Welche Vorrausetzungen muss ein ASt erfüllen , damit er als peroarale AF verabeitet werden kann
- Ast ohne hohen first-pass-effekt (da starke Metabolisierung))
- Keine gastrotoxischen Stoffe –> Irritation oder Schädigung der Schleimhaut
- Soll im GIT resorbiert werden
- Unempflindlich gegenüber extremen PH-Werten (Lösung: magensaftresistenz)
1.) Auflösungsgeschwindigkeit
- -möglichst hoch: <50% der Dosis in 30min, bei ph-Wert 1-7
2.) Resorbierbarkeit (Efflux Transport)
- abhängig von Dissoziationsgrad (nicht ionisierter Anteil muss vorhanden sein),
- Lipophilie, Molekülgröße, H-Brücken (Lipinsky regeln)
- Ausnahme für: Lokaltherapeutika wie Antacia oder Lokalästhetika
3.) Stabilität im GIT
- Hydrolyse (Magen)
- Enzymatischer Abbau
4.) Keine/geringe präsystemische Elimination
- -luminal, an/in Enterozyten, first pass
- -Beispiel: Glyceryltrinitrat oder beta-Blocker
Lückentext:
Die maximale Freisetzungszeit im Magen oder GI beträgt (p.o) …….
- Im Magen 1-3h
- Im Dünndarm 3-5h
- Im Dickdarm 3-30h
Wie erfolgt bei KH die Magenentleerung?
Rohfasern und polymere Kohlenhydrate (+ Partikel > 2 mm) bleiben als unverdaute Masse im Magen zurück und werden erst durch eine massive peristaltische Welle (interdigestiven Motilitätskomplex (IMC) weiter‐transportiert.
Nasal und buccal hinsichtlich Applikation und Resorption vergleichen, Grenzen und Möglichkeiten
von beiden Applikationsorten nennen
Vergleichen sie die nasale und buccale/sublinguale Applikation hinsichtlich ihrer Vor und Nachteile sowie der Therapie
Nase und Mundhöhle, welche unterschiede? Wie erfolgt applikation, resorption, welche grenzen gibt es?
Nennen Sie Grenzen und Möglichkeiten der nasalen Applikation
*Buccale/sublingualen Applikation: Oraltabletten (Lutsch-tabletten-pastillen, Sublingual-/Buccal-Tabletten), Lösungen und Sprays, Schmelztabletten, Mucoadhäsive-*
Vorteile
- -Kein FP-Effekt, geringe metabolische Aktivität am Applikationsort wegen guter Durchblutung, kleinne lipophile API’S
- -Schneller Wirkungseintritt, wegen guter Durchblutung wegen guter Durchblutung, kleine lipophile API’S, sublingual
- -Einfache, schmerzfreie Applikation, geringe Irritation am Applikationsort, Mucosa regeneriert sich schnell hohe Compliance, Geriatrie
- -Applikation kann jederzeit unterbrochen werden (hohe Sicherheit)
- -Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung einsetzbar verschieden durchlässige Epithelien nutzbar, v.a buccal, Adhäsivpräperate
- -Ausreichende Flüssigkeitsmengen zur Auflösung des WS vorhanden im Vergleich zu anderen Applikationsorten wie Rektum, Nase, - f. geringe Astemenge
Nachteile
- -Geringe Oberfläche, Permeabilität bei großen und zu hydrophile Moleküle gering
- -Kurze Verweilszeit (starker Speichelfluss)
- -Kauvorgang und Sprechen kann zur Entfernung von Adhäsivpräparaten führen
- -Nur für niedrig dosierte Arzneistoffe
- -Nicht geeignet für Stoffe mit geringer Wasserlöslichkeit und geringer Lipophilie (insgesamt wenige Ast applizierbar)
- -Unangenehmer Geschmack des Ast -> schlecht für Compliance
Nasale Applikation :Sprays
Vorteile (Möglichkeiten)
- -Hohe Resorptionsgeschwindigkeit: wegen hoher Vaskularisierung
- -Kein FP-Effekt, aber hohe CYP450-Akitvität (mehr als in Leber), oxidativer Abbau
- -Auch für hydrophile Ast mit höherem Molekulargewicht
- -Relativ geringe Enzymaktivität –> Peptidasen vorhanden, aber geringe Aktivität als im GIT, geeigneter Applikationsort für Proteine
- -Einfache Applikation
Nachteile (Grenzen)
- -Erkrankungen rel. häufig (z.B. Schnupfen akut, chronisch)
- -Nur für niedrigdosierte AM (Einzeldosis von wenigen mg)
- -Mucoziliäre Reinigung – kurze Kontaktzeit
- -Geringe Volumina applizierbar
- -Dosierungsgenauigkeit insbes. Bei pathologischen Zuständen nicht gegeben (Achtung bei Therapeutika mit geringer therapeutischer Breite)
- -Viele polare Moleküle, Moleküle werden nicht ausreichend resorbiert -> zu geringe Permeabilität, zu hohe Clearance
Warum liposomale Amphotericin Abgabe besser als Injektionslösung
Wie unterscheidet sich ein Liposom mit Amphotericin B zu einer Infusionslösung hinsichtlich Löslichkeit?
