1
Q
génétique
A
science de hérédité
étudie transmission des caractères normaux et patho d’une génération à l’autre
si étudie aspects patho de hérédité: génétique médicale
deux grandes catégories: mutation génique et est identifiée par biochimie et biologie moléculaire, souvent suspectée à histologie, ou anomalie visible morphologiquement et identifiée par cytogénétique
2
Q
snp
A
single nucleotide polymorphisms
3
Q
gène
A
segment adn contenant info particulière
4
Q
génotype
A
ensemble gènes dun individu
5
Q
caractère
A
particularité observable chez individu
représenté expression d’un gène particulier, manifestation de ce gène
gène égale pas nécessairement caractère phénotypique
6
Q
phénotype
A
ensemble caractéristiques observables chez individu
7
Q
locus
A
endroit occupé physiquement par fonction génique sur chromosome et son homologue
au même locus sur les deux chromosomes d’une même paire, on peut retrouver la même forme deux cette fonction génique ou une forme diff
8
Q
allèle
A
une ou l’autre forme d’un gène occupant locus défini sur une paire chromosomique déterminée
9
Q
syndrome
A
condition clinique dans laquelle on peut reconnaître un nombre important de modifications phénotypiques constantes chez plusieurs individus
donc personne porteuse gène anormal peut être phénotypique ment normale pendant bonne partie de sa vie
10
Q
maladie congénitale
A
présente à naissance
11
Q
maladie héréditaire
A
hérité parents
ne peut pas être congénitale si apparaît plus tard dans vie
12
Q
syndrome alcoolisation fœtale
A
congénitale non héréditaire caractérisé par retard mental, une microcéphalie, anomalies cardiaques, une insuffisance rénale et retard croissance
13
Q
nucleotide
A
base azotée, sucre, phosphate
14
Q
nucleosomes
A
unité de base d’organisation de chromatine
segment adn + complexe d’histoires en octamere (cœur protéique)
permet condensation de adn en chromatine, elle même repliée
plus adn condensé. moins gênés pourront être transcrits
15
Q
euchromatine
A
moins condensée, contient gènes transcrits
16
Q
heterochromatine
A
hyper compact
toujours condense, contient gènes non transcrits, silencieux contient peu de gènes (telomeres et centromères)
17
Q
réplication adn, sens
A
5´-3´
18
Q
gène à pré ARN messager
A
transcription par complémentarité des bases, dans le noyau
19
Q
pré ARN messager à arn messager
A
maturation
disparition intron
20
Q
arn messager en protéine
A
traduction: code génétique, dans ribosome et cytoplasme
21
Q
nb aa possibles
A
20
22
Q
adn nucleotides
A
TACG
23
Q
arn nucleotides possibles
A
UACG
24
Q
mutation ponctuelle dans séquence codante
A
modification d’une seule base d’un nucleotide: mutation et protéine avec une mauvaise aa (missence) faux sens
si la conséquence est faible on dit mutation missence conservative
si la conséquence entraîne un codon stop, on dit mutation nonsense avec une protéine raccourcie
25
mutation ponctuelle avec substitution d’un nucleotide par un autre
mutation faux sens
26
stop codon ou mutation nonsense
UAA, UAG, UGA
27
mutation ponctuelle dans séquence non codante
(en dehors des exons)
si affecte une séquence de régulation de transcription réduction voir perte de transcription
peut altérer epissage alternatif, avec risque de protéine non synthétisée
28
délétion ou insertion de multiples de 3 nucleotides dans séquence codante
mutation génique ponctuelle
respect cadre de lecture: absence de décalage du cadre de lecture
29
mutation frame shift
décalante (délétion ou insertion de non multiples de 3 nucleotides)
pas respect cadre de lecture
risque protéine instable et dégradée (perte fonction)
possible avoir anomalies structurelles
30
conséquence mutation génique
anomalie dev
anomalie biochimique: maladie métabolique/mitochondriale
accumulation excessive de prots anormales: maladies de surcharge ou métaboliques
31
maladies possibles selon types de prots
maladies enzymatiques: métaboliques, anti-enzymes (déficit en A1AT)
malformations
maladies immunologiques
proteinopathies (amylose)
maladies neuro dégénératives
prédisposition au cancer (prots impliquées dans voie signalisation)
canalopathie
32
mutation génique mène à
régulation
séquence
arrêt traduction
maturation de arnm
changement d’un aa
