Blod

Question 1

Hur ser fördelningen av blod ut i kroppen?

Answer 1

Question 2

Till vilka organ omfördelas blodet framför allt vi maxträning och med hur mkt ökar det?

Answer 2

(TENTA)

X6 till hjärta

X25 till skelettmuskler

Question 3

Hur är ett kärl uppbyggt?

Vilket undantag finns från denna grövre uppbyggnad?

Answer 3

Uppbyggnad från lumen

• Tunica intima – Endotelet, subendotelialt lager och innanliggande lamina elastica interna (mkt tunn i ven) som är nätlika elastiska fibrer som tillåter diffusion.
• Tunica media – Glattmuskulatur, kollagen och elastin i olika förhållanden hos olika kärl. Lamina elastica externa (syns ej histologiskt och viss litteratur säger vener saknar denna)
• Tunica externa: Ytterst och består ytterst av kollagen som ankrar det mot andra vävnader och innehåller vasa vasorum (kärl i kärlväggen, främst hos stora kärl ex aorta och vena cava) och nervus vasorum (nerver i kärlväggen)
  
  • Kapillärer består endast av endotelceller med basalmembran

Question 4

Hur hanterar aorta och andra stora kärl det ökade flödet?

Vad händer med ökad ålder relaterat till detta fenomen?

Answer 4

• Aorta, arteria subclavia och karotisartärer m fl innehåller mkt elastin vilket ger god compliance och kärlet kan agera reservoar för blodet och ge jämnare flöde när elasticiteten recoilar tillbaka (Windkesseleffekten)
• Med åldern sker en skiftning där stelheten ökar pga. att kollageninnehållet ökar och elastinet minskar

Question 5

Varför har vener god compliance initialt?

Answer 5

• Vener har vid lågt tryck god anpassning eftersom röret går från nästan platt till runt men låg compliance vid högre tryck

Question 6

Vad innebär myogen respons?

Answer 6

• Föra att hålla jämnt blodflöde (inte slösa med blodflöde där det är tillräckligt)
• Oberoende av neurala och endokrina mekanismer
• Viktiga särskilt för blodflödeskänsliga organ som hjärta, hjärna och njure

Question 7

Nämn fyra saker som det venösa återflödet beror av

Answer 7

• Venöst återflöde beror av fyra faktorer
  
  1. Muskelpumpen – vid rörelse spänns och slappnar muskler av omväxlande vilket leder till att blodet kramas upp
  2. Klaffar som hindrar bakåtflöde (enkelriktar flödet)
  3. Respiratoriska pumpen som under inandning minskar trycket i thorax för blodet mot hjärtat
  4. Även höger kammares fyllnad ”suger” blodet tillbaka

Question 8

Vad är signifikant för fenestrerade kapillärer?

Answer 8

(TENTA)

• Mediumstora intercellulära klyftor
  
  • Har större porer i endotelcellerna – fenestrationsporer, gör att lite större beståndsdelar (större proteiner, plasma och elektrolyter) kan lämna kärlet. EJ blodkroppar
• Också förmåga till penocytos
• Finns i njurar och tarm

Question 9

Hur aktiverar Ca2+ en kontrakton i slätt muskulatur?

Answer 9

• Ca2+ aktiverar inte troponin C som i skelettmuskler utan calmodulin vilket sedan leder till kontraktion

Question 10

Beskriv erytrocytens utseende, uppbyggnad och vad det funktionellt bär med sig

Answer 10

• Bikonkav för ytans skull (förstorande), vilket ökar diffusionsarean och minskar avståndet för diffusion inom cellen
• Spektrin, är ett protein som ingår i cytoskelettet och bidrar till utseendet (FALL)
• Elastisk för att ta sig igenom de minsta kärlen men också optimalt upptag av syre
• Tätt nätverk av muskelproteiner i membranet
  
  • Band3 (antiport) (medierar transporten av HCO3- och CL,-), ankyrinkomplex och actin-förankringskomplex
    
    • Spektrinhelix, finns också polysackaridkedjor, de tre innehåller Band 3

Question 11

När syntetiseras EPO och vilken vilken effekt har det?

