Dolore

Question 1

come si divide il dolore nocicettivo

Answer 1

Somatico (suprrficiale e profondo)
Viscerale

Question 2

Dolore MS

trattamento sensibilizzazione periferica

Answer 2

• Paracetamolo → anche in associazione con codeina/tramadolo qualora si voglia potenziarne
  l’efficacia analgesica; manca concordanza di dati in letteratura (specie per LBP)
• FANS → attenuano l’iperalgesia, valida alternativa al paracetamolo ma per trattamenti a breve
  termine (10-15 gg) per gli effetti collaterali
• Antistaminici → prevengono la sensibilizzazione in quanto agiscono sull’istamina che è uno dei
  mediatori pro-infiammatori del recettore TRPV-1 (?)

Question 3

dolore MS

trattamento sensibilizzazione centrale

Answer 3

• Farmaci bloccanti i canali del Na+ o della capsaicina → l’applicazione sulla cute sede di dolore viene riportata come efficace nel trattamento del dolore MS cronico, in quanto riducono/aboliscono l’allodinia meccanica dinamica (segno tipico di sensibilizzazione centrale)
• Cerotto di lidocaina
• Antiepilettici → agiscono sul canale del Ca2+ associato al recettore del Glu (NMDA) es. Pregabalin → azione soltanto sulla componente neuropatico (solo nel dolore iperalgesico)
• Antidepressivi → ↓re-uptake della NA con buona azione sui dolori con componente muscolare,
  cefalea muscolo-tensiva e fibromialgia.
• Oppioidi forti → efficacia dibattuta in letteratura sul dolore neuropatico; sembrerebbero essere in grado di inibire il dolore neuropatico qualora impiegati in infusione continua sub-aracnoidea o a dosaggi elevati per via sistemica (vedi dopo)

Question 4

sensibilizzazione centrale

I segnali nocicettivi arrivano tramite le fibre Aδ e C nel bottone sinaptico situato nelle corna posteriori del m.s. e liberano Glu:

Answer 4

a) Quando il dolore è acuto → agisce sui recettori ionotropici AMPA, determinando l’entrata del sodio e la depolarizzazione del II neurone, facendo proseguire la trasmissione dello stimolo fino a livelli superiori (risposta fisiologica)
b) Quando il “firing” di impulsi persiste a causa di una lesione o per le componenti infiammatorie o per i potenziali ectopici neuropatici, induce la liberazione continua di Glu o di SP a livello della membrana pre-sinaptica e causa l’attivazione di canali “sensibilizzati” a livello post-sinaptico, come i canali NMDA normalmente bloccati da un atomo di Mg2+ che viene rimosso dall’aumento della concentrazione interna di ioni calcio. L’NMDA viene quindi attivato in seconda istanza, quando il dolore si mantiene o è di maggiore intensità (taglio chirurgico della pancia, amputazione di un arto ecc.).

Question 5

Sensibilizzazione centrale

Cosa comporta l’attivazione dei canali NMDA

Answer 5

• comporta l’entrata di Ca2+ e Na+ nel secondo neurone; il Ca2+ attiva dei processi enzimatici all’interno del secondo neurone:

a) Se lo stimolo è intenso → la quantità di Glu liberata nel vallo sinaptico, determina la fuoriuscita di uno ione Mg2+ dal canale

b) Il Ca2+ attiva la PKC → formazione di NO, che esce dal secondo neurone e torna nel vallo sinaptico → qui agisce due azioni sul primo neurone:
- Attiva la Guanidil-sintasi → blocca i canali Na+/K+ → induzione della liberazione di altro NT
(Glu)
- Liberazione di SP (mediatore di cronicizzazione del dolore) → agisce su specifici recettori
post-sinaptici di tipo metabotropico, inducendo la sintesi proteica sul secondo neurone
tramite c-fos → amplificazione del dolore [la parete post-sinaptica diventa molto più carica
di recettori NMDA che AMPA che metabotropici stessi]

Question 6

Sensibilizzazione centrale

attivazione della microglia

Answer 6

L’attivazione della microglia da parte dell’eccessiva produzione di Glu comporta l’instaurarsi di una vera e propria neuroinfiammazione centrale per produzione gliale di sostanze pro-infiammatorie che determinano apoptosi neuronale e perdita di interneuroni inibitori.