33
maladie de surcharge
perte de fonction enzymatique
34
déficit en alpha 1- antitrypsine
perte de fonction car accumulation de protéine anormale dans reticulum endoplasmique dés hepatocytes fait dommage secondaire hepatocytaire
donc non disponibilité de protéine normale pour tissus
dommage par activité non contrôlée des proteases sur poumon, tissus cutanés et vasculaires, reins…
35
homozygote
porteur du même allèle à l’état double, c’est à dire qu’il possède paire allèles identiques situés à un locus donné sur une parie de chromosomes homologues
36
hétérozygote
porteur de deux allèles différents
37
hemizygote
porteur d’un seul exemplaire de la paire dalleles
38
gène dominant
s’exprime à état hétérozygote
un seul des deux allèles suffit pour que le caractère apparaisse
39
gène récessif
pour se manifester, faut qu’il existe à état double ou homozygote, ou qu’il soit seul si hemizygote
40
codominance
chacun des deux allèles diff d’une même paire s’exprime de façon complète chez hétérozygote
comme sang AB
41
albinisme oculo-cutané type 1
maladie autosomique récessive rare caractérisée par un défaut de synthèse de la mélanine, le pigment de la peau, poils et rétine
caractère peut apparaître uniquement dans la fratrie
parents d’un enfant atteint dont souvent consanguins
H et F autant chance car allèle anormale est sur autosome
42
nanisme achondroplasique
forme héréditaire de nanisme due à une mutation génique qui engendre une croissance et un dev anormal des os longs
dom autosomique
sporadique pour majorité des cas
mutation gène FGFR3 récepteur du facteur de croissance fibroblastique 3
caractère présent à toutes générations sans en sauter une
chaque individu atteint a un parent atteint
caractère transmis à moitié enfant
H et F autant chance car sur autosome
43
hérédité récessive liée à X
sauf très rares exceptions, seuls hommes atteints, gène muté s’exprime toujours puisqu’il n’y a pas de locus correspondant sur chromosome Y
F transmettent affection sans être atteintes
rares F atteintes, rôle de inactivation du X
moitié garçons atteints et moitié filles porteuses
majorité des gènes situés sur X sont récessifs
44
dystrophie musculaire de Duchene
maladie causée par mutation du gène de dystrophie
tiers enfants atteints est porteur d’une nouvelle mutation
plus répandue myopathie de enfant
45
hérédité dominante liée au X
caractère présent à toutes générations, chaque individu atteint possède parent atteint
individus normaux transmettent pas caractère aux enfants
F transmettent affection à moitié des gars et moitié filles
H transmettent affection à toutes filles et aucun gars
très peu affection
46
epigenetique
altération chimique ou altération des protéines liées à ADN impliquées dans repliement de ADN
influence activité gènes sans changer séquence
réversible, intérêt en therapie
47
mécanismes épi génétique
methylation de ADN par ajout de groupe methyl
modif post translationnelle des histones ce qui modifie l’accessibilité des gènes à transcription
48
conséquences épi génétique
troubles neuro
peut favoriser survenue de cancer en éteignant par ex le rôle d’un gène suppresseur de tumeur
49
complexe de remodelage
protéines, utilisant atp qui induit des changements de conformation du nucleosome
permet de condenser ou de condenser la structure et exerce donc un certain contrôle sur l’accessibilité des gènes au mécanisme de transcription
50
modif chimique des histones ou épi génétique réversible
acetylation et methylation-phosphorylation-ubiquitinylation
51
acetylation
mise en place par histones-acetyltransferases
ajout d’un groupe acetyl qui modifie l’empaquetage des gènes par histones, augmente l’accessible à ces gènes
réversible
52
methylation
ajout de groupements méthyle sur les histones, modifie condensation
gènes plus ou moins accessibles
53
empreinte parentale
phénomène epigenetique faisant intervenir methylation de adn et modif post traductionnelles des histones à proximité des gènes
en fonction de son origine, le gène s’exprime, agit comme haploïde
lorsqu’un gène soumis à empreinte, une seule des deux copies du gène est active (expression comme si monoallelique)
54
variants géniques
différence dans la séquence adn par rapport à une séquence de référence