Answer 11

• Epo tillverkas i njurens (lite lever) peritubulära celler. Dessa innehåller ett hem-innehållande protein som mäter cellernas syrgasbehov och ökar uttrycket av Epo och dess frisättning till blodbanan vid ökat syrgasbehov och anemi
  
  • Hypoxi leder till transkription av HIF-2-alfa vilken i sin tur stimulerar till ökad transkription av EPO
• EPO är huvudsaklig regulator av erytropoesen (finstämd historia)
• EPO transporteras via blodbanan till benmärg och aktiverar JAK(2)/STAT(5)-vägen vilka för signalen vidare i cellen och verkar genregulativt i erytroblaster
  
  • Genreglerar också anti-apoptotiska element för erytrocyten så de lever längre (FALL)

Question 12

Hur tar vi upp järn?

Answer 12

• 1-2 mg järn per dag upptag/utgång, förråd i levern 1000mg
• Fe3+ reduceras genom ett ferric reduktas (DcytB) i duodenum till Fe2+ (HCl underlättar att Fe hålls i tvåvärd form)
• Tas upp i duodenum via (DMT1), tar med både H+ och Fe2+
• I enterocytens cytoplasma binder Fe2+ till mobilferrin som släpper av Fe2+ basolateralt, o går via ferroportin till plasma
• oxideras till Fe3+ av ferroxidas hephaestin (transmembrant protein i enterocyten)
• och binder till transferrin i blod som sedan kan lämpa av överallt i kroppen men framför allt lever (lägre affinitet vid lågt pH), binder 2 Fe3+
  
  • Transferrin syntetiseras i lever, kallas utan Fe för APO-transferrin
• Transferrinreceptor viktig för att kunna tillgodogöra sig järn
• Där Fe3+ kan binda till apoferritin och bilda ferritin, den vanligaste förvaringsformen för järn
  
  • L-kedja står för järninlagring
  • H-kedja för ferroxidasaktivitet (Fe2+ (toxiskt) till Fe3+)
  • Sjunker vid järnbrist och ökar vid inflammation
• Förvaras mkt i hepatocyterna

Question 13

Hur regleras hanteras förändringar av järnhalt?

Answer 13

Hepcidin

• Hämmar DMT-1 och ferroportin och därmed återvinning och upptag av Fe
  
  • Syntes i hepatocyten minskar vid ökat behov av järn och lågt PO2 och vice versa
    
    • Hämmas av erytroferron som utsöndras vid ökad erytrocytsyntes
  • Ökar vid infektion/inflammation (den har antimikrobiell effekt)

HIF-2-alfa

• Vid hypoxi får bryts HIF-2-alfa ner långsammare (i njure)
  
  • Balanseras av hydroxilaser vid njurar
• DcytB (ferric reduktas) och DMT-1 och EPO ökar

IRP

• Aconitas har en öppen ficka vid mindre Fe och kallas då för IRP (iron-regulatory-protein) och kan då binda in till järnreglerande element vid ökat järnbehov och
  
  • stabilisera i 3´-änden vid IRE (iron regulatory elements) av mRNA för transferrinreceptor (TfR) och DMT-1
  • Undertrycka IRE i 5´-änden vid mRNA för ferroportin (Fpn), Ferritin och HIF
  • Finns IRP inte tillgängligt blir det tvärtom
• Har vi tillräckligt med järn så stänger proteinet och kan fungera i citronsyracykeln (då har järnsulfat (Fe-S) bundit in), regleras under ett ständigt samspel, finstämt 😊

Question 14

Hur sker hemsyntes?

