Kakeksi

Question 1

Kakeksi kännetecknas bland annat av viktnedgång, fysisk och psykisk trötthet, nämn minst tre saker till

Answer 1

Anemi, katabolism av fett och protein samt nedbrytning av skelettmuskulatur (anorexi) och kronisk inflammation.

Question 2

Vilka två typer av hormoner ses för så kallad homeostaskompensation vid kakeksi?

Answer 2

• Som homeostaskompensation får pat. också ökade nivåer av glukagon och glukokortikoider i plasma

Question 3

Tumörens geografi avgör om energiförlusten beror på minskat intag eller ökad förbrukning av energi, det är nämligen vanligt med ökad viloenergiåtgång då patienter med noggrant övervakad kost ändå går ner i vikt

Vad sker i kroppen vid kakeksi?

Answer 3

Metabola förändringar som ger meningslösa cykler är vanligt

• Coricykeln mellan lever och tumör (Warburg- effekten)
• Uncoupling av mitokondrier som bara genererar värme
• Ökad nedbryting av muskler vilket ger glutamin till tumör (syntes) och alanin till lever (glukoneogenes)
  
  • Ökning av apoptos och minskad regeneration
  • Förlust av myofibriller i muskelceller ger svaghet och orkeslöshet
  • Tumör/immunförsvar uppreglerar enzymer som bryter ned muskelproteiner
• Nedbrytning av fett
• Försämrad mitokondriefunktion genom
  
  • Minskad oxidativ kapacitet, otillräcklig proteinsyntes, förändringar i membranets struktur, oxidativa förändringar av mitokondriens proteiner

Question 4

Kakeksi

TNF-alfa utsöndras till följd av kroppens påfrestning av tumören och aktiverar p38 MAPK som

• som stabiliserar/aktiverar PGC1-alfa, det ses också ökad produktion av PGC1-alfa i skelettmuskulatur
  
  • PGC1-alfa ger ökad respiration och ökad expression av gener associerade med uncoupling och futila cykler, kan också öka mängden av TFn MFN2
    
    • Mitokondriell ATP-syntes i skelettmuskulatur/BAT minskar som följd av uncoupling (ökad aktivitet av UCP som stimuleras av PGC1-alfa)
    • MFN2 leder till ökning Ca2+ i cytosol (bla genom ökad ATP-driven aktivitet i SERCA och ökad interaktion mellan M och SR) och därmed ökad förbrukning av ATP
      
      • Ca2+ ökning i mitokondrie ger också apoptos

Sammantaget ger detta ökad?

Answer 4

​Muskelatrofi

Question 5

Kaksi

Det finns en oklar mekanism där kalpain bryter ner myofilament och proteiner som ankrar myofilament till Z-disken och sedan sker proteinnedbrytning av myofilament främst genom vad?

Vad kan bidra till denna nedbrytning?

Answer 5

• genom ubiquitin-beroende proteasom-vägen
  
  • Kemoterapi och autofagi kan bidra till detta

Question 6

Pro-inflammatoriska TNF-alfa/IL-1 och PIF inducerar NF-kB och p38 MAPK, vad sker genom detta?

(Utöver att PAX7, ett protein involverad i minskad muskelregeneration deltar i minskningen som svar på NF-kB genom muskelnedbrytning samt motverkan av regenerering av muskler)

Answer 6

• p38/MAPK (denna väg kan ge apoptos genom kaspaser)
• NF-kB aktiverar i sin tur TFs FOXO som ger E3-ligaser som MURF1 och MAFBX som bägge ger muskelnedbrytning och motverkar regenerering
  
  • NF-kB-hämmare minskar muskelnedbrytning

Question 7

Kakeksi

TGF-beta (myostatin) från skelettmuskel/fett/tumör binder ACTRIIB (Activin-receptor IIB) och vad sker?

