Blok 2.1 Week 2.1.4, Thema 10: Genetica: autosomaal dominante overerving, repeatziekten.
1. Leg uit wat de termen dominant en recessief betekenen. Weet om te gaan met de kansberekening bij genetic counseling in deze situaties (denk aan ‘occurrence’ en ‘recurrence’ risico).
Autosomale dominante overerving:
wordt gekarakteriseerd door
- verticale transmissie van het ziekte fenotype
- geen overgeslagen generaties
- ongeveer even veel aangedane mannen als vrouwen.
- Vader op zoon transmissie kan voorkomen.
- Het recurrence risk voor een autosomale dominante ziekte is 50%.
- Het occurence risk is voor dominante ziektes veel hoger dan voor recessieve ziektes, het wordt gezien bij ongeveer 1 op de 200 individuen.
Autosomale recessieve overerving:
wordt gekarakteriseerd door
- clustering van ziekte fenotypen onder broers en zussen, terwijl de ouders of andere voorouders vaak niet aangedaan zijn (horizontaal).
- Ongeveer evenveel mannen als vrouwen zijn aangedaan
- er heeft mogelijk inteelt in de familie plaatsgevonden.
- Het recurrence risk voor autosomale recessieve ziektes is gewoonlijk 25%.
- Quasidominante overerving met een recurrence risk van 50% wordt gezien wanneer een aangedane homozygoot paart met een heterozygoot.
[Jorde, H4, blz. 59-61]
Wat is anticipatie?
Anticipatie: is het patroon dat wordt gezien bij bepaalde genetische ziekten waarbij de ziekte per generatie eerder en/of erger tot expressie komt. Dit is goed te zien bij de ziekte myotonische distrofie.
[Jorde, H5, blz. 92]
Waarom is dystrofia myotonica een aandoening die verschillende systemen
aandoet?
- Myotone dystrofie = ziekte van Curschmann-Steinert = dystrofia myotonica
- Het gendefect is gelegen op chromosoom 19 en bestaat uit een abnormaal lange trinucleotideherhaling (dynamische mutatie).
- De aandoening is ernstiger en ontstaat vroeger naarmate dit defect langer is. In opeenvolgende generaties neemt de lengte van de herhaling toe en zo ook de ernst van de symptomen (anticipatie).
- Bij myotone dystrofie zorgt het gemuteerde gen voor de productie van een eiwit met verlengde repeat. De verlengde repeat produceert mRNA producten die aanwezig blijven in de kern van de cel en daar toxinen produceren.
- Het abnormale mRNA interacteert met eiwitten die normaal zouden binden aan andere RNA producten om hun splijting te reguleren. Dit resulteert in verschillende abnormaal gevormde eiwitten, waaronder eiwitten die worden uitgedrukt in de hartspier en skeletspieren. Dit draagt bij aan de pleiotropische kenmerken van het ziekte fenotype.
[Jorde, H4, blz. 92-93]
Wat is gedissocieerde sensibiliteitsstoornis, waar moet men de oorzaken zoeken?
Gedissocieerde sensibiliteitsstoornis:
- als de vitale sensibiliteit intact is maar de gnostische sensibiliteit afwezig of omgekeerd.
Oorzaken:
- mogelijk omdat het gnostische systeem (neutrale aanraking, gewrichtszin, vibratiegevoel) en het vitale systeem (pijn, temperatuurgevoel, emotioneel beladen aanraking) tussen binnenkomst in het ruggenmerg en de thalamus gescheiden wegen volgen. Afhankelijk van de plaats van een beschadiging wordt een systeem aangetast en het andere blijft intact.
- Gnostische stoornissen: vooral bij laesie (beschadiging) in de achterstreng van het ruggenmerg. Doordat de meest dorsaal gelegen vezels in de achterstrengen het meest gevoelig zijn voor beschadiging zijn gnostische stoornissen beginsymptomen van: Multiple sclerose, vitamine B6-intoxicatie, extramedullaire tumoren, bestralingsmyelopathie. Andere oorzaken: infarcten in de thalamus en het voorste been van de capsula interna, corticale letsels (omdat de gnostische sensibiliteit op minder plaatsen wordt verwerkt dan de vitale sensibiliteit) en polyneuropathieen.
- Vitale stoornissen: laesie in de voorzijstreng van het ruggenmerg, syringomyelie, dunnevezelneuropathie (als bij diabetes), syndroom van Brown-Sequard en het syndroom van Wallenberg
[Kuks H4, blz 51, 64-65]
Welke symptomen treden op bij een polyneuropathie? Denk aan motoriek, sensibiliteit, en autonome functie, denk aan positieve en negatieve verschijnselen.
