Qu’est-ce qu’une interaction pharmacocinétique ?
Une altération dans la façon dont l’organisme essaie d’éliminer normalement un médicament (bizarre de tournure de phrase ça)
De quoi un médicament peut-il altérer la vitesse ?
D’absorption (ex : probénécide + pénicilline)
De distribution
De biotransformation
D’excrétion (d’un autre Rx)
Qu’est-ce qu’une interaction pharmacodynamique ?
Lorsqu’un médicament influence l’effet d’un autre par un effet au niveau du récepteur (site d’action)
Donc aucun lien avec les changements dans ADME
Que faut-il faire en cas d’IM ?
C’est du cas par cas
Souvent un monitoring seulement est suffisant
Parfois il faut diminuer ou augmenter les doses
Changer de molécule
Changer le moment de prise
VF ? Certaines interactions médicamenteuses peuvent être bénéfiques
Vrai !
Péncilline + Probénécide
Quel est le seul CYP que tous les animaux ont en commun ?
CYP2E1
Comment fait-on pour déterminer l’importance clinique d’une IM ? (8)
- D’où proviennent mes données ? Si les études ont été réalisées sur des animaux ou non …
- Qualité de l’information. Est-ce que c’est vraiment le Rx qui est en cause ?
- Quels étaient les sujets ? Souvent ce sont des volontaires sains …
- Importance de l’effet. (Ordre administration, durée du tx, dose, forme pharmaceutique, statut du patient)
- Éviter les extrapolations. Ce ne sont pas tous les Rx d’une même classe qui ont les mêmes IM
- Souvent ce sont des valeurs moyennes qui sont présentés
7. Index thérapeutique
- Variabilité interindividuelle de la réponse
Cas #1 : Une patiente de 58 ans prend
Irbésartan 150 mg
Hydrochlorothiazide 25 mg
Simvastatine 20 mg
Elle consulte sa gynécologue pour des vaginites à répétition. Début de fluconazole
4 jours post-initiation de fluconazole, la Pte se sent plus faible et a même des étourdissements
Que se passe-t-il ?
Irbésartan substrat du CYP2C9
Fluconazole inhibiteur du CYP2C9 et CYP3A4
Concentrations plasmatiques d’irbésartan ont augmenté et pression sanguine de la patiente a probablement diminué
Cas #1 : Une patiente de 58 ans prend
Irbésartan 150 mg
Hydrochlorothiazide 25 mg
Simvastatine 20 mg
Elle consulte sa gynécologue pour des vaginites à répétition. Début de fluconazole
4 jours post-initiation de fluconazole, la Pte se sent plus faible et a même des étourdissements
Pourquoi l’effet n’a-t-il pas été immédiat ?
La biodisponibilité de l’irbésartan est de 60 à 80%, donc coeffficient d’extraction hépatique de 0,2 à 0,4 (faible)
Il se produit une diminution de la clairance intrinsèque, de la clairance hépatique du Rx (mais avec un certain délai)
Cas #2 : Une patiente de 58 ans prend
Losartan 25 mg
Hydrochlorothiazide 25 mg
Simvastatine 20 mg
Elle consulte sa gynécologue pour des vaginites à répétition. Le fluconazole est alors débuté
Est-ce que l’effet est le même que celui observé avec l’irbésartan ?
Losartan = substrat du CYP2C9 et du CYP3A4, devient un métabolite actif 40x plus puissant
Fluconazole = inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4
Biodisponibilité losartan = 25-33% (donc E est élevé)
Les concentrations plasmatiques de la molécule mère vont augmenter rapidement et les concentration plasmatique du métabolite actif vont diminuer
Le temps de demi-vie ne change pas
Cas #2 : Une patiente de 58 ans prend
Losartan 25 mg
Hydrochlorothiazide 25 mg
Simvastatine 20 mg
Elle consulte sa gynécologue pour des vaginites à répétition. Le fluconazole est alors débuté
Que se passera-t-il au niveau de l’effet pharmacologique ?
Concentrations plasmatiques de la molécule mère augmenteront, mais cette dernière est 40x moins puissante que le métabolite actif normalement formé
(Lorsque métabolite actif, pas facile de prédire les conséquences)
Nous pouvons penser que l’effet pharmacologique contrairement au cas avec l’irbésartan sera dimimué (à cause d’une diminution des concentrations plasmatiques du métabolite actif)
Cas #3 : Un homme de 83 ans avec démence de type Alzheimer et troubles du comportement reçoit glyburide 5 mg pour un diabète non insulino-dépendant
On lui prescrit de l’acide valproique 250 mg TID pour ses troubles de comportement
L’acide valproique semble avoir des effets positifs, par contre la valeur de sa glycémie est trop basse ?
Que se passe-t-il ?
Glyburide : substrat du CYP2C9
Acide valproique : inhibiteur du CYP2C9
Biodisponibilité ??
Donc on diminue les doses de glyburide en fonction des glycémies du pt
Cas #4 : Un homme de 57 ans souffrant de schizophrénie est bien traité avec clozapine 500mg/jour
Patient était fumeur de longue date, mais il a arrêté soudainement
Quelques semaines post arrêt tabagique, pt se plaint E2 (constipation et sédation) pouvant être liés à la clozapine
Que se passe-t-il ?
Clozapine : substrat du CYP1A2
Biodisponibilité : 12-60%
Fumée cigarette : inducteur CYP1A2
Induction n’est pas immédiate et l’effet de l’arrêt de cette dernière non plus
On fait quoi ?
On diminue la dose de clozapine en fonction des symptômes de clozapinémie
Cas #5 : Homme de 63 ans prend
Aténolol 50 mg
Aspirine 80 mg
Clopidogrel 75 mg
Ramipril 5 mg
Atorvastatine 40 mg
On lui ajoute Ézétimibe 10 mg
Après 8 semaines, le patient se plaint de douleurs musculaires. Les valeurs de CK sont également augmentées …
Explications !
Aténolol : aucun
Aspirine : CYP2C9
Clopidogrel : substrat du CYP2C19, 1A2, 2B6, 3A4
Ramipril : aucun
Atorvastatine. Substrat du CYP3A4, mais conjugué par UGT1A1
Ézétimibe : conjugué par UGT1A1
On fait quoi ?
Cesser Ézétimibe pendant 2-3 semaines, puis retenter
Changer pour Rosu (+ puissant, Ézétimibe à réévaluer prn)
Augmentation doses Atorvastatine 80 mg avant introduction Ézétimibe
Cas #6 : Femme 69 ans qui se présente à la pharmacie avec une toux sèche qui dure depuis quelques jours
Elle prend :
ASA 80 mg DIE
Pravastatine 40 mg DIE HS
Lorsqu’elle prend sirop DM en vente libre, elle ressent des étourdissements et des vertiges
Explications !
DM : substrat du CYP2D6 et 3A4
Aspirine : substrat du CYP2C9
Pravastatine : ?
Les métabolisateurs lents sont souvent étourdis après une dose de DM, ils n’ont pas d’effet de soulagement de la douleur comme avec la codéine
Suite sera au prochain cours je présume (essaie de mieux écouter connasse)
:(