Nel distretto cellulare, vari fattori [CCL21, proteina della ECM fibronectina nel midollo spinale, IRF8, ATP, NGF] vanno ad attivare i P2X4Rs che agiscono su sintesi e secrezione del BDNF (Fattore neurotrofico derivato dal cervello)

Il BDNF si lega ai recettori TrKB provocando in una sottopopolazione cellulare della lamina superficiale del corno dorsale un cambiamento del gradiente transmembrana di anioni, alterando l’omeostasi del Cl- → iperpolarizzazione Cl-mediata delle cellule della lamina I (inibitori!) diminuendone la frequenza di scarica → apertura del cancello per stimoli dalle corna posteriori verso i centri superiori.

Question 7

sensibilizzazione centrale

attivazione degli astrociti da parte dei mediatori infiammatori

Answer 7

• Gli stessi mediatori infiammatori nello spazio sinaptico inducono l’attivazione diretta degli astrociti → danno perineurale con lisi della fosfatidilcolina in ac lisofosfatidico (LPA), che induce ad una serie di modificazioni con una riorganizzazione complessiva della sostanza grigia spinale:
  
  • Demielinizzazione
  • Distruzione fibre C lente
  • Attivazione della glia
  • Efapsi Aβ e Aδ [cioè nuovi contatti tra i due neuroni, che conduce al fatto che il neurone
    della sensibilità tattile conduce stimoli algogeni e viceversa] → allodinia
  • Lisi degli endocannabinoidi

Question 8

cronicizzazione del dolore

A livello periferico, il danno tissutale induce la liberazione locale di una serie di fattori:

Answer 8

• Pro-infiammatori es. bradichinina, H+, 5-HT, istamina, K+, NA → capaci di stimolare i nocicettori
  periferici.
• Pro-infiammatori che sono in grado di sensibilizzare i recettori ad altri mediatori [LT, PG, SP]

Question 9

cronicizzazione del dolore

Sul recettore periferico sono presenti molti tipi diversi di recettori, ognuno dotato di una propria
caratteristica; tra i più importanti per la sensibilizzazione del dolore vi sono:

Answer 9

• ASIC → trasmettono l’impulso [rapidi]
• Nav (recettori del sodio) → canali ionotropici semplici la cui apertura causa l’innesco del pda. Sono recettori chiave nel dolore neuropatico, dovuto all’iperespressione di tali recettori su una fibra nervosa danneggiata, facendo sì che lo stimolo dolorifico non cessi in seguito alla scomparsa della noxa, ma che
  persista.
• TRPV1 (Transient Receptor Potential Cation channel subfamily V member 1, anche noto come
  recettore capsaicina o recettore vanilloide 1)→ recettore maggiormente studiato dal punto di vista farmacologico; induce l’aumento dell’espressione genica di altri recettori (sensibilizzando la cellula) soprattutto alla liberazione da parte del primo neurone di:
  
  • Sostanza P (SP)
  • Proteina Correlata al Gene della Calcitonina (CGRP) → recettore importante nel SNC

La fibra nervosa risponde alla stimolazione mediante liberazione di CGRP e SP che escono dalla cellula e penetrano nello spazio perinervoso (→ neuroinfiammazione periferica) :

• Aumentano la permeabilità vascolare con stravaso di cellule e ulteriore infiammazione [inducono la degranulazione dei mastociti e liberazione di istamina, che stimola ulteriormente i terminali
  nocicettivi]
• CGRP attivatore delle mastcells e macrofagi → liberazione di istamina

Question 10

cronicizzazione del dolore

Quando lo stimolo è importante e non curato, le fibre nocicettive possono essere sensibilizzate, rese cioè più eccitabili da mediatori dell’infiammazione quali le prostaglandine (PG):

Answer 10

1. Legame a recettori associati alle pG → migrazione verso il centro dell’mRNA, che finiscono nel
   nucleo del primo neurone (radice del ganglio dorsale) → aumento della sintesi proteica (vedi dopo)
2. Attivazione di PKC e PKA
3. Fosforilazione dei canali ionici e recettori (tra cui TRPV-1) con aumentata traslocazione di questo dal citoplasma alla membrana plasmatica con una maggiore attività.
4. Aumento delle correnti del Na+

Tutto questo comporta:

1. Abbassamento della soglia di attivazione
2. Aumento dell’intensità di risposta agli stimoli
3. Sviluppo di attività spontanee
4. Presenza di attività residua una volta cessato lo stimolo.

