MMD3562 - Pharmaco > Effets indésirables > Flashcards

Effets indésirables Flashcards

(77 cards)

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1
Q

Comment les médicaments sont absorbé ?

A
  • Absorption active, donc beaucoup de transporteur
    -A peine de transport passif. Le transport passif c’est des transporteur d’efflux le nom des transporteurs
    -Rx passe de apical a sang par plusieurs transporteur (mais pas toute absorbé dans basolatérale (sang), car quelque transporteur retourne rx dans apical
    -Une fois rx dans sang –> va dans tissus ou sang selon l’affinité
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2
Q

Dans l’absorption des rx, la biodisponibilité est limité par:

A

‐ Métabolisme de premier passage (cytochrome P450)
‐ Extrusion via glycoprotéine P (P‐gp)
*glycoprotéine P est un transporteur de sang vers apicale. Si on bloque ca, ca va faire beaucoup plus de rx vont aller dans le sang

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3
Q

Comment fonctionne l’affinité ?

A

quand le rx va dans le sang, il se lie tous a des protéines plasmatique, mais desfois beaucoup et desfois peu. Quand il se lie beaucoup aux protéine plasmatique, moins de rx libre, donc plus petit volume de distribution

*Les rx basique:
-faibles affinité pour protéine plasmatique
-grande affinité avec les tissus
-grand volume de distribution

*Les rx acide:
-grand affinité protéine plasmatique
-faible affinité tissus
-petit volume de distribution

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4
Q

Comment fonctionne le métabolisme de phase 1 ?

A
  • Médié par le cytochrome P450
  • Famille d ’enzymes présente tant au niveau hépatique
    que extrahépatique (intestin, rein, cerveau)
  • 60% des médicaments passent pas CYPP450 (principalement CYP1A1/1A2, 2C9,
    2C19, 2D6, 2E1 et 3A4)
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5
Q

C’est quoi les CYP450 les plus importants ?

A
  • 3A4 et 3A5 sont les plus importants.
  • Le 2C9 a un polymorphisme pour la Warfarine.
  • 2C19 et 2D6 ont aussi un polymorphisme important.
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6
Q

C’est quoi le but/utilité du cytochrome P450

A

rendre un Rx lipophile (pour pouvoir pénétrer la membrane cytoplasmique) –> en rx hydrophile pour qu’ils puissent aller dans la bile ou le rein (milieu aqueux)
-ils passer de lipophile a hydrophile
-But du P450: faire des réactions d’hydroxylation

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7
Q

Après les réaction d’hydroxylation, oxydation etc que le CYP450 va faire, c’est quoi les réactions de phase II?

A

Réaction de conjugaison

Ex : pour éliminer la morphine a/n de la bile et urine, on doit augmenter son hydrophilicité. On a des cofacteur et enzyme qui vont aider a faire les réactions de conjugaison.

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8
Q

C’est quoi la réaction de conjugaison les plus importantes avec cofacteur et enzyme à nommer ?

A

Le plus important est la glucoronidation
-Cofacteur: UDP-GA
-Enzyme: UDP-GT
Acétylation et méthylation aussi sont importants.

*Acétylation
-Cofacteur: Acétyl-coa
-Enzyme: arylamine-N-Acétyltransférase

*Méthylation
-Cofacteur: SAM
-Enzyme: méthyltransférase

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9
Q

Exemple de pas capable de faire glucuronidation

A

La bile est conjuguée par l’enzyme UDP-GT (ex : maladie de Gilbert = hyperbilirubinémie familiale où il y a une diminution de l’activité du UDP-GT), donc si on donne un rx métabolisé par cette voie et que le pt à un Gilbert, il va y avoir une accumulation importante du substrat et possiblement des EI a cause pas capable de faire glucuronidation

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10
Q

Comment fonctionne le métabolisme des rx selon si t’es lipophile ou hydrophile ?

A

-Quand on donne un Rx, il est habituellement lipophile et doit donc être métabolisé par phase 1 (qui est CYP450) pour le rendre hydrophile
-si on donne un rx très hydrophile (ex : vanco), ils n’auront pas besoin de subir un métabolisme –> directement éliminé dans urine/bile.
-En général, le métabolite formé après phase 2 est inactif.
-Après tu passe dans phase 2 et ensuite rx éliminé ou va retourner dans le sang

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11
Q

C’est quoi l’exception que le métabolite après le métabolisme de la phase 2 est pas inactif ?

