basi molecolari

Question 1

Quali sono le tre modalità con cui una mutazione trasformante può comparire?

Answer 1

Può essere acquisita, ereditaria o spontanea/stocastica.

Question 2

Che processo segue l’espansione clonale di una cellula mutata?

Answer 2

Segue un processo multifasico e progressivo con accumulo di successive mutazioni.

Question 3

Quali sono le due grandi categorie di mutazioni e le loro differenze principali?

Answer 3

Mutazioni driver, responsabili della cancerogenesi e vantaggio selettivo; mutazioni passenger, neutre e non direttamente coinvolte nello sviluppo tumorale.

Question 4

Quali geni sono coinvolti nelle mutazioni driver?

Answer 4

Proto-oncogeni, oncosoppressori, geni che regolano l’apoptosi, geni che regolano la riparazione del DNA.

Question 5

Cosa succede se il DNA danneggiato non viene riparato?

Answer 5

Si accumulano mutazioni nel genoma somatico, attivando oncogeni o inattivando oncosoppressori, portando a proliferazione cellulare sregolata, ridotta apoptosi e espansione clonale.

Question 6

Quali processi contribuiscono alla progressione tumorale oltre alla mutazione?

Answer 6

Angiogenesi, evasione del controllo immunitario e mutazioni aggiuntive.

Question 7

Quali sono i caratteri distintivi del cancro?

Answer 7

Indipendenza dai segnali di crescita, insensibilità ai segnali inibitori, resistenza all’apoptosi, vita illimitata, stimolazione della crescita dei vasi sanguigni, invasione e metastasi, vie metaboliche alterate, evasione del sistema immunitario.

Question 8

Quali condizioni predisponenti favoriscono il cancro?

Answer 8

Instabilità del patrimonio genetico e infiammazione.

Question 9

Come può un proto-oncogene diventare un oncogene?

Answer 9

Basta una mutazione di un solo allele; l’alterazione può essere di quantità (iper-espressione/amplificazione) o qualitativa (modifica della struttura proteica).

Question 10

Quali sono le 5 classi di oncogeni?

Answer 10

Classe 1: fattori di crescita; Classe 2: recettori per GF; Classe 3: proteine della trasduzione del segnale; Classe 4: proteine regolatorie nucleari; Classe 5: regolatori del ciclo cellulare.

Question 11

Come si altera un fattore di crescita (Classe 1) e quale target therapy è disponibile?

Answer 11

Alterazione principale: iper-espressione; unica target therapy diretta: Bevacizumab contro VEGF.

Question 12

Come possono mutare i recettori dei fattori di crescita (Classe 2)?

Answer 12

Iper-espressione, mutazioni puntiformi attivanti indipendenti dal ligando, delezioni parziali extracellulare attivanti; sono bersagli efficaci per terapie mirate.

Question 13

Qual è il ruolo della famiglia EGF-R nella cancerogenesi e quali terapie target sono disponibili?

Answer 13

Controllano proliferazione, angiogenesi, apoptosi, migrazione e invasione; terapie: Trastuzumab (HER2), Cetuximab (EGFR), Erlotinib, Gefitinib; associabili a chemioterapici in alcune neoplasie.

Question 14

Come agisce RAS nella trasduzione del segnale (Classe 3) e quali farmaci lo targettano?

Answer 14

RAS-GTP attiva RAF→MEK→ERK→trascrizione dei geni per proliferazione e sopravvivenza; farmaci: Sotorasib e Adagrasib per KRAS G12C.

Question 15

Quali sono le principali mutazioni della via RAS-MAPK nel melanoma e i farmaci associati?

Answer 15

B-RAF mutata 59%; farmaci: Vemurafenib, Dabrafenib (BRAF), Trametinib, Cobimetinib (MEK); inibitori combinati migliorano risposta ma resistenza è comune.

Question 16

Come agisce l’ABL-BCR nella leucemia mieloide cronica e quale farmaco lo inibisce?

Answer 16

Traslocazione crea ABL-BCR con tirosina chinasi costitutiva; bersaglio del farmaco Imatinib/Glivec.

Question 17

Come MYC (Classe 4) contribuisce alla cancerogenesi e come viene attivato?