Amphotercin B –> Sehr Toxischer WS, herabsetzung der Toxizität durch Liposomen
- Amphotericin B wird in die unilamellare Membran eins Phospholipids eingeschlossen für die Applikation bei Mykosen und Protozoen Infektionen
- relativ wenig lipophiles Molekül –> wird oral nicht resorbiert
- ◦ MG über 1000 –> Molekulare Eigenschalen –> können erwarten, dass wir keine allzu hohe Resorptionsfähigkeit haben für die po Applikation
- ◦ muss es iv applizieren hohe Nierentoxizität –> schwere Nebenwirkungen –> Nierentoxisch
- ◦ wenn wir es in ein Liposom einpacken, dann brauchen wir deutlich weniger Dosierung als bei der normalen i.v. Applikation –> können therapeutischen Index um das 800fache erhöhe –> weniger freies Amphotericin ist im Blut zu finden –> ist im GGW mit dem gelösten im Plasma vorhanden Molekül steht –> Amphotericin bleibt in Liposomen wesentlich länger in der Zirkulation weil es in den Glomeruli nicht abfiltriert wird –> bei Injekztion hägen wir sehr hohe Konzentration über die Niere –> im Nanopartikel nicht
Allgemein zur Verständnis
Das Amphotericin ist in diese Vesikel eingelagert und kann relativ gut appliziert werden. Der Einschluss in dem Lipophilen Bereich bedeutet auch, dass der Wirkstoff nicht frei gelöst im Blut vorliegt sondern assoziiert in diesem Phospholipid Bereich der Partikel, das heißt aber andererseits dass diese Partikel die größer sind als die gelösten Moleküle in der Niere die Ausscheidung in der Niere auch langsamer erfolgen. Es herrscht hierein Gleichgewicht (dadurch wird der Therpeutische-Index um das 800 Fache erhöht.
Es herrscht ein GGW zwischen den Anteilen –> Anteil Im Blutkreislauf (der wird abfiltriert) und Anteil im Liposom (Bleibt in der Blutzirkulation)
–> durch den Einschluss wurde die Toxizität soweit heruntergesetzt –> dass das Mykotikum zwar seine Wirkung entfaltet jedoch nicht toxisch ist
Kurz-Zusammenfassung:
Liposomen können nicht einfach abfiltriert werden und bleiben deswegen länger im Blutkreislauf, alles was frei gelöst ist, reichert sich in der Niere an (wird aufkonzentriert) und wird abfiltriert –> ausgeschieden
Lückentext & kurze Definitionen
wann bioäquivalanz gegeben
problematische ASt Eigenschaften hinsichtlich pharmakokinetik; & physikalisch-chemisch
Dosierintervall und HWZ sollen wie zueinander sein
Freisetzung aus OOTS und Überzogener Tablette?????
Bioäquivalenz gegeb,
- wenn zwei wirktoffgleiche Präperate bei gleicher Dosierung nicht oder nur innerhalb tolerierbarer Grenzen in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden.