A

codéine dont le métabolite est la morphine
Donc a la fin, soit la morphine est éliminé ou va retourner dans le sang

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12
Q

Expliquer le phénomène de compétition

A

si on donne 2 rx qui entrent en compétition un avec l’autre, celui avec la + grande affinité va rentrer dans le foie et l’autre restera dans le sang et va s’accumuler.

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13
Q

Qu’est-ce que ca fait le polymorphisme ?

A

On a aussi des polymorphismes de ses transporteurs et chez certains, les transporteurs peuvent fonctionner moins bien et cela causera une accumulation de Rx

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14
Q

Comment le rx est éliminé dans le rein ?

A

un rx pourrait être éliminé par le rein par 2 moyens:
1.filtré
-passif
-dépend du poids molécule et liaison protéine plasmatique
2. sécrétion
-a/n tubule proximale
-se fait par des transporteurs

Certains sont filtré et sécrété comme la créatinine

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15
Q

Combien de % des patients hospitalisés présentent des réactions indésirables?

A

15-30%

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16
Q

Les médicaments ____ sont liés à l’albumine

A

Acides donc faible distribution

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17
Q

Comment se fait le métabolisme médicamenteux dans l’hépatocyte?

A

Le rx doit être transporté dans l’hépatocyte via un transporteur (donc attention à la compétition). Le Cytochrome P450 est dans l’hépatocyte. Il est ensuite éliminé dans la bile ou retourne dans le sang.

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18
Q

Les réactions indésirables représentent combien de % des raisons d’admission?

A

0,2 à 24%

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19
Q

Comment sont classifié les types de réaction indésirable des rx. Caractéristique de A et B

A

A.
-Dose réponse.
-effet augmenté
-commun,
-Est prédictible selon les caractéristiques du pt et pharmacocinétiques.
-Faible mortalité.
B.
-Pas relié dose réponse.
-Effet bizarre,
-non commun,
-pas prédictive,
-haute mortalité
C
D
E
F

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20
Q

Qu’est-ce qu’une réaction indésirable de type A primaire vs secondaire ?

A

Primaire: ↑ d’une action connue ex: bradycardie avec BB

Secondaire: implique un organe distinct, mais peu se rationnaliser par la pharmaco connue ex: Asthme avec BB

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21
Q

Qui suis-je ? Administration de dose thérapeutique avec modifications subséquentes des paramètres pharmacocinétiques menant à l’intoxication, soit pas absorption, distribution, élimination (rénale ou métabolisme)

A

Réaction indésirable de type A

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22
Q

Si on a interaction en 2 rx, on pense a quoi ?

A

Penser a la cinétique des rx

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23
Q

Qu’est-ce qui modifie la cinétique des médicaments ?

A
  • Facteurs environnementaux (produits naturels, ROH…)
  • Facteurs génétiques (polymorphisme)
  • Interactions Rx
  • Pathologies: Maladies hépatiques, IRC
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24
Q

Le jus de pamplemousse fait quoi (en passant c’est un facteur environnemental qui modifie cinétique des rx) ?

A

Jus de pamplemousse : il coupe complètement les transporteurs d’efflux du côté apical, donc le Rx sera beaucoup plus absorbé et on va avoir des effets indésirables. Inhibiteur CYP 3A4
-Juste savoir que plusieurs produits naturels peuvent venir augmenter ou diminuer un cytochrome et que la concentration d’un Rx peut donc se retrouver augmenté ou diminué.