Answer 17

MYC è un TF che regola ciclo cellulare, apoptosi, proliferazione e metabolismo; attivato da traslocazioni (es. 8:14 Burkitt), amplificazione genica o iper-espressione dovuta a segnali upstream; non esistono farmaci diretti contro MYC.

Question 18

Qual è il ruolo di YAP nella regolazione trascrizionale e nel microambiente tumorale?

Answer 18

YAP è co-attivatore trascrizionale della via Hippo; se attivo trasloca nel nucleo e promuove geni pro-cancerosi; coinvolto in fibroblasti associati al cancro e modulazione del microambiente; farmaco sperimentale VT3989 blocca interazione YAP-TEAD.

Question 19

Come le cicline e le CDK (Classe 5) regolano il ciclo cellulare e quali mutazioni tumorali sono note?

Answer 19

Cicline attivano CDK che fosforilano RB; permettono G1-S; mutazioni: ciclina D traslocata (linfoma), ciclina E iper-espressa (mammella), CDK4 mutata/amplificata (glioblastoma, melanoma, sarcoma); CDK4/6 bersaglio di farmaci come Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib.

Question 20

Qual è il ruolo generale degli oncosoppressori e cosa succede se sono mutati?

Answer 20

Controllano negativamente la proliferazione cellulare; mutazioni loss of function favoriscono crescita autonoma tumorale, con effetto recessivo (entrambi gli alleli devono essere mutati).

Question 21

Come si classificano gli oncosoppressori in base alla localizzazione cellulare?

Answer 21

Membrana plasmatica: NF1; Citoscheletro: NF2; Citosol: APC; Nucleo: RB1, p53, p16, BRCA1, BRCA2.

Question 22

Qual è il ruolo di RB1 e qual è il tumore associato?

Answer 22

Codifica la proteina del retinoblastoma; prototipo degli oncosoppressori; tumore maligno pediatrico della retina.

Question 23

Quali sono le differenze tra retinoblastoma ereditario e sporadico?

Answer 23

Ereditario: 40%, bilaterale o multifocale, associato ad altre neoplasie, autosomico dominante; Sporadico: 60%, monolaterale, età più tarda, non associato ad altre neoplasie.

Question 24

Quali tumori extra-oculari possono comparire nel retinoblastoma ereditario?

Answer 24

Osteosarcomi, sarcomi dei tessuti molli, melanomi, tumori cerebrali, linfomi non-Hodgkin, tumori epiteliali.

Question 25

Perché è difficile sviluppare farmaci contro RB inattivo e quale strategia alternativa esiste?

Answer 25

Proteina inattiva è difficile da ripristinare; alternativa: inibitori di WEE1 (Adavosertib) che inducono catastrofe mitotica tramite iperattivazione di CDK1.

Question 26

Qual è il ruolo di p53 e perché è chiamato "guardiano del genoma"?

Answer 26

Promuove riparazione del DNA, arresta ciclo cellulare e induce apoptosi se il danno è irreparabile; mutato nel 30-50% dei tumori umani.

Question 27

Come viene regolata p53 in condizioni fisiologiche?

Answer 27

Legata da mdm2 e degradata dal sistema ubiquitina-proteasoma; attivata dai check-point ATR/ATM che fosforilano p53 in caso di danno.

Question 28

Cosa significa che p53 può agire come allele dominante negativo?

Answer 28

p53 funziona come omo-tetramero: anche una sola subunità mutata inattiva l’intero complesso.

Question 29

Come le mutazioni missenso di p53 possono diventare pro-tumorali?

Answer 29

Possono sequestrare p63, attivare ETS2 o impedire p73 di trascrivere geni pro-apoptotici; alcune mutazioni rendono la proteina unfolded e bersaglio di farmaci mirati.

Question 30

Quali sono le due famiglie principali di inibitori delle cicline e i loro bersagli?

Answer 30

INK4 (p15, p16, p18, p19) agiscono su CDK4/6; CIP/KIP (p21, p27, p57) regolano varie CDK; p14 ARF inibisce mdm2 attivando p53.

Question 31

Quali tumori sono associati a mutazioni di p16 o p27?