Question 11

cronicizzazione del dolore

Adiuvanti in terepia

Answer 11

• Anticonvulsivanti → efficaci soprattutto sulla componente neuropatica del dolore da cancro e
  alcune sindromi neuropatiche di dolore non da cancro.
• TCA → migliorano il tono dell’umore, potenziano l’azione analgesica degli oppiacei e possiedono
  azione analgesica diretta nel dolore neuropatico.
• Corticosteroidi → attività antinfiammatoria ed antiemetica, migliorano il tono dell’umore (?) e
  stimolano l’appetito.
• Neurolettici → efficaci nel trattamento di nausea, ansia, sintomi psicotici, soprattutto nel pz
  neoplastico. Non indicati nel dolore cronico non da cancro.
• Bisfosfonati → efficaci nel dolore cronico da mestastasi osteolitiche, in quanto inibiscono il
  riassorbimento osseo.
• Capsaicina → indicata nel trattamento delle sindromi di dolore neuropatico periferico.

Question 12

fisiopatologia del dolore

dove proietta il terzo neurone?

Answer 12

Proiettano verso il braccio posteriore della capsula interna per terminare nel giro postcentrale ipsilaterale (corteccia somatosensoriale primaria), organizzato
somatotopicamente.

Question 13

dove terminano le fibre Aδ

Answer 13

Terminano nelle lamine I dove rilasciano principalmente Glutammato

Question 14

Dove terminano le fibre C

Answer 14

Terminano prevalentemente nella lamina II (sostanza gelatinosa) dove rilasciano essenzialmente sostanza P

Question 15

fisiopatologia del dolore

vie ascendenti

Answer 15

• Spino-talamica → incrociata, verso i nuclei VPL e corteccia somatosensoriale primaria
• Spino-reticolare → diretta e incrociata ai nuclei intralaminari, quindi al cingolato (emozione) e
  amigdala (emozione e memoria), ipotalamo (emozione con risposta vascolare all’emozione).
• Tratto spino-mesencefalico → al PAG e collicolo superiore, quindi al sistema limbico
• Via delle colonne dorsali → nocicezione viscerale al talamo
• Via spino-ipotalamica → informazioni emotive dalla cute (labbra, organi sessuali, tratto GI1, cornee, lingua) all’ipotalamo.

Question 16

recettori oppioidi endogeni

Answer 16

μ (mu) → prevalentemente sopraspinali [Corteccia, talamo, amigdala, PGA] β-endorfine → lega principalmente i Mu

δ (delta) → specie corna posteriori del midollo. Enkefaline → legano principalmente i Delta

κ (kappa) → specie nel nucleo caudato. Dinorfine → legano principalmente i K

Question 17

fisiopatologia del dolore

sostanze analgesiche

Answer 17

Rappresentate dagli oppioidi endogeni.
Sono infatti dotati di un’azione periferica oltre che spinale e sopra-spinale.

Alla base di tali evidenze si sta cercando di sviluppare delle formulazioni di oppioidi da
somministrare a livello periferico, con scarsi risultati.

A livello centrale la modulazione è quindi determinata da:

• Modulatori inibitori → NA, GABA, Glicina, Serotonina, Peptidi oppioidi endogeniLa NA avrebbe un effetto pari alla morfina nel dolore cronico [1 mg morfina = 11 mg di
  tramadolo];
• Modulatori eccitatori → Glu, Asp, Neuropeptidi (SP, GCRP), CCK (inibitore del
  sistema oppioide endogeno)

Question 18

Terminale assonico:

Dopo la modulazione midollare lo stimolo doloroso deve arrivare al talamo. Per attivare il secondo
neurone devono essere attivati i suoi recettori:

Answer 18

• Nel versante post-sinaptico sono presenti diversi elementi:
  a) AMPA → importante nella trasmissione di una risposta da uno stimolo acuto.
  b) NMDA → rispondono sempre al Glu, ma una volta attivati la stimolazione algica diventa più
  importante e il dolore tende a cronicizzare.
  c) GABA-R
  d) Canali del Ca2+, Na+, K+ → consentono la mobilità elettrolitica, e su di essi agiscono farmaci che possono inibirli:
  
  • Per il K+ gli oppioidi o flupirtina
  • Per il Ca2+ Gabapentin e Pregabalin
  • Nel Na+ invece altri anti-epilettici come valproato, lamotrigina, CBZ ecc. o TCA (imipramina
    e amitriptilina), AL e clonazepam.
  e) Recettori oppioidi endogeni
  f) Recettori vanilloidi (vedi TRPV-1)

Question 19

L’effetto del NT sul neurone post-sinaptico dipende dalla natura del recettore cui la sostanza rilasciata si lega.

Answer 19

• a) Recettori ionotropici
  
  • Risposta pos-sinaptica rapida
  • Apertura di canali ionici
  b) Recettori metabotropici → inducono la sintesi proteica comportando la sensibilizzazione
  • Risposta post-sinaptica lenta
  • Cascata [integra]