- = BV West lake Grenze frel.(AUC) =80-125% nicht überschritten
- =Gleichwertigkeit der Bioverfügbarkeit (AUC, cmax und ev. auch tmax) zweier Arzneimittel mit dem gleichen Wirkstoff in der gleichen Dosis, wen sie gleichartigen Probanden in gleicher Weise verabreicht werden
- Eine Vorraussetzung ist, dass die AM pharmazeutisch Äquivalent sind !
problematische ASt Eigenschaften hinsichtlich pharmakokinetik;
- eine nicht- lineare (dosisabh.) Kinetik
- hohe First-pass-Effekt unterliegen ( >70%)
- geringe Resorptionsquote (< 30) aufweisen
- ein Resorptionsfenster zeigen (enger begrenzter Bereich)
- schnell eliminiert werden & schnell freigesetzt & resorbiert werden müssen ( sehr geringe HWZ)
problematische ASt Eigenschaften hinsichtlich physikalisch-chemisch Sicht
- schlechte Löslichkeit
- geringe Aufslösgeschwindigkeit (<50% 30min)
- schlecht benetzbar sind oder die Partikelgröße kritisch ist
- am Resorptionsort chemisch nicht stabil sind (saurer Magen)
- in verschiedenen Kristallformen vorliegen können
Dosierintervall und HWZ sollen wie zueinander sein
Dosisintervall ca. = t1/2
HWZ < 1h
Freisetzung aus OOTS und Überzogener Tablette ????????
ist 0.Ordung gemeint ..
Graphen mit relativer Bioverfügbarkeit und Grenzen bei 80-125% gegeben, wie beurteilen Sie die verschiedenen Fälle, wie werden die Grenzen festgelegt, woher kommt der Bereich, Durchführung
Vorraussetzung eines Genericums
- Fall A: Bioäquivalenz bewiesen (Gesamter Vertrauensbereich liegt im Bereich von 80 ‐ 125 %)
- Fall E: Bioinäquivalenz (Vertrauensbereich liegt vollständig außerhalb der Akzeptanzgrenzen)
- Fall B, C und D: Bioäquivalenz nicht bewiesen (Vertrauensbereich überschreitet die Grenzen von 80 % und / oder 125 %)
!
Für die Entscheidung Bioäquivalenz nicht bewiesen gibt es 2 Gründe:
- Es liegt tatsächlich Bioäquivalenz vor
- Durch ein ungenügendes Versuchsdesign (zB zu geringe Probandenanzahl) ist Nachweis der tatsächlich vorliegender Bioäquivalenz nicht möglich
- in speziellen Fällen z.B. geringe therapeutische Breite kann das Intervall verringert werden
Durchführung
woher kommt der Bereich, “Richtlinien für die Untersuchung der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz“
Zielgrößen
Cmax -
- Berechnung der rel. Bioverfügbarkeiten: West-Lake-Grenzen AUC = 80-125%
- Cmax ! Intensität der Wirkung, NW-Risiko sollte ebenfalls zwischen 80-125% liegen
Was versteht man unter Polymorphie/Pseudopolymorphie? Warum muss man dieses Phänomen bei Arzneistoffen berücksichtigen?
Definitionen Polymorphie
-Polymorphie
- -verschiedene Kristallstrukturen bei exakt gleicher chemischer Zusammensetzung der Kristallform, ca. 40% aller Ast.
- Pseudopolymorphie
- -Kristallform, die zusätzlich noch Lösungsmittel enthält.
- o Hydrate (Wasser), ca. 30% aller Ast. = Molekül & Wasser bilden Kristallgitter
- o Solvate – org. Lösungsmittel
- = Molekül & LM bilden Kristall
-> LM sollen nicht in Arzneistoff vorkommen, wird aber benötigt, um Wirkstoff zu bekommen. Spielt eine besondere Rolle bei toxischen Lösungsmitteln (z.B. Chloroform,…)
wichtig für die Löslichkeit
- Kristallformen unterscheiden sich in Ihren Lösungseigenschaften
- ist besonders bei schlecht löslichen Arzneistoffen von Bedeutung
Defintion Absolute & relative Bioverfügbarkeit
a) Absolute Bioverfügbarkeit:
–> jener Anteil einer extravasal applizierten Arzneistoffdosis, der im Vergleich zur Gesamtdosis (intravenös verabreicht) den Blutkreislauf erreicht.