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25
Comment les facteurs génétiques (polymorphisme) change la cinétique des rx ?
* Il y a plusieurs polymorphisme (Q exam), on a des polymorphismes du P450, 2D6, 2C9, 2C19 qui vont faire que quand on donne certain type de rx, vu que ce sont des polymorphismes qui DIMINUENT la qté d’enzyme fonctionnel, ça va faire une AUGMENTATION de l’effet thérapeutique (rx vont s’accumuler et ne seront plus métabolisé). * Quand on a un polymorphisme qui touche les enzymes du métabolisme, ce qui va s’accumuler est la substance mère aka le rx (ex : je donne dilantin à un pt homozygote, le dilantin va s’accumuler). * Si je donne un pro-drogue, ex : du Plavix (métabolisé par 2C19), c’est le métabolite qui sera actif et pas le rx initial. Résumé : -Si on a des polymorphismes qui diminue fonction de l’enzyme, c’est la substance mère qui AUGMENTE -si c'est le métabolite qui diminue fonction de l'enzyme (ça veut dire métabolite actif), donc l'effet du rx diminue aka 0 effet du rx (c’est pourquoi on ne donne presque pu la codéine, on ne sait pas si le métabolite va être formé ou pas)
26
Est-ce qu'on fait des test génétique d'emblée pour checker polymorphisme ?
Non, sauf parfois on check pour Thiopurine S-méthyltransférase, car fait toxicité +++
27
Si on a accès à la pharmacogénomique (ultra-rapide ou lent métaboliseur), on a une diminution SIGNIFICATIVE des effets indésirables de _%
30%
28
Les interactions médicamenteuses peuvent survenir quel niveau ?
* Absorption * Distribution * Transport et métabolisme – Modifications subséquentes de l’absorption et/ou du métabolisme * Élimination rénale
29
Ce qui influence l'absorption ?
La vitesse -n’aura pas d’effet significatif sur la cinétique du Rx La quantité -plus d'effet significatif
30
Qu'est-ce qui ralentit la vitesse d'absorption d'un médicament?
Aliments Vieillissement Grossesse Maladie Médicaments (opiacé, BZD)
31
Qu'est-ce qui accélère la vitesse d'absorption d'un médicament?
Maladie (hyperthyroïdie et diarrhées) Médicaments (ex: motilium)
32
C'est quoi le mécanisme derrière le changement de VITESSE d'absorption des rx?
Quand on baisse la vitesse à laquelle les Rx sont absorbés, on baisse la concentration max, retarde le pic d’action mais on ne change pas la qté. Le fait de ralentir la vitesse ne changera donc pas grand-chose, car la quantité absorbé au final c'est la même Diapo 32
33
Par quoi est modifiée la QUANTITÉ de médicament absorbée?
* Dégradation au pH intestinal * Réactions avec composantes des aliments * Variations de l’expression des transporteurs MDR, BRCP, MRP, OATP/OAT, OCT, etc. * Métabolisme dans la paroi intestinale * Interactions médicamenteuses
34
la biodisponibilité du rx dépend de quoi ?
-le nombre de transporteur -CYP450 Si on donne une statine par exemple, il y a une certaine qté sera absorbé et soit elle est métabolisé par P450 ou est transporté dans lumière intestinal, ce qui fai que la qté dans la veine porte va varié selon le nombre de transporteur et P450. Diapo 34
35
Ce qui influence vrm le passage de apical au sang c'est quoi ?
les transporteurs d'efflux -Peu importe le rx qu’on donne (acide ou basique), les 2 rx vont pénétrer dans ¢ épithéliales par transporteur d’influx, vont être dans veine porte. Ce qui limite vrm leur passage sont les transporteurs D’EFFLUX qui retransporte le rx dans lumière intestinale (côté apical
36
Explique l'équilibre entre transporteur d'influx et d'efflux
Équilibre entre ce qui rentre par influx et ce qui ressort (efflux) et ce qui est métabolisé. Ex : si on donne antirétroviraux, juste 5% sera absorbé car majorité sera retransporté. DONC, si on bloque les transporteurs d’influx (que ce soit par produits naturels, interaction Rx), on aura moins de Rx qui va dans le sang et si on bloque les efflux on aura une GROSSE qté de rx.
37
L'influence de influx et efflux (selon ce que tu bloque), comment ca influence l'air sous la courbe ?
si bloque ce qui rentre, le Cmax est plus petit et air sous la courbe est plus petite. Si on bloque efflux, le Cmax augmente et aire sous la courbe augmente donc il y aura plus de rx