55
polymorphisme
variant présent dans 1% de population
effet cumulatif car chaque variant a un effet modeste sur risque de maladie
mais combinaison de plusieurs variants augmente risque
56
interaction gène environnement
variants peuvent rendre une personne plus sensible à des facteurs environnementaux
57
héritabilité et prédisposition
désordres complexes sont héréditaires mais pas mendélienne
héritabilité polygénique quand plus on partage variants à risque avec ses parents, plus le risque est élevé de développe maladie
58
anomalie chromosomique
implique grand nombre de gènes et produit plusieurs malformations ou malfonctionnements
59
cytogénétique
partie de la génétique qui s’occupe de hérédité au niveau cellulaire et au niveau chromosomes
chaque espèce possède une formule chromosomique caractéristique (caryotype) par nb et morphologie
anomalies chromosomiques sont cause majeure d’échec de reproduction et anomalies congénitales, aussi cancer
60
chromatine
ADN+histones
61
chromosome
ADN linéaire fortement condense
62
chromatine
copine d’un chromosome réplique attaché à sa sœur par centromère
63
caryotype
arrangement des chromosomes homologues ou apparentés suivant sa taille et sa forme
chromosomes classifiés selon classification internationale
64
centromère
région qui unit chromatides sœurs
65
telomere
extrémité chromosome
66
mitose
phase division cellulaire en deux cellules filles diploïdes a identique
67
interphase
phase du cycle sans division cellulaire
68
méiose
division cellulaire en 2 temps aboutissant à 4 cellules filles haploïdes
69
constitution chromosomique
composition en chromosomes des cellules d’un individu
formule chromosomique incluant nb, gonosomes, indication d’une anormalité chromosomique s’il y a lieu
F normale: 46, XX
H normal: 46, XY
70
nomenclature chromosomes
no chromosome petit bras localisation internationale
(p si petit, q si grand bras)
71
gametes
possèdent nb haploïde de chromosomes
23 humain
72
cellules somatiques
nombre diploïde chromosomes donc 22 autosomes et une sexuels (gonosomes)
73
polyploidie
additional anormale d’un ou plusieurs compléments haploïdes
74
aneuploidie
porte sur une seule paire de chromosomes homologues dont le nombre est augmente ou diminue
monotonie, trisomie
sauf pour le X, monosomies dun chromosome complet ne sont pas compatibles avec vie
75
trisomie 21
47, XX ou XY, +21
incidence augmente âge âge maternel
grosse langue
pli palmaire median unique
hypotonie générale
retard dev global
malformations cardiaques freq
76
trisomie 18 (syndrome Edwards)
plus rare
petit poids naissance
retard mental
hypertonicite
dysmorphie craniofaciald
mains botes
mort précoce dans majorité cas
77
syndrome Turner
45, X
phénotype féminin
QI normal ou un peu bas
taille plus petite
faible dev caractères sexuels secondaires
infertilité
coarctation aorte
78
syndrome Klinefelter
47, XXY
phénotype masculin
grande taille
dev sous moyenne caractères sexuels sec
gynécomastie
hypogonadisme, infertilité
chez personnes présentant formule en mosaïque avec formule normale, peut avoir prolifération germinale discrète
79
rearrangement chromosomes
translocation balancée réciproque: risque de formation de gamète anormale
translocation robertsonienne: entre chromosome acrocentriques
isochromosome: perte bras avec duplication du bras restant
chromosome en anneau: délétion des 2 extrémités et fusion des 2 zones endommagées
80
techniques d’analyse
caryotype conventionnelle
PCR
NGS
FISH
CGH
81
caryotype classique
analyse morphologique des chromosomes qui leur permet leur classement selon ordre établi par entente internationale
paires placées par ordre de grandeur (plus grand d’abord), selon position centromères et selon forme
82
analyse cytogénétique
premier pré requis est obtenir cellules en division
3 grandes catégories cellules: division spontanée et freq, division spontanée mais moins freq, division normalement non freq
83
limites caryotype
resolution: 5 millions de paire de bases
caractérisation des anomalies difficile: bandes de diff chromosomes peuvent se ressembler
nécessite d’obtenir mitoses
84
PCR
détection altération des séquences adn ou arn