Answer 14

• ALA-syntas i mitkondrie katalyserar reaktion där Glycin och succenyl-koA förenas och bildar 2 st delta-ALA (rate-limiting step)
• Delta-ALA ombildas genom ALA-dehydrogenas och utgår från mitokondrie till att bilda 4 st porfobilinogen som bildar uroporfyrinogen som bildar koproporfyrinogen III och går in i mitokondrie igen och ombildas genom ett oxidas till protoporfyrinogen IX som ombildas till
• Protoporfyrin IX som genom ferroketalas (2 H går bort och Fe2+ in) bildar HEME som kan utgå från mitokondrie och binda till globin och bilda hemoglobin eller ingå i cytokrom P450 (sker isf i ER)
• Omogen erytrocyt (reticulocyt) är mättad vid 320-360 g/L varpå organeller kan börja utgå och den omogna erytrocyten kan släppa från makrofag
• Syntesen kräver också koppar, nickel, B6 och B12

Question 15

Hur länge lever erytrocyten och beskriv dess nedbrytning

Answer 15

Lever 120 dygn

• Makrofager i benmärg, lymfknutor, lever och mjälte tar in och löser upp membran på erytrocyter som innan dess registrerats som skadade eller gamla, bryter ner dessa till heme, globin och kan återanvändas.
• Heme kan brytas ner i makrofagen genom
  
  • Hemeoxygenas till biliverdin (grönt) varpå
  • Bilirubinreduktas ger bilirubin (brunt och hydrofob)
• Blodbanan genom
  
  • Bilirubin + albumin –> bilirubin (gult) –>
• Levern
  
  • UDP-glukunoryltransferas och 2 glukuronsyra –> konjugerat bilirubin (vattenlösligt) via gallvägar som galla till
• Tunntarm
  
  • Där glutaminsyra spjälkas bort av tarmbakterier och bildar urobilinogen (färglös)
    
    • Liten del av urobilinogen tas upp i enteropatiskt kretslopp och ombildas i lever till urobilin (gult) sekreras genom njure och ger urin dess gula färg
• Colon
  
  • Merparten av urobilinogen går till colon där det bryts ner ytterligare av tarmbakterier till stercobilinogen som sen oxiderar till stercobilin (brunt), detta ämne färgar avföringen brun
• Järn tas om hand via transferrinreceptor, för hemsyntes eller transport eller lagras som ferritin

Question 16

Vilka är de fyra sätten att stoppa blödning?

Answer 16

• Vasokonstriktion
  
  • Sker bla genom tromboxan A2, serotonin och endothelin, frisätts från det skadade endotelet (förstärks av trombin) och triggar vasokonstriktion av slätt muskulatur
  • Sker också myogen respons av slätt muskulatur samt nociceptorer som påverkas av inflammatoriska mediatorer vilka också påverkar slätt muskulatur
  • Sker först, tänk att du skär dig i fingret, vitnad först sen blod
• Ökat vävnadstryck
  
  • Minskar transmuralt tryck, kan vara viktigt då radien minskas med hälften vilket ger 16 ggr (r´4) mindre flöde
• Blodplättsplugg (primär hemostas)
  
  • Adhesion
  • Aktivering
  • Aggregering

Koagulering (sekundär hemostas)

Question 17

Vad är primär- och sekundär hemostas?

Answer 17

• Blodplättsplugg (primär hemostas)
  
  • Adhesion
  • Aktivering
  • Aggregering

Koagulering (sekundär hemostas)

Question 18

Vad innehåller trombocyten, hur detekterar den skada i det större perspektivet och vilken laddning har den?

Answer 18

• D.B= dense body (Ca2+, ADP, serotonin)
• G= alfa granule (PF4, fibrinogen, vWf, PDGF, trombospondin, P-selectin)
• Trängs ut av röda blodkroppar i det laminära flödet mot kärlväggen
  
  • Viktigt för att de ska interagera med kärlväggen och detektera skador
  • Därför mer blödningsbenägen vid mindre blod
• Negativ ytladdning (vid aktiveringen) blir viktig
• Knappt någon proteinsyntes då de saknar cellkärna

Question 19

Hur inhiberar endotelet trombocyterna vanligtvis?

Answer 19

Normal dämpning

• Friskt endotel hämmar vanligtvis aktivering av trombocyten genom frisättning av NO (vasodilatation) och prostacyklin-2 (prostaglandin) vilket hämmar frisättning av Ca2+, håller trombocyten sovande (FÖRELÄS)

Question 20

Vad menas med att faktor V har en dubbel roll?

Answer 20

Question 21

Hur är blodvolymen kopplad till blödningsbenägenhet?

