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RXN de phase 2 Flashcards

(114 cards)

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1
Q

Pourquoi de nombreux médicaments sont liposolubles ?

A

Améliore leur stabilité et leur action biologique (diffusion membranaire, liaison à des protéines de transport)

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Q

Quel est le désavantages des molécules liposolubles ?

A

Réduit la capacité du corps humain à stopper leur activité et à les éliminer sous leur forme active

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Q

Pourquoi les médicaments doivent-ils être métabolisés ?

A

Risque d’accumulation jusqu’à une dose létale

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4
Q

Quels sont les deux buts du système métabolique (pour les Rx) ?

A

Favoriser la terminaison de l’effet pharmacologique de la molécule

Rendre la molécule hydrosoluble afin de faciliter son élimination du corps humain

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5
Q

Comment se nomment les réactions de phase I ?

A. Fonctionnalisation
B. Conjugaison
C. Excrétion

A

A. Fonctionnalisation

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6
Q

Comment se nomment les RXN de phase II ?

A. Fonctionnalisation
B. Conjugaison
C. Excrétion

A

B. Conjugaison

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7
Q

Comment se nomment les réactions de phase 3 ?

A. Fonctionnalisation
B. Conjugaison
C. Excrétion

A

C. Excrétion

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8
Q

Quelles sont les enzymes impliquées dans les RXN de phase 1 ?

A

P-450

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9
Q

Quelles sont les enzymes impliquées dans les RXN de phase II ? (Je ne suis pas certaine que ce soient des enzymes, mais bon)

A

UGT
SULT
GST
NAT

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10
Q

Quelles sont les enzymes impliquées dans les RXN de phase III ? (Je ne suis pas encore certaine que ce soient des enzymes)

A

Transporteurs

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11
Q

Quelles sont les RXN incluses dans les RXN de phase I ?

A

Hydrolyse
Oxydation
Réduction

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12
Q

Pourquoi les RXN de phase I introduisent-elles un groupe fonctionnel à la molécule ?(OH, NH2, SH, COOH) ?

A

Rendent la molécule légèrement plus hydrophile (servira aussi de groupement accepteur pour les enzymes de phase II)

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13
Q

Pourquoi la Fonctionnalisation n’est-elle pas, à elle seule, suffisante pour l’élimination des Rx ?

A

Post Fonctionnalisation ;

Certains Rx sont faiblement solubles dans l’eau (donc difficilement éliminables dans les fluides biologiques tels que l’urine ou la bile)

Certains conservent une activité pharmacologique

Un processus additionnel est donc souvent nécessaire pour améliorer l’hydro-solubilité et réduire l’activité pharmacologique des médicaments (la conjugaison)

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14
Q

Quel est le rôle majeur du système P450 (RXN de phase I) ?

A

Déstabilisation de la structure moléculaire

Fonctionnalisation des sites accepteurs

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15
Q

VF ? Tous les médicaments doivent passer par une phase de Fonctionnalisation pour atteindre la phase de conjugaison

A

Faux ! Certains médicaments ne nécessitent pas de préparation par les P450 pour être conjugués

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16
Q

Que permet, grossièrement, la conjugaison ?

A

Changer la structure chimique des composés

Augmenter la solubilité

Rendre la molécule plus grosse

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17
Q

Qu’est-il nécéssaire d’avoir pour l’excrétion cellulaire post conjugaison ? Pourquoi ?

A

Système d’efflux

Augmentation de l’hydrosolubilité empêche une diffusion à travers les membranes

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18
Q

Qu’est-ce qu’un transporteur?

A

Une protéine membranaire qui possède plusieurs segments transmembranaires regroupés en domaines transmembranaires

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19
Q

Qu’est-ce qu’une glucurono-conjugaison ?

A

Le transfert d’un groupement glucuronide à partir du co-substrat acide uridine diphosphate (UDP) - glucuronique vers une molécule acceptrice

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20
Q

Un médicament glucuronidé est :

A. Actif/inactif

B. Hydrosoluble/liposoluble

C. Excrété dans la bile/dans l’urine

A

A. Inactif

B. Hydrosoluble

C. Les deux !

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21
Q

De quoi l’UDPGA est-elle un dérivé hydroxylé ?

A

Du glucose

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22
Q

VF ? Puisque l’UDPGA est en faible quantité dans les cellules, il constitue parfois un facteur limitant pour la glucuronidation des médicaments

A

Faux ! JAMAIS LIMITANT

Très abondant

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23
Q

Quel est le co-substrat dans les RXN de glucuronidation ?