Polyneuropathie:
- symmetrische generaliseerde aandoening van (vooral de distale delen van de perifere) zenuwen, waardoor sensibele, motorische en soms autonome uitvalverschijnselen ontstaan.
Symptomen:
- Algemeen: sensibele stoornissen zijn eerste klacht, daarna motorische klachten. Bij veel patiënten blijven symptomen beperkt tot sensibele afwijkingen, snelle progressie bij het Guillain-Baré syndroom en bij een vasculitis. De langste zenuwen zijn het eerst aangedaan
- Sensibele stoornissen: als bv dove gevoelens, prikkelingen, pijn in de tenen. Deze klachten breiden zich geleidelijk uit over de voeten en onderbenen
- Motorische stoornissen: als parese (zwakte) van de teen- en voetspieren kan optreden, meestal meer uitgesproken in de extensoren dan in de flexoren.
- Bij uitbreiding ontstaan ook sensibele stoornissen in de vingers, handen, onderarmen, gevolgd door zwakte van de hand- en onderarmspieren. Sensibele uitval midden op de romp als de distale einden van de intercostale zenuwen zijn aangedaan (zoals bij diabetes).
- Autonome verschijnselen: droge, warme huid, afbrokkelende nagels, slechte wondgenezing, orthostatische hypotensie, hartritmestoornissen, darmfunctiestoornissen en impotentie.
- Gnostische sensibiliteitsstoornissen (aanrakingsgevoel, positie- en vibratiegevoel): bij een stoornis van de dikkere vezels
- Vitale stoornissen (pijn- en temperatuurgevoel): bij een aandoening van vooral de dunne, weinig of niet gemyeliniseerde vezels, bv bij dunnevezelneuropathie: vooral in de voeten, branderige tintelende pijn en verminderd pijngevoel (hyperpathie en hypalgesie) à “burning feet”
- Verdwijnen of verminderen van de spierrekkingsreflexen: achillespeesreflex en kniepeesreflex, later de armreflexen vooral als dikke vezels zijn aangedaan.
[Kuks, H13, blz. 199-201]
Welk bloedonderzoek is in de situatie van de eerste lijn (huisarts) nuttig bij een patient bij verdenking op een polyneuropathie?
- In de praktijk zal men eerst nagaan of er sprake is van een van de meest frequent voorkomende oorzaken: diabetes I en II (glucose), chronische alcoholmisbruik (Thiamine/Vitamine-B1 deficientie), alcohol intoxicatie, medicatie (cytostatica).
- Daarnaast: andere deficiënties (bv vitamine B12, foliumzuur), nierfunctie (bv kreatinine) en leverfunctie, ontstekingsziekten: hiv, borreliose/…
[Kuks, H13, blz. 199-202]
Beschrijf het klinische beeld en de bevindingen bij onderzoek bij een carpale tunnelsyndroom. Om welke zenuw gaat het?
- Betrokken zenuw: nervus medianus
- Symptomen: Soms pijnlijke tintelingen en doof gevoel in de handpalm, verminderde sensibiliteit, symptomen vooral ’s nachts. overdag vooral bij werkzaamheden waarbij de pols geflecteerd of geextendeerd wordt (fietsen, krant lezen autorijden), ’s ochtends gevoel dat arm dik is. Verminderde kracht in de musculus opponens pollicus (duim tegen de basis van de pink drukken) en de musculus abductor pollicis (glas omvatten), soms atrofie van de duimmuis, verlengde motorische en sensibele geleidingstijden van de nervus medianus in de pols
- Vaak geen afwijking te vinden bij klinisch onderzoek
[Kuks, blz. 126-127]
Bij cerebrale infarcten en TIA’s moet de cardioloog vaak meehelpen bij het zoeken naar een oorzaak, waarom is dat?
- Vaak cardiale orzaken voor herseninfarcten,bv. boezemfibrilleren, recent myocardioinfarct, hartklepafwijkingen, myxoma cordis.
- Hypertensie is de belangrijkste risicofactor, behandeling van hoge bloeddruk is vaak nodig om verdere infarcten te voorkomen.
- Voorbeeld: wanneer de stroomgebieden waarin de TIA’s zijn opgetreden steeds verschillend zijn, moet aan embolieen uit het hart (of de aorta) gedacht worden.
[Kuks H17, blz. 252-253, 256]
Wat is een veneuze sinusthrombose en welke klinische symptomen geeft dit?
- Veneuze sinusthrombose: Een trombose van veneuze vaten van de hersenen (bloedprop in de afvoerende bloedvaten van het hoofd), zeer zeldzaam (minder dan 1% van beroertes), ¾ van de patiënten zijn vrouwen.