Answer 21

Trombocyten kommer inte tryckas ut mot kanten i lika stor mån och detektera och reagera på skador i kärlväggen

Question 22

Hur går adhesionen till?

Answer 22

• Willebrand factor (vWF) binder till blottat kollagen vid skada
  
  • vWF cirkulerar annars i blodet (också i alfa-granuler i blodplätten)
  • Syntetiseras av endotel och megakaryocyter
  • Frisättning från endotel vid hög shearstress, cytokiner och hypoxia
• Blodplättens receptor Gp Ib/IX-V som efter rolling på P-selektiner (släppts ut från endotelgranuler) stannar och binder vWF (FÖRELÄS, VIKTIGT)
  
  • Gp Ib/IX-V är ett komplex av tre membranproteiner och kan också binda till Mac-1 på leukocyter (rekrytering av vita blodkroppar)
• I subendotelialt matrix finns också andra ligander (kollagen, fibronectin och laminin som kan binda till andra receptorer på blodplätten, dock inte lika viktiga (FÖRELÄS)
• Leder till att blodplättar fäster till varandra och subendoteliala strukturer (skada)

Question 23

Hur aktiveras trombocyten?

Vad gör aktiveringen?

Answer 23

• Bindningen (till vWF, även till kollagen) leder till intracellulär signalkaskad med G-proteinkopplat protein som aktiverar fosfolipas C med ökning av Ca2+ intracellulärt som ger shape change, sekretion och aktivering av receptor för fibrinogen Gp IIb/IIIa (FÖRELÄS, VIKTIGT)
  
  • Epinefrin aktiverar också genom alfa-2-adrenerga-R (inhibering G-protein à AC och cAMP) varför stress ökar risken för infarkt t ex
  • ADP (mest sekundär aktivator) binder till P2Y1 G-proteinkopplad och till P2Y12 (inaktiverar G-protein à AC och cAMP) (FÖRELÄS)
  • Trombin binder till PAR-1 (snabb och kortlivad) och PAR-4 (långsam och långlivad) (aktiverar G-protein à FLC à Ca2+)
    
    • Trombin klyver dessa receptorer vid inbindning vilket ger ny END-terminal, innebär att de är engångsreceptorer
• Syntetiserar och frisätter också tromboxan A2 som också verkar aktiverande (ATP starkare) (FÖRELÄS)
• Aktiveringen ger frisättning av dense bodies som innehåller ATP, ADP och Ca2+
  
  • Frisätter också alfa-granuler som innehåller vWF, faktor V och fibrinogen
• Cytoskeletal- och morfologisk förändring där blodplätten sträcker ut först ett brett lamellpodium och sedan fingerlika filopodia
• Gp IIb/IIIa aktiveras och kan nu binda fibrinogen (VIKTIGT)Aktiveringen gör att sortering av fosfatidylseriner tappas vilket ger negativ laddning på utsidan vilket gör att aktiverande koagulationsfaktorer lättare binder in

Question 24

Hur sker aggregering?

Answer 24

• Gp IIb/IIIa aktiveras vid trombocytens aktivering och kan nu binda fibrinogen
• Fibrinogen (finns alltid i blodet) bildar bryggor mellan blodplättarna vilket ger en plugg

Question 25

Hur startar koaguleringen (helikopterperspektiv)? Varför är det egentligen en rätt grov förenkling?

Answer 25

* Sker genom två startvägar som förenas i en gemensam väg * **Extrinsic pathway** och **intrinic pathway** * Flera av faktorerna i extrinsic och intrinsic interagerar med varandra varför de egentligen kan sägas utgöra ett nätverk

Question 26

Beskriv extrinsic pathway

Answer 26

* **Faktor III** (vävnadsfaktor (**TF**)), receptor, exponeras vid vävnadsskada där faktor **VIIa** kan binda in och * **VIIa finns redan aktiverad i blodet** * **Tillsammans med** **Ca2+** bildas **trimolekylärt komplex** som klyver lite faktor X till **Xa (blir ganska lite Xa här, behövs mer via andra vägen) (FÖRELÄS**) * Vilket innebär **liten mängd trombin och fibrin** denna väg

Question 27

Hur sker intrinsic pathway och var sker den?