A

Acide UDP-glucuronique (UDPGA)

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24
Q

Nomme des exemples de médicaments qui sont glucurono-conjugués

A

Morphine
Fénofibrate
Ibuprofène
Lorazépam
Zidovudine

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25
Quels sont les groupements accepteurs lors d’une glucuronidation ?
Hydroxyl Carboxyl Amine primaire Amine secondaire Thiol
26
Comment se nomme une glucuronidation avec un groupement accepteur hydroxyl ?
Éther/Phénol O-glucuronide
27
Comment se nomme une glucuronidation avec un groupement accepteur carboxyl ?
Acyl O-glucuronide
28
Comment se nomme une glucuronidation avec un groupement accepteur amine primaire ?
Aryl N-glucuronide **PLUS FRÉQUENT**
29
Comment se nomme une glucuronidation avec un groupement accepteur amine secondaire ?
Aryl hydroxy N-glucuronide Aryl hydroxy O-glucuronide
30
Quels sont les tissus impliqués dans la glucuronidation des médicaments ?
**Foie** Œsophage Estomac **Rein** **Intestin grêle** Côlon Tissu biliaire
31
Quelle est la principale réaction de phase II pour le métabolisme des médicaments ?
Glucurono-conjugaison
32
Une réaction de glucurono-conjugaison consiste en un transfert d’un groupement glucuronide (hydrophile/lipophile) à une molécule acceptrice (hydrophile/lipophile)
Groupement glucuronide : hydrophile Molécule acceptrice : lipophile (hydrophobe)
33
Quel type de lien est impliqué dans la liaison du glucuronide sur la molécule acceptrice ?
Bêta
34
Quelles sont les enzymes responsables de la glucurono-conjugaison ?
UGT
35
Où sont retrouvées les enzymes UDP-glucuronosyltransférases ?
Membrane du RE (surtout lisse)
36
Où se situe le site actif des UGT humaines ?
Intérieur du réticulum
37
Pourquoi les UGT humaines sont liées à la membrane du réticulum endoplasmique (fraction microsomale) et que leur site actif est à l’intérieur du réticulum ?
Accès direct aux produits des RXN de phase I (P450 membranaires)
38
Quelles sont les 4 super familles d’UGT humaines ?
UGT1 UGTG2 UGT3 (Rôle en partie inconnu) UGT8 (non actifs sur les Rx)
39
Combien de famille d’UGT y a-t-il dans la superfamille UGT1 ?
1 famille (UGT1A)
40
Quelles sont les 8 enzymes de la superfamille des UGT1 actives sur les médicaments ?
UGT1A1 UGT1A3 UGT1A4 UGT1A6 UGT1A7 UGT1A8 UGT1A9 UGT1A10 1,3,4,6,7,8,9,10 Manqué le 2 et le 5 donc
41
Quelles sont les deux familles d’UGT faisant partie de la superfamille des UGT2 ?
UGT2A UGT2B
42
Dans quoi interviennent les UGT2A ?
Inactivation des molécules olfactives a/n de l’épithélium nasal
43
Quels sont les 4 isoformes d’UGT2B qui jouent un rôle dans le métabolisme des Rx ?
UGT2B4 UGT2B7 UGT2B15 UGT2B17
44
Selon quoi sont classées les familles d’UGT ?
Homologie de la structure primaire des protéines (même concept que pour les P450)
45
VF ? Un même médicament peut être glucurono-conjugué par plusieurs enzymes
Vrai ! Très rare qu’une seule enzyme soit impliquée dans la conjugaison
46
Que permet la redondance dans la spécificité de substrat ?
Assure de conserver la fonction même en cas d’altération des propriétés d’une enzyme Ex : Si j’ai besoin d’UGTB7 et d’UGT1A4, mais que UGT2B7 a une mutation = UGT1A4 peut prendre le relai
47
VF ? Un tissu (ex : le foie) ne peut contenir qu’un seul type d’UGT
Faux ! Chaque enzyme est retrouvée dans un groupe de tissu qui lui est spécifique, mais chaque tissu peut contenir plusieurs enzymes
48
Nomme un médicament conjugué par UGT1A7
Irinothécan Acide valproïque
49
Nomme un médicament conjugué par UGT1A8
Morphine Acide mycophénolique Naloxone Naltrexone Propofol Raloxifène
50
Nomme un médicament conjugué par UGTA10
Acide mycophénolique Morphine Raloxifène Troglitazone
51
Quels sont les trois facteurs influençant la glucuronidation ?
Inhibiteurs Inducteurs Mutations génétiques
52
Qu’est-ce qu’une mutation génétique ?
Coexistence de plusieurs allèles pour un gène ou un locus donné, dans une population. Il explique qu’une espèce présente des individus aux caractères phénotypiques différents au sein d’une même population
53
Quelle enzyme est responsable de l’élimination de la bilirubine ?
UGT1A1
54
Dans quels tissus UGT1A1 est-elle exprimée ?
Foie Intestin Reins Tissus périphériques du rein