38
* Patiente de 45 ans traitée avec Synthroïd 0,112 mg die depuis 10 ans avec contrôle annuel de la TSH qui est toujours dans la cible thérapeutique * Il y a 6 mois son médecin lui prescrit du Carbocal‐D BID (aka du calcium) * Au bilan annuel, sa TSH est à 42 * Que s’est‐il passé ?? (c'est un cas d'ABSORPTION)
o Formation de complexe avec ions (calcium, magnésium, aluminium, fer) – les cations peuvent chélaté et faire un complexe avec certains Rx, ce qui fait qu’il ne sera pas absorbé. o Ici, Ca + a chélaté avec Synthroid donc le Synthroid était pu efficace. -Ex: si on prend Ca2+ en même temps que cipro, on aura une absorption réduite. o Complexes sont peu absorbés o Administration séparée d’au moins 2 heures
39
Patiente de 65 ans prenant de la warfarine, On lui prescrit du diclofénac (AINS), Son INR au contrôle est de 4,5. Que s'est il passé ? (c'est un cas d'enjeux de DISTRIBUTION)
Les 2 rx se lie beaucoup aux protéines plasmatique car c'est des acides. -si on ajoute AINS, une partie de la warfarin lié aux protéine plasmatique va faire de la place au AINS--> une plus grosse partie va etre libre--> warfarin va avoir un plus gros effet --> INR augmenté
40
Quels rx va faire la même situation que pt 65 ans AINS/coumadin (donc les rx fortement lié au protéine plasmatique donc acide)
Glyburide Phénytoine acide valproique Voir diapo 44
41
50 ans MCAS prenant du lipitor (statine aka atorvastatin) 40 mg die. Recoit clarithromycine pour une bronchite. 3 jours plus tard présente des myalgies diffuses. Que s’est‐il passé ? (c'est un cas d'enjeux de TRANSPORT)
o Le Lipitor doit être métabolisme par le P450 pour être éliminé. Il y a eu une interaction entre le transporteur d’influx. o Les macrolides (clarithro) ont une grande affinité pour OATP1B1, donc si on le bloque, les statines ne peuvent plus rentrer et vont s’accumuler. o Effet secondaire fréquent avec les statines, car statines accumulée +++ Habituellement statines prenent beaucoup les transporteurs d'efflux, mais parfois bloqué donc rx s'accumulent +++
42
Pourquoi on s'intéresse tant aux statines
-si on bloque transporteur a/n intestin (efflux), ça favorise l’absorption et on ↑ de 80% la qté du rx. -Si on bloque le P450, il y a une ↑ de 300% du rx. DONC, plusieurs Rx peuvent interagir a différent niveau et peuvent ↑ l’aire sous la courbe de façon importante. Diapo 52
43
Si on bloque les transporteurs OATP, rx va augmenter ou diminuer
Diminuer
44
Si on bloque les transporteurs MDR1, rx va augmenter ou diminuer
Augmenter
45
Mme Langerhans est une patiente de 50 ans souffrant de diabète de type I * Il y a 3 ans elle a reçu une transplantation rénale. Son traitement anti‐ rejet comprends entre autre de la cyclosporine (Néoral). * Il y a quelques jours, elle s’est présenté a la clinique pour une TSVP pour laquelle elle a reçu du diltiazem (cardizem) Elle arrive aujourd’hui à l’urgence pcq elle est hypertendue, enflée et présente des tremblements. Que s'est il passé ? (c'est un cas d'enjeux de DISTRIBUTION)
Intoxication à la cyclosporine car le cardizem est un inhibiteur du P450 responsable du métabolisme de la cyclosporine. -Donc si on inhibe P450, il peut pas etre éliminé et s'accumule +++
46
* Patient de 52 ans en hémodialyse * Prends de l’amlodipine et du labetalol pour une HTA * Il y a 1 semaine, on lui diagnostique une TB latente lors de son bilan pré‐greffe rénale et on lui prescrit de la rifampicine Il consulte aujourd’hui pour HTA maligne Que s’est‐il passé ? (c'est un cas d'enjeux de DISTRIBUTION)
Induction enzymatique par le rifampicine, ce qui augmente le métabolisme du Norvasc et labetalol, ce qui fait qu’ils ne font plus effet. -En gros ca fait que les enzyme dégrade vrm bien le médicament donc full bien éliminé et donc labetalol et amlodipine ont meme pas d'effet
47
Les inhibiteurs vs les inducteurs font quoi ?
-Inducteur (surtout Rifampicin) vont faire une PERTE de l’effet -les inhibiteurs qui vont AUGMENTER l’effet.
48
C'est quoi les inhibiteurs de CYP3A4