synthétise une séquence adn de façon répété ce qui permet d’amplifier en grande quantité un fragment dadn à partir d’une matrice dadn qui contient ce fragment
migration du produit obtenu sur gel agarose et on compare sa taille par rapport à taille normale
digestion avec une enzyme qui coupe en des séquences précises et on compare après migration sur gel agarose la taille obtenue
85
NGS (next generation sequencing)
technologie de séquençage de ADN qui produit de grosses quantités de données de séquençage
comparaison systématique avec un groupe témoin de réf
bio informatique
on peut cibler séquences
whole genome sequencing
86
FISH CGH
cytogénétique moléculaire de plus en plus utilisée
permet détecter anomalies chromosomiques de nombre ou de structure dans cas ou index mitotique des cellules est trop faible ou lorsque anomalies elles mêmes sont infra microscopiques
permet étude à grande échelle
87
hybridation in situ fluorescente ou FISH
repose sur propriétés de dénaturation et renaturation de adn
sonde moléculaire marquée qui shybride sur séquence du génome correspondant soit sur chromosomes d’une mitose ou sur noyaux interphasiques
lecture et visualisation au microscope à fluorescence de la sonde
88
sondes marquées avec fluorochrome
spécifique de loci: pour identifier une région très précis du génome, utile pour rechercher remaniements impliquant une région précise. translocations, microdeletions, inversions
peinture: constitué d’un ensemble de petites sondes qui couvrent tout génome, utile pour translocations
break apart ou sonde dysjonction, utile pour translocations
centromèrique: shybride au niveau centromères, utiles pour dénombrer chromosomes
89
limites FISH
sondes spécifiques-break apart: étude ciblée
peintures: résolution de 1.5Mb pour détecter translocations telomeriques
si insertion, ne peuvent déterminer quelle est la région chromosomique impliquée
90
hybridation génomique comparative sur métaphase
étude du contenu global de ADN
comparaison du nb de molécules ADN d’un patient par rapport à un témoin avec établissement d’un ratio ou rapport entre les deux
ratio intensité à un valeur théorique de 1 si nb identique de molécules
valeur de 0.5 si délétion ou 1.5 si gain
91
hybridation génomique comparative sur réseau d’adn CGH array
technique de cgh sur lames ou sont fixés des fragments d’adn/séquences génomiques ou sondes
résolution de la puce dépend du nombre et de la localisation des sondes
92
limites CGH
mutations géniques
ne détecte pas anomalies équilibrées comme translocations ou inversions équilibrées
ne détecte pas anomalies déséquilibrées présentes dans moins de 10-20% des cellules
93
SNP array (puces à SNP)
fixation sur lame d’oligonucleotides contenant un polymorphisme portant sur une seule paire de base
permet détecter des disomies uniparentskes (ou perte dheterozygotie avec duplication de allèle restant)
donne variation du nb de copies et profil allelique
94
quand faire cytogénétique
conseil génétique et dx prénatal
retards mentaux familiaux
prob avortments répétés
prob infertilité
cancers: aider dx, classification, px, orientation thérapie
95
applications clinique FISH
anomalies constitutionnelles
translocations en oconlogie
caractérisation d’une anomalie détectée sur caryotype classique
détection de translocations telomeriques cryptiques ou chromosomes dérivés ressemblent aux chromosomes normaux en bande sur caryotype
96
applications clinique FISH interphasique
pas besoin culture cellulaire, signaux mis en évidence sur noyaux
dx trisomies 13, 18, 21 sur amniocytes des ponctions de liquide amniotiques
translocations en oncologie sur empreintes et/ou coupes tissulaires
97
applications cliniques CGH array
pour patho acquises, en oncologie
technique de référence pour anomalies constitutionnelles de type déséquilibre génomiques
PBC2060
flashcards
Decks in class (12)
# Cards
-
intro et histologie100
-
lésion et mort cellulaire50
-
vieillessement85
-
inflammation69
-
inflammation 272
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génétique97
-
maladies sys immunitaire85
-
patho cardiovasculaires et lésions hémodynamiques100
-
maladies du nourrisson et de l'enfant132
-
infections virales73
-
patho environnement146
-
patho tumorale 171