55
Nomme des médicaments qui sont conjugués par le UGT1A1
Acétaminophène Burprenorphine Ethynilestradiol Irinothécan Ézétimibe Morphine Naltrexone Acide mycophénolique Troglitazone Fénofibrate
56
VF ? Il existe des polymorphismes connus au UGT1A1
Vrai ! Syndrome de Gilbert Métabolisme de l’irinothécan
57
Quel est l’effet d’un polymoprhisme de l’UGT1A4 sur l’efficacité du tamoxifen dans le traitement du cancer du sein ?
Moins effets bénéfiques (further studies are warranted to confirm our findings)
58
De quoi la neutropénie induite par des médicaments peut-elle être la conséquence ?
Diminution de la production de neutrophiles par des mécanismes toxiques, idiosyncratiques ou d’hypersensibilité Augmentation de la destruction des neutrophiles par des mécanismes immunologiques
59
Pourquoi utilise-t-on le génotypage avant l’initiation d’un traitement par Irinothécan ?
Mutation dans UGT1A1 peut entraîner des risques accrus de toxicité
60
Généralement, la glucuronidation est considérée comme une mécanisme d’(activation/inactivation) des médicaments
Inactivation
61
Quels sont les deux médicaments qui sont activés par la glucuronidation (exceptions) ?
Morphine Ézétimibe
62
Quel est l’UGT qui permet la formation d’un métabolite de la morphine plus actif que la morphine elle-même ?
UGT2B7
63
Quelle est la destinée des glucuronide ?
Cycle entérohépatique UGT - déconjugaison par les enzymes bêta glucuronidases de la flore intestinale Une partie est éliminée et une autre est réabsobé (médicament dé-conjugué) Partie réabsorbée retourne au foie via le système porte
64
Qu’entraîne le cycle entéro-hépatique sur le graphique concentration en fonction du temps ? (Impact PK)
Profil pharmacologique avec des pics d’apparition et de disparition comme sur le schéma p.50
65
Nomme une exception des dérivés glucuronides qui ne sont pas stables dans le temps
Acyl-glucuronides (attachement d’un groupement glucuronide sur un COOH)
66
Nomme des RX carboxyliques qui forment des acyl-glucuronides par glucuronidation
AINS Hypolipémiants Anti-convulsivants Diurétiques Plusieurs (25%) ont été retirés du marché pour cause de toxicité sévère
67
Nomme des exemples de réarrangements intramolécules pour les acyl glucuronides
Hydrolyse systémique Isomérisation Ouverture du sucre
68
Nomme des exemples de réarrangements intermoléculaires des acyl glucuronides
Formation d’adduits(!?) Transacylation Glycation
69
Qu’est-ce qu’une hydrolyse systémique ? **Réarrangements intramoléculaires - Acyl glucuronides**
La perte spontanée du glucuronide (les acyl glucuronides sont instables à pH physiologique)
70
Nomme un exemple de Rx qui subit une hydrolyse systémique **Réarrangements intramoléculaires - Acyl glucuronides**
Acide chénodéoxycholique (Chenodiol) - traitement des calculs biliaires
71
Quel est l’impact PK de l’hydrolyse systémique ? **Réarrangements intramoléculaires - Acyl glucuronides**
Prédiction très difficile du métabolisme Diminution de la clairance plasmatique, modification de la fenêtre thérapeutique
72
Pourquoi une isomérisation mène-t-elle à une sous-estimation du métabolisme ?
Isomères ont des propriétés physico-chimiques très différentes et sont moins facilement détectables
73
VF ? Les isomères peuvent être résistants au bêta-glucuronidases **Isomérisation - Acyl glucuronides**
Vrai
74
Quels sont les réarrangements intramoléculaires ?
Hydrolyse systémique Isomérisation Ouverture du sucre
75
Qu’est-ce que la transacylation ?
Déplacement nucléophile du COOH du médicament du glucuronide vers les groupements NH2, SH ou OH des acides aminés (Lysine, Cystéine…)
76
Qu’est-ce qui sert de lien entre le Rx et la protéine lors d’une glycation ?
Glucuronide
77
Que requiert la glycation ?
Isomérisation et l’ouverture du sucre
78
La formation d’adduits aux protéines est composée de deux processus, lesquels ?
Transacylation Glycation
79
Quelles sont les conséquences des réarrangements intermoléculaires ?
RXN immunitaires Autres effets (toxicité hépatique, rénale, intestinale)
80
Pourquoi les réarrangements INTERmoléculaire peuvent-ils entraîner des réactions immunitaires ?