Symptomen:
- kernsymptoom is hoofdpijn (donderslaghoofdpijn zoals bij subarachnoidale bloeding, maar meer geleidelijk) vaak met dubbelzien (door uitval van de nervus abducens ten gevolge van verhoogde intracraniele druk)
- andere symptomen zijn zeer variabel, waardoor diagnose lastig is:
- neurologische uitvalverschijnselen kunnen aanwezig zijn of volledig ontbreken.
- epileptische aanvallen
- visuele stoornissen door papiloedeem
- uitvalverschijnselen (hemiparese)
- bewustzijnsdaling
- bij 20% van patiënten is het klinische beeld dat van geïsoleerde intracraniele hypertensie: hoofdpijn, vaak papiloedeem met of zonder visusdaling en/of gezichtsvelddefecten.
[Kuks, blz. 270]
Wat zijn de belangrijkste risicofactoren voor een intracraniële bloeding?
- Hypertensie is hoofdrisicofactor
- cerebrale amyloïdangiopathie (CAA): Bij veel oudere patiënten wordt amyloïd-bèta 40 gestapeld in corticale en leptomeningeale vaten, wat de vaten bros maakt. Kan leiden tot lobaire bloedingen. Er bestaat ook een erfelijke variant
- Gebruik van antistollingsmiddelen
- Stollingsstoornissen
- Bloedvatanomalieën
- Bloeding in een tumor of metastase
- Vasculitis
- Veneuze sinustrombose
- Cocaïnegebruik
[Kuks, H17, blz. 253, 264]
Hoe verschilt het klinische beeld bij een intracerebrale bloeding van dat bij een ischaemisch CVA?
Het is niet goed mogelijk om op klinische gronden uit te maken of er sprake is van een bloeding of een infarct. Daarom moet voor een zekere onderscheid een CT-onderzoek worden verricht.
Ischaemisch CVA/herseninfarct: Bij een infarct zijn de symptomen meestal te herleiden door uitval die past bij één stroomgebied.
- Gehele of gedeeltelijke blindheid van één oog (amaurosis fugax)
- halfzijdige gevoelsstoornissen
- parese van (een deel van) één lichaamshelft
- hemianopsie (uitval gedeelte van het gezichtsveld)
- fatische stoornissen (taalstoornissen)
- neglect (geen aandacht voor de stimuli afkomstig van een lichaamshelft of voor objecten of gebeurtenissen in de omgeving van één lichaamszijde)
- apraxie (onvermogen om complexe handelingen uit te voeren)
- dysartrie (moeite met articulatie van woorden)
- coördinatiestoornis
- verlammingsverschijnselen
- dubbelzien
- duizeligheid
Hersenbloeding: Bij een hersenbloeding komen vaker dan bij een infarct braken en een snel optredende bewustzijnsdaling voor.
- snel opkomende, zeer hevige hoofdpijn vaak met braken.
- Bij ernstige bloeding kan een patiënt comateus raken
- Hypotone parese (zwakte) van één lichaamshelft, aantoonbaar door verminderde ractie op pijnprikkels en verschil in tonus
[Kuks, H17, blz. 254-256, 264]
Beschrijf het klassieke klinische beeld van een patiënt die een half jaar geleden een volledige afsluiting van de a. cerebri media in de linker (taal-dominante) hemisfeer heeft gehad en bij wie geen herstel is opgetreden, in termen van krachtsverlies, tonus, reflexen, gevoelsverlies, gezichtsveld stoornissen (centrale hemibeeld), corticale functiestoornissen.
Het meest voorkomend is een contralaterale hemiparese waarbij de arm en de onderste gezichtshelft meer zijn aangedaan en langer aangedaan blijven dan het been.
De parese is aanvankelijk meestal hypotoon, maar krijgt in dagen tot weken alle kenmerken van een laesie van het centrale motorische neuron; de voetzoolreflex van Babinski is vanaf het begin aanwezig. Vooral wanneer frontaal of diep gelegen hersengebieden zijn beschadigd, staat spasticiteit op de voorgrond. Wanneer de paresen van de arm en het been ongeveer even sterk en globaal aanwezig zijn, heeft men waarschijnlijk niet met een media-infarct, maar met een infarct of kleine bloeding in de capsula interna te maken.
Hemihypesthesie betreft meestal meer de gnostische dan de vitale sensibiliteit; bij pariëtale laesies is vooral de stereognosie gestoord. En ook bestaat er dan vaak hemianopsie door ontbreking van de radiatio optica.
Verdere uitval is afhankelijk van de aangedane kant.
Bij infarcten in de taaldominante hemisfeer treden fatische stoornissen op. In de niet-dominante hemisfeer treedt in het acute stadium een ontkenning van de linkszijdige uitvalverschijnselen op (neglect, of als onderdeel van anosognosie)
[Kuks, H17, blz. 257-258]
