de l’étude
• D’arrêt d’augmentation de doses et ceux d’arrêt d’introduction de nouvelles cohortes
• Niveaux acceptables de toxicité
Nommez les autres phases d’étude (2) et décrire
Études cliniques de phase 0
Étude exploratoires first-in-humain (souvent pour études en cancer)
• Microdoses sous-thérapeutique administrées à peu de sujets (10-15) et sur une courte durée
- Aucun objectif thérapeutique ni de bénéfice
- Pas de données de sécurité ou efficacité
- Fournis des données préliminaire PD et PK
- Évalue si l’agent se comporte comme en pré-clinique
- Permet d’accélérer le développement du médicament
Études pilotes
Proof of concept studies réalisées en phase 1 et 2
• Permet de planifier des études de plus grande envergure à plus petite échelle avec des buts précis
- Évalue la faisabilité et l’acceptabilité d’une intervention
- Évalue la conception du protocole (méthodes faisables)
- Estime la grandeur et variation de la réponse (permet de calculer le N)
quels sont les 4 buts de la phase 2
Buts*
- Explorer l’efficacité chez des patients malades
- Déterminer la dose et le régime posologique le plus efficace qui sera étudié en phase 3
- Continuer d’évaluer l’innocuité et la sécurité
- Souvent des tests génétiques quand il y a évidence de variation dans les taux du métabolisme
expliquer les phase 2a et 2b
Phase 2a
Étude qui évalue la dose-réponse.
- Comparaison de doses pour déterminer celle qui a une efficacité maximale
- Peu de sujets (100-200) et courte durée
• Dose-ranging study : parallèle, contrôle doses différentes
- Plusieurs doses testées simultanément
• Dose-escalating study (doses croissantes)
Phase 2b
Déterminer la ou les doses thérapeutiques
• Évaluation de l’efficacité des doses déterminées en phase 2a
• Études à plus grande échelle (100-300) et sur une plus longue période
• Études randomisées, à double aveugle et contrôlée par placébo très souvent en parallèle
3 buts de la phase 3
Buts*
1. Confirmer l’efficacité et l’innocuité pour une indication définie
• Variété de patients malades (groupe hétérogène)
• Évaluation définitive de la dose ̸ fréquence établie en phase 2
• Comparaison avec médicament existant
- Préciser la relation dose-réponse et explorer son utilisation
• Dans des populations plus larges
• Chez des patients avec différents stades de la maladie
• En combinaison avec d’autres médicaments - Collecter infos nécessaires à soumettre pour l’autorisation de mise en marché
décrire la phase 3b
Phase 3b
Débutée après la demande d’approbation et permet :
• Continuer à traiter des patients pour qui le médicament est efficace en attendant sa disponibilité sur le marché
• Permet parfois de montrer qu’il fonctionne en dehors de l’indication prévue et approuvée
• Obtenir des données additionnelles de sécurité
quel est le but principale des étude phase 4
But*
Fournir des données additionnelles après l’approbation ou la mise en marché
quels sont les 4 lignes directrices/docs/lois pour la rédaction d’,un proto clinique
- Règlementation fédérale et locale
- Good Clinical Practices (GCP)
- Déclaration d’Helsinki
- ICH
c’est quoi l’énoncé politique des 3 conseils
Définition des normes éthiques et procédures qui réglementent la recherche avec des sujets humains.
quelle est la mission du ICH
Assurer l’harmonie internationale dans les critères qui servent à approuver et autoriser les nouveaux médicaments, soit leur sécurité, efficacité et qualité
Favoriser l’acceptation d’études faites selon les critères ICH et permettre de ne pas reproduire l’étude dans chaque pays où on veut une approbation
quels sont les 4 catégories des lignes directrices du ICH
Catégories des lignes directrices : • Qualité • Efficacité • Sécurité • Aspects multidisciplinaires
Quels sont les 3 buts des GCP
Buts
- Protéger les sujets
- Améliorer la crédibilité et la fiabilité des données
- Faire accepter les études à l’international