En gros les antifongiques -Cyclosporine -Tacrolimus -Sirolimus -Macrolides -Antifungiques -BCC -Jus pamplemousse
49
Les anticonvulsivants sont inhibiteur ou inducteurs ? Avec quel rx on doit penser pour éviter les interactions ?
-Anticonvulsivant c'est inducteurs (donc diminue effet rx) -Si on prescrit anticonvulsivant avec contraceptifs oraux, penser que le contraceptif oraux sera pu efficace --> risque d'être enceinte +++ donc changer de contraception
50
Les interactions médicamenteuse se font a quel niveau dans le rein ?
Sécrétion tubulaire (peut avoir phénomène de compétition) * Si on a une diminution de filtration glomérulaire, il n’y a pas d’interaction rx possible.
51
Vrai ou faux: * Les interactions médicamenteuses sont une cause importante d’effets indésirables qui peuvent etre PRÉVENUE
Vrai
52
Nommez 3 déterminants majeurs dans la clairance hépatique des Rx
* Débit sanguin hépatique * Clairance intrinsèque hépatique (activité enzymatique) * Liaison aux protéines plasmatiques
53
Ca entraine quoi comme conséquence si enzyme dans la phase 1 et 2 sont atteint par une maladie ?
la qté d’enzyme a/n du foie devient petite et les rx deviennent débit dépendant. Donc les rx qui était très métabolisé avec grosse clairance vu qu’il y avait pleins d’enzyme, il y a aura presque pas d’enzyme si atteinte hépatique et donc les rx vont énormément s’accumuler.
54
Chez quels type d'insuffisance hépatique doit-on ajuster le médicaments ?
Modéré à sévère, donc Child B et C -Il avait fait une étude sur la caféine pour voir si ça s'éliminait car substrat du P450 et s'accumulait pour IH modérée ou sévère
55
C'est quoi la répercussion de l'IRC sur la pharmacocinétique des rx?
* Absorption – Augmentation de la biodisponibilité * Modifications du volume de distribution * Diminution de la clairance urinaire * Diminution de la clairance non rénale – Métabolisme – Transport
56
Comment l'IRC augmente la biodisponibilité ?
l'IRC peut avoir influence sur certains enzyme de certains organes, ce qui fait que si on bloque les transporteur ou métabolisme, il pourrait y avoir une aug de la biodisponibilité et donc augmentation de l'effet
57
* Pte de 40 ans épileptique, IRC sévère (DFGe 11 mL/min) avec syndrome néphrotique * Sous dilantin (phénytoine) 100 mg TID, malgré ça elle fait des convulsions généralisées * Que faire ? o Dosage dilantin: 45 (40-80), Albumine 32 g/L o ↑ dilantin 100 QID, dosage de contrôle: 55 o Albumine 30 g/L * Se présente à l’urgence pour toxicité sévère au dilantin o Dosage 60 o Albumine 28 g/L * Comment expliquer ce phénomène ?
intoxication au dilantin, car oui le dosage total est normal, mais si on dose la fraction libre du dilantin, il sera 3x supérieur à la normale, car en IR, on a une diminution de la liaison protéine (surtout rx acide) qui sont fortement lié aux protéines. -Meme chose pour acide valproique ca va faire le meme phénomène
58
Par quels mécanismes la liaison des rx acides aux protéines plasmatiques (albumine) est-elle réduite en IRC sévère?
* Hypoalbuminémie * Accumulation de substances endogènes * Accumulation des métabolites * Changement du site de liaison (carbamylation)
59
Exemple de rx qui sont moins lié aux protéines plasmatiques dans IRC
surtout rx acides -Phénytoine -acide valproique -furosémide -Warfarin Basique -Vanco -Morphine -oxazepam
60
Pt de 55 ans * IRC sévère (créat 300 umol/L) * Se présente pour FA Sotacor (aka sotalol) 80 mg BID * 2 jours plus tard code sur torsade de pointes * Comment expliquer ce phénomène ?
Y'a eu une énorme accumulation de sotalol et donc torsade de pointe, car y'a une diminution clairance (donc moins d'élimination)
61
Vrai ou faux? Il existe une relation directe entre clairance totale et clairance de la créat pour les substances éliminées par le rein
Vrai, L ’IR diminue l ’excrétion urinaire des Rx et de leurs métabolites à la fois par diminution de la filtration glomérulaire et de la sécrétion tubulaire Clairance totale = Clairance urinaire + Clairance métabolique
62
C'est quoi l'enjeux avec la vancomycine ?