Beschreibt das Ausmaß (nicht die Geschwindigkeit) mit der der WS aus einer Arzneiform im Vergleich zu einem i.v. verabreichten Standard systemisch verfügbar ist
fabs = (AUC Test / AUCi.v. ) * 100 [%]
abhängig von:
- • Eigenschaften der Wst., physikal.-chem., pharmakokinetische (v.a. Biotransformation)
- • Eigenschaft der Arzneiform
- • physiolog. Bedingungen am Applikationsort
b) Relative Bioverfügbarkeit:
-> beschreibt das Ausmaß und die Geschwindigkeit mit der der Wirkstoff aus einer Arzneiform (Testformulierung) im Vergleich zu einem Referenzpräparat systemisch verfügbar ist.
frel = (AUC Test / AUCRef. ) * 100 [%]
Referenz meist Arzneistoffspezialität des Originators oder Arzneistofflösung/- suspension
- • Bewertung von AM in Entwicklungsphase
- • Vgl. Arzneiform am gleichen Applikationsort zB Tbl. vs Kps.
- • Vgl. mit Nachahmepräparat / pharmazeutische Alternativen
Motilität nüchtern und nach dem Essen beschreiben und bezug auf schnell freisetzende AM, mit magensaftres. Überzogene AM, und retard AM
Schnell freisetzende AF:
- • Große Rolle, da man z.B. bei Analge9ka möchte, dass diese schnell wirken.
- Wenn diese nun aufgrund von Nahrungsaufnahme länger im Magen bleiben (Nahrungsaufnahme fürht zu einer verlängerten Magenpassage) dann wirken sie erst viel später
Magensaftresistente AF:
- • Wird so lange liegen bleiben, bis die Housekeeper Phase eintrig, da diese Tablegen meist über 2mm groß sind
- • Wenn man diese nun mit Nahrung einnehmen würde, dann kann es sein dass die Tablette sehr lange 11h im Magen bleibt ( Ast wird vlt schon abgebaut bsp säurelabil + Apfelsaft) und dadurch die Wirkung nicht eintritt
Überzogene AF:
- • Wenn der Überzug Magensalresistent ist, dann zerfällt sie nicht siehe oben
- • Wenn Überzug nicht Magensalresistent ist, sondern Zeitabhängig, dann kann es dazu kommen, dass sich die AF aufgrund der Langen Zeit im Magen aufzulösen beginnt
Retard. AM
- Variabel –> Formulierung & Wirkstoffeigenschaften sind entscheidend (Je nach Herstelller also unteschiedlich )
- Nicht zu schnelle Magenpassage daher besser nach dem essen,
Bei Retardarzneiformen haben wir keinen Effekt, die Nahrung “verzögert” (lag time) zwar - Verschiebt die Kurve - aber groß sind die Effekte nicht.
Dass sollten wir uns merken, bei Retardarzneiformen zeigt sich bei der Nahrung recht wenig Einfluss (bis auf die Verschiebung).
Sehen sogar eher Vorteile wenn wir eine verlängerte Magen/Darm Passage erreichen weil wir über eine lange Zeit unseren Wirkstoff freisetzen möchten. Dose-Dumping möglich..
Anforderungen an das Optimale AM-Freigabesystem
Welche Anforderungen sollte man an ein optimales Arzneimittelabgabesystem stellen?/ Wie soll ein modernes Arzneimittelabgabesystem sein?
Welche Formulierung kommt dem am Nächsten ?
-Optimale Wirksamkeit
-Maximale Sicherheit
-Maximale Zuverlässigkeit
- Fähigkeit, AS kontrolliert (programmiert) und auf die Pharmakokinetik des Arzneistoffs angepasst abzugeben
- Keine zu hohe Empfindlichkeit auf physiologische Variablen wie
- -Magenmotilität und -entleerung, pH, Flüssigkeitsvolumen
- -Nahrungsmittelzusammensetzung
- -Vorhandensein/Fehlen von Enzymen am Applikationsort
- -Körperliche Konstitution und Aktivität
- -Individuelle Variabilität, Krankheitszustand, Alter
- Möglichst selektive Wirkung des Arzneistoffs am vorgesehenen Wirkort
- Entwickelt auf der Basis von physikochemischen Prinzipien
- Arzneistoffstabilität wird erhalten oder sogar erhöht
- Freigabemechanismus erhöht Masse der Arzneiform nicht übermäßig (Applizierbarkeit)
- Anwendbar für eine große Vielfalt an Arzneistoffen
- Therapie kann wenn nötig unterbrochen werden (Entfernbarkeit des Systems) - Hohe Compliance → einfach handhabbare Arzneiform, geringe Einnahmefrequenz
Infusionspumpen kommen dem am Nächsten damit hat man viele Möglichkeiten, hier kann man 0.Ordnung gleichmäßig injizieren bzw digital steuern nach Zeitpunkten man will.
