Mutations drivers
Mutations qui causent le cancer. Donnent un avantage sélectif à la cellule, mènent à un dysfonctionnement du gène. Ce sont ces mutations qu’on veut cibler. Besoin de 3-7 mutations drivers pour causer le cancer. Mais certains cancer ont des milliers de mutations.
Mutations passengers
ne mènent à rien, ne font qu’accompagner les drivers. Plus nombreuses.
4 caractéristiques essentielles à la progression tumorale
(voir word pour les détails)
- Autonomie du signal de prolifération
- Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
- Potentiel de reproduction/division non limité par les télomères
- Évasion de l’apoptose (et autres programmes de mort cellulaire)
Mutations drivers dominantes
Les oncogènes sont activés par des mutations de gain de fonction. Les mutations dérèglent leur activité, il y a un gain de fonction puis fonctionne en continu. Exemple : RAS actif sans signal ou MYC en surexpression.
Mutations drivers récessives
Les gènes suppresseurs de tumeurs sont typiquement inactivés par des mutations de perte de fonction. Inhibent les mêmes fonctions que les oncogènes activent. Les deux copies doivent être inactivées pour perdre le contrôle. La mutation « enlève les freins ».
Pourquoi le potentiel de reproduction cellulaire est limité par les télomères
Les cellules humaines ont des télomères courts qui ne peuvent pas être répliqués à chaque réplication car on ne produit pas assez de télomérase.
Immortalisation
Capacité d’une cellule à se diviser indéfiniment, en échappant à la sénescence et à l’apoptose liées au temps. En culture, les cellules humaines primaires ne s’immortalisent généralement pas spontanément. La cellule ne vieillit plus mais n’est pas forcément cancéreuse.
Transformation
prolifération sans contrôle, peut former des tumeurs. Se divisent en l’absence de facteurs de croissance. Forment des tumeurs lorsqu’injectées aux souris.
Vrai ou faux, une cellule immortelle est toujours transformée
faux, pas toujours
Vrai ou faux, une cellule transformée est toujours immortelle
vrai
Pourquoi les cellules de souris ont plus de chance d’être immortelles?
Elles ont plus de télomérase
Vrai ou faux? un seul oncogène est suffisant pour transformer une cellule humaine
faux
Organoïdes
cultures cellulaires 3D qui intègrent certaines caractéristiques de l’organe représenté. Auto-organisation de plusieurs types cellules spécifiques à un organe. Permet le maintien de l’hétérogénéité tumorale ou tissulaire.
RB
Suppresseur de tumeurs
empêche l’entrée en phase S tant que la cellule n’a pas reçu les bons signaux.
Lorsque RB est active, elle séquestre les facteurs de transcription E2F (qui eux permettent l’entrée en phase S). Ce sont les complexes CDK-cyclines qui phosphorylent RB pour l’inactiver. En résumé, quand on a les bons complexes CDK-cyclines, c’est un message qui indique qu’on est good pour poursuivre à la prochaine étape. Ces complexes vont hyperphosphoryler RB.
Donc en gros :
RB activée = impossible de passer à la phase S
RB inactivée par phosphorylation = inhibition de son rôle, donc E2F peut être activés.
2 types de mutations peuvent causer la transformation cellulaire
- Celles qui agissent en court-circuitant le besoin en facteurs mitogénique. Elles rendent la voie active en permanence, même sans ligand.
- Celles qui ciblent le point de restriction en phase G1 du cycle cellulaire régulépar pRB.
Ces mutations donnent un avantage sélectif. Donc, ce type de mutation est sélectionné par les cellules cancéreuses. Les mutations diffèrent selon le type nécessaire, qui nécessite différents facteurs de croissance/récepteurs.
Mécanisme d’activation des oncogènes cellulaires
- Amplification génique : plusieurs copies de l’oncogène. Augmente la fonction/expression.
- A) Mutations ponctuelles/délétions de séquences codantes : activité d’une protéine est débalancée et échappe au contrôle. Le niveau d’expression reste pareil mais l’activité est déréglée
B) Mutations ponctuelles dans des séquences régulatrices : surexpression du produit. - Translocations chromosomiques (pas important)
Que sont les RTK
transforme un signal extracellulaire (facteur de croissance) en signal intracellulaire de prolifération, croissance et survie
Erb82
Récepteur à activité tyrosine kinase (RTK); Tyrosine kinase oncogénique; Un oncogène cellulaire (proto- oncogène). La surexpression de ErbB2 est un marqueur d’agressivité dans les cancers du sein
Aucun ligand identifié
Mécanismes communs d’activation des RTK dans les cancers humains:
- Amplification génique : surexpression des RTK : plus de RTK à la surface des membranes = une proximité qui permet la dimérisation sans présence de ligand
- Mutations gain de fonction : altérations structurales permettant l’activation du domaine kinase/dimérisation/mutation dans le domaine transmembranaire
Trois stratégies communes pour acquérir une autonomie du signal de prolifération
- Production de facteurs de croissance ; stimulation autocrine
- Dérégulation des récepteurs qui reçoivent les signaux
- Dérégulation des circuits internes qui transmettent les signaux (ciblage de points de convergence; signaling HUB)
Que sont les Hub
Les hub sont des protéines qui intègrent plein de signaux et déterminent quoi en faire. connecte plusieurs voies différentes. Donc si on l’enlève, on a moins de connections.
SFK
famille de RTK mais qui ne sont pas des récepteurs. Transmettent et amplifient les signaux. Comprend les SRC
SRC
Type de SFK
Les Src sont localisées dans tous les compartiments cellulaires.
Src activent la voie PI3K-akt de survie cellulaire.
L’activation de Src dans les cancers est de nature non-génétique. C’est une conséquence d’une activation soutenue des RTK.
Les Src sont entre autres des organisateurs du cytosquelette. Une activation trop forte va causer une désorganisation du cytosquelette, ce qui provoque un stress puis l’apoptose ou sénescence.
2 circuits mitogéniques
Ras/MAPK: Prolifération.
- Activée en présence de facteurs mitogéniques
- RAS permet la cascade de signalisation
- Permet le passage de G1 à S
- Il active les facteurs de transcription MYC
- Ceci permet l’activation des CDK, la phosphorylation de RB, la libération de E2F et donc le passage vers S.
- RAS est une petite gtpase qui a besoin des gef-gap pour son activation. Donc, on dit que le facteur limitant de l’activation dans les cellules saines sont les facteurs d’échanges gef-gap.
PI3K
Survie (inhibition de l’apoptose)
- Activation de mTOR
- mTOR inhibe l’apoptose et stabilise les MYC et la cycline D
- PI3K empêche la cellule de mourir pendant qu’elle prolifère.
- PTEN est un régulateur négatif de cette voie (suppresseur de tumeur). Donc une mutation perte de fonction de PTEN est un mécanisme majeur conduisant à la suractivation de la voie PI3K dans les cancers.