Answer 7

• ökar proteindegradation och minskar proteinsyntes genom aktivering av
  
  • SMAD-komplex som hämmar AKT och ger mer FOXO
    
    • AKT fosforylerar vanligtvis TFs FOXO som annars uppreglerar E3-ligaser, dessutom aktiverar nu inte AKT mTOR (proteinsyntes minskar)
  • p38 –> JAK kaskad som ger kaspaser och apoptos
    
    • Kan dämpas genom lösbar typ av receptorn sACTRIIB

Question 8

Kakeksi

Hur sker nedbrytning av myofilament?

Answer 8

• Oklar mekanism men kalpain tycks bryta ner myofilament och proteiner som ankrar myofilament till Z-disken och sedan sker proteinnedbrytning av myofilament främst genom ubiquitin-beroende proteasom-vägen
  
  • Kemoterapi och autofagi kan bidra till detta
    
    • Behandling med hämmare av proteasomvägen lindrar utvecklingen

Question 9

Pro-inflammatoriska TNF-alfa/IL-1 och PIF inducerar

både NF-kB och p38 MAPK

Vad händer vid NF-kB induceringen?

Hur kan vi minska muskelnedbrytningen?

Answer 9

• NF-kB aktiverar i sin tur TFs FOXO som ger E3-ligaser som MURF1 och MAFBX som bägge ger muskelnedbrytning och motverkar regenerering
  
  • PAX7, ett protein involverad i minskad muskelregeneration deltar i minskningen som svar på NF-kB
• NF-kB-hämmare minskar muskelnedbrytning

Question 10

Pro-inflammatoriska TNF-alfa/IL-1 och PIF inducerar

både NF-kB och p38 MAPK

Vad händer vid p38 MAPK?

Answer 10

Denna väg kan ge apoptos genom kaspaser

Question 11

• TGF-beta (myostatin) från skelettmuskel/fett/tumör binder ACTRIIB (activin receptor IIB) och ökar proteindegradation samt minskar proteinsyntes genom aktivering av?

Answer 11

• SMAD-komplex som ger FOXO och hämmar AKT
  
  • AKT fosforylerar vanligtvis TFs FOXO som annars uppreglerar E3-ligaser, dessutom aktiverar nu inte AKT mTOR (proteinsyntes minskar)
• p38 à JAK kaskad som ger kaspaser och apoptos
  
  • Kan dämpas genom lösbar typ av receptorn sACTRIIB

Question 12

• Kakeksi ger förlust av WAT som sker genom tre processer, vilka?

Answer 12

Ökad lipolys

Minskad nedbrytning av lipoproteiner

Minskad lipogenes (inlagring)

Alla tre sker i WAT

Question 13

Kakeksi

Hur sker den ökade lipolysen i WAT?

Answer 13

• Aktivering av HSL i fettvävnad vilket frigör fettsyror och glycerol
  
  • Ökad känslighet för katekolaminer och ANP som stimulerar lipolys
• Minskad antilipolytisk effekt av insulin

Question 14

Kakeksi

Vad är mekanismen bakom minskad nedbrytning av lipoproteiner i WAT?

Vad leder detta till gällande lipogenes?

Answer 14

• Minskad aktivitet av LPL i WAT som vanligtvis bryter ner triacylglyceroler i lipoproteiner till fria fettsyror och glycerol varför detta nu inte tas upp i WAT
• Minskad lipogenes i WAT eftersom fettsyror inte tas upp

Question 15

Kakeksi

Varför sker inte lipogenes i WAT?

Answer 15

• eftersom mekanismen att ta upp fettsyror störs

Question 16

• Ny studie visar att WAT i viss mån ombildas till BAT vilket associeras med ökad aktivitet av något som stimuleras av IL-6 (tumör och immunceller) samt PTHRP, vad är det som får ökad aktivitet och var leder det till?

Answer 16

• ökad aktivitet av UCP vilket ökar termogenes och minskar ATP-syntes vilket ökar lipidmobilisering och energiförlust

Question 17

• Tumörfaktorer som LMF (lipid mobilizing factor) och PIF (proteolysisinducing factor) kan ses vid kateksi

Vad gör LMF?