Answer 27

* Vid kontakt med negativt laddad yta (glas) eller aktiverad blodplätt omvandlas XII (Hageman factor) till **XIIa**, sker långsamt * **XIIa** (tillsammans med HMWK (kofaktor)) **klyver faktor XI till XIa (FÖRELÄS)** * **Denna väg behövs inte för hemostas vanligtvis men blir viktig när vi kopplar in apparatur i kroppen** (**FÖRELÄS**) * **Mest Trombin** **och XIa klyver faktor XI till XIa** (**FÖRELÄS**) * **XIa aktiverar IX (julfaktor) till proteaset IXa** * Faktor **IXa** och två andra produkter av kaskaden längre ner – Xa och **trombin** klyver faktor VIII till faktor **VIIIa** (kofaktor i nästa reaktion) * **IXa (aktivt enzym)**, **VIIIa** och **Ca2+** bildar **tenaskomplexet** som omvandlar faktor X till **Xa** (proteas) (**VIKTIGT**) ## Footnote **Sker på trombocytens yta**

Question 28

Vad sker i gemensam pathway och vart sker den?

Answer 28

* Faktor **Xa (aktiv), Va, Ca2+** bildar **protrombinas** vilken klyver **protrombin** till **trombin (FÖRELÄS)** * **Trombin** **klyver faktor V till Va** * **Trombin klyver mer protrombin till trombin** **På trombocytens yta**

Question 29

Vilken av de två pathways ger mest trombin och fibrin?

Answer 29

Question 30

Vad gör trombin?

Answer 30

* Trombin katalyserar **protelysen av fibrinogen till fibrin-monomerer** genom att klyva av två snuttar vilket gör det klistrigt och bildar polymerer * ![]()Denna mer gelformade plugg stoppar förlusten av blod (armering) * Trombin aktiverar **faktor XIII till XIIIa** som i sin tur deltar i formandet av **stabilt fibrin (tvärbindningar)** från fibrinpolymerer (**VIKTIGT**) * Vid koagulationsstället finns mycket aktivt trombin som aktiverar **proTAFI** blir **TAFI** * **TAFI hämmar fibrinolysen** genom att ta bort serin från fibrinet vid skadestället så att proppen kvarstår

Question 31

Hur sker fibrinolys?

Answer 31

* Endotela celler exkrerar tissue plasminogen aktivator (**t-PA**) som aktiverar **plasminogen** (från lever) till **plasmin** * ![]()Plasmin inte så specifikt, bryter ner även fibrinogen, därför viktigt att t-PA hämmas av **PAI** * **Fibrin** accelererar aktiveringen av plasmin vilket sker på ytan av fibrin så vi slipper oönskad plasminaktivitet (**FÖRELÄS**) * Plasmin bryter ner både fibrinogen och fibrin genom att fem kringlor (hjälper till att hitta) binder till **lysin-residues** på fibrin och hydroliserar

Question 32

Hur läker såret ihop?

Answer 32

* Så fibrinet har fångat in vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar i det stabila fibrinet * Blodplättarna kommer genom **myosin och aktin-interaktion** krympa blodkoaglet och serum lämnar, för också kanterna på endotelet närmre varandra *Läkning* * PDGF (platetet derived growth factor) stimulerar mitos av skadad vävnad, ger reparation av kollagen och slätt muskulatur * VEGF stimulerar till lagning och nybildning av kapillärer

Question 33

Vad inhiberar fibrinolys av fibrinogen (när vi inte har skada)?

Answer 33

* PAI-I inhiberar t-PA (som annars aktiverar **plasminogen** till **plasmin)** * **Alfa-2-antiplasmin (lever) inhiberar plasmin** (**FÖRELÄS**), så denna inte orsakar skada på annat håll genom nedbrytning

Question 34

Vad kan mätas i plasma för att se graden av fibrinolys?

Answer 34

* Ger nedbrytningsprodukter * **D-dimer** kan mätas i plasma

Question 35

Varför är K-vitamin viktigt? Vad kan kroppen göra med oxiderat vitamin K?