Protéine modifiée est considérée par le système immunitaire comme un antigène Provoqué des immunocytopénies (leucopénies, thrombocytopénies, anémies hémolytiques…) Interaction du Rx avec des protéines membranaires produisant un antigène reconnu par le SI qui détruira les cellules
81
Nomme un Rx qui a été retiré du marché en 1983 en raison de ses réarrangements intermoléculaires
Zomepirac (AINS) Entraînait des chocs anaphylactiques non expliqués
82
Quel est le co-substrat dans les RXNde sulfatation ?
3’-phosphoadénosine-5’-phoshosulfate (PAPS)
83
VF ? La concentration de PAPS est souvent un facteur limitant pour la sulfatation des médicaments
Vrai (sulfatation est limitée, mais pas glucuronidation donc)
84
Quels sont les groupements accepteurs lors de la sulfatation ?
Hydroxyl Carboxyl Amine primaire (aromatique) Amine secondaire Donc comme glucuronidation sauf thiol
85
Où sont situées les sulfotransférases ?
Cytoplasme des cellules
86
Quelles sont les trois familles de sulfotransférases ?
SULT1 SULT2 SULT3
87
Quelle enzyme sulfotransférase est responsable du métabolisme des Rx ?
SULT1A
88
Où sont exprimés les sulfotransférases ?
Foie Rein Intestin grêle Cerveau
89
Bien que la sulfatation soit considérée comme une voie d’élimination, elle aboutit parfois à la formation de ___________
Toxines hépatiques
90
Quels sont les effets des toxines hépatiques produites par sulfatation ? (EXCEPTIONS, habituellement c’est une voie d’élimination)
Formation de liaisons covalentes inactivantes aux protéines Inhibition du transport hépatobiliaire résultant en cholestase Formation de liaison covalentes à l’ADN (**Tamoxifen**) Bioactivation de prodrogues
91
Quel est le « devenir » des sulfates ?
Sulfatage et cycle futile
92
VF ? La sulfatation et la glucuronidation ont des rôles complémentaires
Vrai
93
Qui suis-je ? J’ai une haute affinité et une faible capacité
Sulfatation
94
Qui suis-je ? J’ai une faible affinité et une haute capacité
Glucuronidation
95
Qui suis-je ? Je suis réversible et j’aboutis au cycle futile
Sulfatation
96
Qui suis-je ? Je suis irréversible et j’aboutis au cycle entérohépatique
Glucuronidation
97
Qui suis-je ? La concentration de mon cofacteur est limitante
Sulfatation
98
Qui suis-je ? La concentration de mon cofacteur n’est jamais limitante
Glucuronidation
99
Qui suis-je ? Je joue un rôle dans l’élimination de faibles doses
Sulfatation
100
Qui suis-je ? Je joue un rôle dans l’élimination de doses élevées
Glucuronidation
101
Quelles sont les deux sous-familles de glutathione-S-transférase ?
Cytoplasmiques Microsomales
102
Qui suis-je ? Je protège les macromolécules cellulaires des composés électrophiles
Réaction de conjugaison à la glutathione
103
La conjugaison par glutathione-S-transférase intervient sur des éléctrophiles de type :
Carbone Azote Oxygène Soufre *Donc une grande variété de molécules qui peuvent être conjuguées*
104
Quelles enzymes de glutathione-S-transférase sont impliquées dans la conjugaison des médicaments ? A. Cytoplasmiques B. Microsomales
A. Cytoplasmiques
105
Dans quoi sont impliquées les enzymes Microsomales (glutahione-S-transférase) ?
Métabolisme des leucotriènes et des prostaglandines
106
Quelle est la principale enzyme pour la conjugaison des médicaments parmi les enzymes de glutathione-S-transférase ?
GSTA1-1
107
Où est présente GSTA1-1 ?
Rein Intestin Poumon Foie Testicule
108
Sous quelle forme les GST solubles peuvent-elles fonctionner ?
Dimères (homodimères ou hétérodimères)
109
Outre la glucuronidation, la sulfatation et la conjugaison à la glutathione, nomme une autre RXN de conjugaison
Méthyltransférases
110
Quel est le neurotransmetteur impliqué dans la maladie de Parkinson ? Pourquoi ?
Dopamine (a/n du putamen) Indispensable au contrôle des mouvements
111
Quelle est la molécule principale pour le traitement des symptômes moteurs du Parkinson ?
Levodopa
112
Nomme deux récepteurs nucléaires qui protègent les cellules contre les xénobiotiques
PXR CAR
113
Quelles sont les structures (2mots) qui font en sorte qu’il est déconseillé de boire de l’alcool, consommer du pamplemousse pendant la prise de Rx ?
Récepteurs nucléaires
114
Je suis passée rapidement sur les schémas, donc les relire avant l’examen
:(
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