ereditarietà

Question 1

Cosa si intende per mutazioni ereditarie nella cancerogenesi?

Answer 1

L’ereditarietà di uno o più geni alterati espone a un aumentato rischio di sviluppare tumori. Questo rischio non implica certezza di malattia ma una predisposizione genetica che può interagire con fattori ambientali.

Question 2

Quali sono le principali categorie di tumori ereditari?

Answer 2

Si distinguono tre categorie: sindromi neoplastiche autosomiche dominanti, sindromi autosomiche recessive da difetto di riparazione del DNA e neoplasie familiari.

Question 3

Quali geni sono coinvolti nelle sindromi neoplastiche autosomiche dominanti?

Answer 3

Sono coinvolti principalmente geni oncosoppressori (RB, p53, p16, APC, NF1, NF2, MEN1, PTEN), geni della riparazione del DNA (BRCA1, BRCA2, MSH2, MLH1, MSH6) e oncogeni come RET.

Question 4

Qual è la differenza tra mutazioni di oncosoppressori, geni di riparazione e oncogeni?

Answer 4

Le mutazioni degli oncosoppressori e dei geni di riparazione del DNA sono loss of function, mentre quelle degli oncogeni sono gain of function. Le prime sono più frequenti nelle sindromi ereditarie.

Question 5

Quali caratteristiche generali hanno i tumori ereditari?

Answer 5

I tumori possono essere benigni o maligni, multipli, coinvolgere uno o più organi e presentano penetranza ed espressività variabili.

Question 6

In cosa consiste la “two-hit hypothesis” negli oncosoppressori?

Answer 6

Perché si manifesti il tumore è necessaria l’inattivazione di entrambi gli alleli di un gene oncosoppressore: una prima mutazione (germinale o somatica) e una seconda mutazione che colpisce l’altro allele.

Question 7

Qual è la differenza tra retinoblastoma sporadico ed ereditario?

Answer 7

Nella forma ereditaria un allele RB mutato è trasmesso alla nascita e basta una seconda mutazione per sviluppare il tumore (precoce, bilaterale, multifocale). Nella forma sporadica entrambe le mutazioni avvengono nella stessa cellula (più tardiva e monolaterale).

Question 8

Quali meccanismi determinano la perdita di eterozigosi nel retinoblastoma?

Answer 8

La perdita di eterozigosi può avvenire tramite ricombinazione mitotica, conversione genica o mancata disgiunzione cromosomica, portando alla presenza di due alleli mutati nella stessa cellula.

Question 9

Qual è il ruolo fisiologico di p53 e cosa succede quando è mutato?

Answer 9

p53 è un oncosoppressore regolato da mdm2 e attivato in caso di danno al DNA tramite ATM/ATR e CHK1/CHK2. Induce arresto del ciclo, riparazione o apoptosi. La sua mutazione aumenta il rischio di tumori, sia sporadici che ereditari.

Question 10

Quali sindromi sono associate a mutazioni di p53?

Answer 10

Le mutazioni ereditarie di p53 causano la sindrome di Li-Fraumeni e Li-Fraumeni 2 (coinvolgimento di CHK2), caratterizzate da elevata incidenza di tumori multipli in giovane età.

Question 11

Qual è il ruolo di p16 e quali mutazioni lo coinvolgono?

Answer 11

p16 è un inibitore del ciclo cellulare che blocca il complesso ciclina D-CDK4/6. Mutazioni di p16 o di CDK4 (che sfugge al controllo) sono associate a melanoma ereditario.

Question 12

Qual è il ruolo del gene APC nella cancerogenesi?

Answer 12

APC è un oncosoppressore associato al carcinoma del colon-retto. La sua mutazione causa poliposi adenomatosa con formazione di numerosi polipi benigni che possono evolvere in carcinoma, oltre ad altri tumori (stomaco, pancreas, melanoma).

Question 13

Quali sono le caratteristiche della neurofibromatosi di tipo 1?

Answer 13

È dovuta a mutazione di NF1 che codifica per la neurofibromina (regolatore negativo di Ras). Porta a neurofibromi benigni, macchie caffè-latte e amartomi dell’iride. I tumori sono policlonali e coinvolgono cellule di Schwann e mastociti.

Question 14

Quali sono le caratteristiche della neurofibromatosi di tipo 2?

Answer 14

È causata da mutazione di NF2 (merlina), coinvolta in citoscheletro e pathway come Hippo e mTOR. È più rara ma più grave, con schwannomi bilaterali del nervo acustico, meningiomi ed ependimomi.

Question 15

Cosa sono le sindromi MEN e quali forme esistono?

Answer 15

Le MEN sono sindromi endocrine multiple ereditarie con tumori in più ghiandole. Comprendono MEN1 (menina), MEN2 (oncogene RET, forme 2A e 2B) e MEN4 (p27).

Question 16

Quali sono le caratteristiche delle mutazioni di RET nelle MEN?

Answer 16

RET è un oncogene con mutazioni gain of function. Nella MEN2A si ha dimerizzazione costitutiva del recettore, nella MEN2B attivazione senza dimerizzazione. Ciò porta a proliferazione indipendente dai fattori di crescita.

Question 17

Qual è il ruolo di BRCA1 e BRCA2 nella cancerogenesi?

Answer 17

Sono geni coinvolti nella riparazione dei DSB per ricombinazione omologa. Mutazioni causano tumori mammari familiari (5-10% dei casi, metà legati a BRCA) e seguono il modello “two-hit”.

Question 18

Qual è il ruolo dei geni MSH2, MLH1 e MSH6?

Answer 18

Sono coinvolti nella riparazione dei mismatch del DNA. Le mutazioni causano carcinoma del colon non poliposico ereditario, associato anche a tumori di endometrio, ovaio, stomaco, rene e cute.

Question 19

Quali sono le sindromi autosomiche recessive da difetto di riparazione del DNA?

Answer 19

Comprendono xeroderma pigmentosum (difetto NER), atassia teleangectasia, anemia di Fanconi e sindrome di Bloom (difetti nella riparazione dei DSB).

Question 20

Che cosa sono le neoplasie familiari?

Answer 20

Sono tumori che si presentano con maggiore frequenza in alcune famiglie senza un singolo gene responsabile, ma con contributo di più alleli e fattori ambientali che cooperano nell’insorgenza della malattia.