Answer 31

p16: melanoma, pancreas, mammella, esofago; p27: metaplasia endocrina multipla tipo 4 o tumori sporadici.

Question 32

Come NF1 regola la proliferazione e cosa succede se è mutato?

Answer 32

NF1 è modulatore negativo di RAS; mutazioni loss of function iperattivano RAS aumentando proliferazione; trattamento indiretto con inibitori di MEK.

Question 33

Qual è la funzione di NF2 e quale farmaco può ridurre le lesioni associate?

Answer 33

Interagisce con citoscheletro e regola negativamente mTOR e YAP; farmaco: Bevacizumab per schwannomi vestibolari.

Question 34

Qual è il ruolo di APC nella via WNT e come si può agire farmacologicamente?

Answer 34

Regola beta-catenina nella via WNT; farmaci bloccano secrezione dei ligandi WNT o l’attività della beta-catenina.

Question 35

Come viene regolata l’apoptosi dai geni e quali mutazioni possono portare alla resistenza?

Answer 35

Geni pro-apoptotici promuovono morte cellulare, geni anti-apoptotici la inibiscono; mutazioni inattivanti di pro-apoptotici (es. BAX) o attivanti di anti-apoptotici (es. BCL-2) conferiscono resistenza all’apoptosi.

Question 36

Come BCL-2 diventa iperespresso nei tumori e quale farmaco lo inibisce?

Answer 36

Trasloca da cromosoma 14 a 18 sotto promotori forti delle catene pesanti delle Ig; farmaco inibitore: Venetoclax, indicato in alcune leucemie e linfomi.

Question 37

Cos’è l’instabilità genomica e quale ruolo ha nella cancerogenesi?

Answer 37

Ridotta capacità di riparare il DNA; può essere driver iniziale o accompagnare la progressione tumorale; è forza trainante della carcinogenesi.

Question 38

Quali tipi di danni al DNA possono verificarsi e come vengono riparati?

Answer 38

Addotti della timina da UV → NER; rotture doppio filamento da radiazioni ionizzanti → ricombinazione omologa.

Question 39

Quali sindromi ereditarie autosomiche recessive derivano da difetti di riparazione del DNA?

Answer 39

Xeroderma pigmentoso, anemia di Fanconi, atassia teleangectasia, sindrome di Bloom.

Question 40

Quali sindromi neoplastiche autosomiche dominanti derivano da mutazioni nei geni del DNA?

Answer 40

Carcinoma ereditario mammella/ovaio (BRCA1/2), cancro colon ereditario non poliposico (MSH2, MLH1, MSH6).

Question 41

Come funziona l’instabilità dei microsatelliti e quale sindrome ne è esempio?

Answer 41

Brevi sequenze ripetute diventano variabili; mutazioni accumulate rendono il DNA instabile; esempio: sindrome di Lynch con mutazioni MSH2.

Question 42

Quali sono i ruoli dei geni gatekeeper e caretaker?

Answer 42

Gatekeeper: oncosoppressori e geni apoptosi, controllano proliferazione; Caretaker: geni che riparano DNA, mantengono stabilità genomica.

Question 43

Come le cellule tumorali acquisiscono immortalità tramite i telomeri?

Answer 43

Telomeri si accorciano con divisione; tumori riattivano telomerasi per evitare senescenza e morte; cellule somatiche hanno telomerasi inattiva, staminali bassa/moderata.

Question 44

Qual è l’interazione tra p53 e telomerasi nella regolazione della sopravvivenza cellulare?

Answer 44

Telomerasi inattiva → telomeri corti → p53 attivo induce apoptosi; p53 mutata → telomeri si fondono → cromosomi dicentrici → cicli di appaiamento-fusione-interruzione → mutazioni strutturali.

Question 45

Quali mutazioni guidano la progressione tumorale secondo i modelli di carcinoma colon-rettale e pancreas?

Answer 45

Colon-retto: APC, K-RAS, p53, SMAD2, riattivazione telomerasi; Pancreas: K-RAS, p16, p53, SMAD, BRCA2.

Question 46

Quali fenomeni biologici accompagnano la progressione tumorale?

Answer 46

Effetto Warburg, induzione angiogenesi (HIF), attivazione di invasione e metastasi.