Answer 35

**Vitamin K-cykeln** * De K-vitaminberoende koagulationfaktorerna har en postribosomal modifiering, en extra karboxylgrupp sätts på glutaminsyra (**gammakarboxylering**), gamma-karboxyglutaminsyra, som ger två negativa laddningar som matchar Ca2+ två positiva och möjliggör en elektrostatisk interaktion med den negativt laddade ytan på aktiverade trombocyter. Dessutom ändras den tredimensionella konformationen så att en hydrofob yta exponeras som kan interagera med fetterna i trombocytmembranet * **Kom ihåg lärares handske där hydrofob del blottas och kan sjunka ner i trombocyt** * **Reaktionen kräver vitamin K** (**VIKTIGT**, **FÖRELÄS**) * Vitamin K oxideras i reaktionen men kan reduceras genom **vitamin K epoxidreduktas** * Notera särskilt Protrombin, Protein C, Protein S och faktor X

Question 36

Vilka blodkroppar finns i blodet?

Answer 36

* Erytrocyter, blodplättar, eosinfoila-, basofila och neutrofila granulocyter, lymfocyter och monocyter

Question 37

Vilka blodkroppar finns i benmärg?

Answer 37

* HSC, progenitorer med flera

Question 38

Vilka blodkroppar finns i lymfa?

Answer 38

Lymfocyter

Question 39

Var bildas blodkroppar hos vuxen?

Answer 39

* Hos vuxna bildas i röd benmärg i ryggradskotor, pelvis (40 %), ryggradskotor, kranium/käke (13 %), revben (28 %) och långa ben

Question 40

Var finns monocyten?

Answer 40

Finns en kort tid i blodet då den migrerar från benmärg genom blodet men kan leva i månader/år i vävnader som makrofager

Question 41

Var bildas lymfocyter och var mognar T-lymfocyten?

Answer 41

* Lymfocyter bildas i benmärg (**primära lymfoida organ**) * Sista mognadssteget sker i thymus för T-cellen, finns sedan i **sekundära lymfoida organ** (**mjälte**, **lymfknuta, tonsiller**) * De finns också i blod

Question 42

Vad innebär det att ett cytokin är Pleotropt? Synergiskt? Selektivt?

Answer 42

* **pleotropa** = en cytokin kan påverka flera olika celltyper och celler i olika stadier * **Synergiska** = cytokiner behöver verka tillsammans för att få en stark effekt * **Selektiva** = väljer vilken den cell den ska påverka

Question 43

På vilket sätt är TPO (trombopoetin) viktigt? Och hur regleras den?

Answer 43

* TPO binder till **myeloid progenitor** och styr cellen att öka produktion av megakaryocyter vilken ger trombocyter, även IL-3 viktig * Feedbackmekanism där trombocyter binder TPO och därmed minskar TPO som annars stimulerar till megakaryocyter (går åt bägge hållen)’

Question 44

Vilka antikoagulantia agerar i kroppen?

Answer 44

* Antikoagulantia (från endotelceller) TFPI – inhiberar trimolekulärt komplex (Faktor- III (TF) och VIIa) och därmed Xa * Protein S kofaktor * Antitrombin – inhiberar både trombin och faktor Xa (+ en del andra) * Heparin (proteoglycan på ytan av endotelceller) förstärker bindningen till antitrombin * Trombomodulin (finns i frisk kärlvägg) – binder trombin och aktiverar Protein C till aktiverat protein C (APC) som inaktiverar Va och VIIIa (koaguleringen går sakta) * Protein S kofaktor * Även faktor V kan delta (också vara antikoagulant (VIKTIGT))

Question 45

Vad kan öka cirkulerande t-PA?

Answer 45

Katekolaminer (stress), bukfetma (behövs därför inte ta prov på t-PA) ökar cirkulerande t-PA (FÖRELÄS)

Question 46

Vad är signifikant för sinusoidala kapillärer? Var finns de?

Answer 46

Har STORA klyftor mellan endotelcellerna * Plasma med röda blodkroppar och proteiner (t ex albumin) kan ”läcka” ut mellan dessa * Är de mest permeabla kapillärerna (läcker mest) * Dåligt utvecklat basalmembran Finns i röd benmärg, mjälte och lever