la pente d’élimination dépend de la clairance de créatinine. Si on a un DFGe < 10, le rx ne s’élimine pas vraiment. Doit donc ajuster les rx selon la clairance !
63
Vrai ou faux: * L’IR diminue TOUJOURS la clairance urinaire des Rx et elle peut réduire la clairance non rénale = métabolisme et de transport.
Vrai
64
Vrai ou faux : Selon le degré d’IR, pour certains Rx non éliminé par le rein, il y a pas de diminution importante de la clairance métabolique.
Faux Le rein atteint le métabolisme des rx. , car engendre diminution de la clairance métabolique
65
C'est quoi les mécanisent qui modifient les enzyme
L’IR modifie l’absorption, le volume de distribution, la clairance rénale et non rénale. Il y a des facteurs circulants urémiques: - toxines urémique, -des cytokine, -PTH qui seront impliqués dans la régulation négative des enzymes et de certains transporteurs.
66
Comment ajuster les doses de médicaments en IRC?
– Dose de charge demeure le plus souvent inchangée pour avoir concentration plasmatique efficace dès la 1ère dose. – En général, l’ajustement posologique se fait en ↓ dose et/ou en modifiant l’intervalle d’administration
67
Quelles classes de médicaments doit-on ajuster en IRC?
– HypoTA : IECA, BCC, BB, diurétiques – Hypoglycémiants oraux – Anticoagulant – Antidépresseurs – Anticonvusivants – Analgésiques
68
C'est quoi les hypotenseurs ?
* Les IECA et les ARA * Les diurétiques * Les bloqueurs calciques * Béta bloqueurs
69
Les IECA sont modifié rénale ou hépatique
Modifie rénale Effets de classe (donc valable pour toute la classe de rx des IECA) * La majorité des IECA (énalapril, lisinopril, périndopril, ramipril, trandolapril) sont éliminés par voie urinaire * Modification de dosage si IRC modérée à sévère
70
Doit-on diminuer les dosages d'ARA en IRC sévère?
Non
71
Le bisoprolol s'accumule il en IR légère ou sévère
IR sévère > légère Donner dose plus faible en sévère
72
Quel anticonvulsivant on doit faire particulièrement attention en IR?
Lyrica (Prégabalin) Doit vraiment changer les doses, car effets indésirables (chute, confusion, fracture, etc.)
73
C'est quoi le max de Tylenol pour IR sévère? C'est le combientième analgésique a prioriser
3g, premier a considérer comme analgésique pour IR
74
C'est quoi les caractéristiques des réactions de types B ?
* Moins fréquentes mais léthales * Imprédictibles * Dépendantes de l’hôte (idiosyncrasies)
75
Que sont des réactions indésirables de type B?
Non reliées à l’effet pharmacologique – Réactions allergiques ou d’hypersensibilité – Réactions idiosyncrasies * Moins fréq mais létales * Imprédictibles * Dépendantes de l’hôte (idiosyncrasies)
76
C'est quoi le mécanisme de la cause qui fait ces réactions bizarre ?
Quand on métabolise un rx, on peut créer des métabolites très réactifs qui sont soit -détoxifié par d’autres enzymes (souvent le cas) OU -qui peuvent atteindre des protéines autologue (rx hypersensibilité 1, 2, 3, 4) OU -change ADN et cause carcinogénèse (mais plus rare que effet des protéines autologue)
77
Comment différencier les 2 (réaction indésirable type A vs B) sur le plan de -la dose -anticipations selon la pharmacologie connue -hote -fréqunce -Sévérité -morbidité -mortalité -Proportion relative -Moment de la détection -Mécanisme -Modèle animal
A -Dose : habituellement dose-dépendant -Anticipation selon la pharmacologie :oui -Hôte : facteurs génétiques parfois importants -Fréquence : fréquent -Sévérité : variable, mais généralement léger -Morbidité : haute -Mortalité : faible -Proportion relative : ~80 % -Moment de détection : phases I à III -Mécanisme : lié au médicament ou à son métabolite -Modèle animal : reproductible chez l’animal B -Dose : pas de relation simple -Anticipation selon la pharmacologie : non -Hôte : dépend de l’hôte, facteurs souvent non identifiables -Fréquence : non fréquent -Sévérité : variable, mais souvent plus sévère -Morbidité : haute -Mortalité : haute -Proportion relative : ~20 % -Moment de détection : habituellement phase IV -Mécanisme : complexe -Modèle animal : reproduction difficile, peu de modèles animaux
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