Answer 17

• LMF gör adipocyter mer mottagliga för lipolys och har direkt lipolytisk effekt i WAT

Question 18

Tumörfaktorer som LMF (lipid mobilizing factor) och PIF (proteolysisinducing factor) kan ses vid kateksi, vad gör PIF?

Answer 18

• PIF bidrar till skelettatrofi genom NF-kB –> FOXO –> E3-ligaser (MURF1 och MAFBX) ubiquitin-proteasom
• Kan också inducera apoptos genom p38/MAPK –> kaspaser

Question 19

Utöver lever, skelettmuskulatur och fettvävnad, vilka organ kan sägas vara involverade?

Ge också exempel på en mekanism i varje

Answer 19

• Hjärnan involverad gällande matintag genom aptit, mättnad där förändring gällande smak och lukt av mat kan ses hos cancerpatienter
  
  • Inflammatorisk respons troligen orsak till minskning av NPY (neurpeptide Y) vilket minskar aptit
  • Leptin (FALL) (från adipocyter) är eventuellt också involverad (dämpar hunger i hypothalamus)
  • Utöver detta påverkar förstås behandling och psykologi aptit
• Tarmbarriärfunktionen skadas vilket släpper in bakterier som ger LPS och andra toxiner som aktiverar cytokinfrisättning av immunceller
  
  • Ökning av Ghrelin (FALL) kan ses (orexigenisk) vid viss cancer men dess effekt undertrycks
• Levern tar emot aminosyror i plasma från skelettmuskler vilket renderar glukoneogenes och akutfas-proteiner (CRP (C-reaktivt protein))
  
  • Lever bidrar ev också med hypermetabolism
• Hjärta – studier tyder på hjärtvikt, fibros och förändrad muskelstruktur
  
  • Sker ev genom myostatins aktivering av ACTRIIB
  • Ökning av syreförbrukning vilket anemi och den stegrade metabolismen hos cancerpatienter kan förklara

HR ofta eleverad (inget tydligt samband, kan även förklaras av stress/ångest)

Question 20

Nämn två behandlingar som kan vara lämpliga vid kateksi?

Answer 20

• Palliativ vård med livskvalité som fokus
• Megestrol acetat (progesteron) som främjar aptit
• Glukokortikoider (kortison) dämpar inflammation
• Kosttillskott och råd gällande kost
• Smärtlindring
• Inför framtiden
  
  • Blockering av katabol aktivitet och främjande av anabol
  • Ghrelin-analog, androgenreceptor-analog, MEK-hämmare

Question 21

Glukagon utsöndras vid sänkta blodsockernivåer i plasma,

vad gör glukagon?

Answer 21

Ökar glukoskoncentrationen i blodplasman, framförallt genom att stimulera nedbrytningen av leverns glykogendepåer vilket leder till frisättning av glukos; glukagon stimulerar även glukoneogenes (nysyntes av glukos)

Question 22

Kateksi

Hur sker vanligtvis muskulär tillväxt?

Answer 22

• Hypertrofi, bra exempel är IGF1 aktiverar insulin receptor substrate 1–PI3K–AKT där AKT inducerar syntes genom block av mTORs repression
  
  • AKT fosforylerar vanligtvis TFs FOXO som annars uppreglerar E3-ligaser

Question 23

Vad innebär uncoupling?

Answer 23

• i mitokondrie kan uncoupling protein (UCP) öppnas upp och protoner utgå för att generera värme istället för att skapa energi i processen till den oxidativa fosforyleringen av ADP till ATP vilket bara genererar värme

Question 24

Kateksi

Hur samarbetar mitokondrie och SR i vanliga fall vid muskelarbete?

Answer 24

Ca2+ som frigörs från SR stimulerar M till ökad produktion av ATP. Funktionell M förhindrar också lokal oönskat Ca2+-frisläpp från SR genom påverkan av aktuella transportörer i SR.