TTS: Vor und Nachteile, WS-Beispiele
( Freisetzung aus o-TTS ? )
Was ist ein orales therapeutisches System, welcher Freisetzung folgt es, Kinetik?
- o-TTS: orales transmukosales therapeutisches System (kann auch transdermales therapeutisches System heißen)
- Beispiel
- › Actiq Lutschtablette gepresst mit integriertem Applikator zur Anwendung in der Mundhöhle
- -WS: Fentanyl -> Therapie bei Durchbruchschmerzen
• Vorteile
› Hohe Ast-Stabilität
› schnelle und gute Resorption
› Wirkungseintritt nach 5 min –> schnell “immediat/fast” release
• Nachteile
› Unangenehmer Geschmack
› Versagen
› Ungeeignete Zubereitung mit HS und WS
› 50%
Beeinflussung der Freisetzung bei parenteralen DepotAF bei Lsg und Susp
Wie kann bei parenteralen Depotarzneiformen die Freisetzung bei Lösungen und Suspensionen (nicht Implantate!) beeinflusst werden?
Bei Lösungen:
a) wässrige Lösungen:
- ✓ unterliegen keiner Liberation und werden schnell resorbiert
- ✓ durch gezielte Wahl des Applikationsorts kann der Wirkeintritt beeinflusst werden (bei s.c. Injektion setzt die Wirkung langsamer ein, hält aber etwas länger an als bei i.m. Injektion)
- ✓die Viskosität kann bei wässrigen Lösungen durch die Zugabe eines Gelbildners erhöht werden und so die Freisetzung verlangsamt werden
b) Ölige Lösungen:
- Auf Grund der höheren Viskosität wird der Ast. langsamer freigesetzt, da Öl langsamer metabolisiert wird, hält die Wirkung länger an als bei wässrigen Lösungen
- je höher die Viskosität des gewählten Öls ist ( zB Oliven-, Mandel-, Erdnussöl etc.) desto langsamer erfolgt die Freisetzung
- je höher der Verteilungskoeffizient des gewählten Arzneistoffes ist, desto länger hält die Wirkung an (Verteilung im lipophilen Kompartiment)
c) Wässrige Suspensionen:
Durch folgende Maßnahmen kann sowohl die Freisetzung aus wässrigen Suspensionen als auch deren Wirkung verlängert werden:
- Bildung von Kristallsuspensionen von schlecht löslichen Arzneistoffen (zB Medroxyprogesteronacetat in der 3-Monatsspritze)
Überführung von gut löslichen Arzneistoffen in:
- schwerlösliche Salze/Komplexe (zB Insulin-Zink Kristallsuspension)
- schwerlösliche Ester (Prodrug-Prinzip)
- Bindung an Adsorbate (zB Aluminiumhydroxid und Aluminiumphosphat bei Adsorbatimpfstoffen)
- die Freisetzungsgeschwindigkeit ist weiterhin mittels Partikel- bzw. Kristallgröße- sowie Form steuerbar
d) Ölige Suspensionen:
- die Freisetzung aus öligen Suspensionen kann durch die gezielte Wahl des Lösungsmittels (Öle mit höherer Viskosität führen zu langsamerer Freisetzung) sowie des Arzneistoffes (Ast. mit höherem Verteilungskoeffizient werden langsamer freigesetzt, da sie sich im lipophilen Kompartiment anreichern zB Testosteronpropionat mit kurzer vs Testosteronundecanoat mit langer Wirkdauer) beeinflusst werden.
Fick’sches Gesetz: Parameter erklären
= Prozess 1. Ordnung (Exponentialfkt.)
Passive Diffusion: Transport von gelösten Molekülen entlang eines Konzentrationsgradienten
dm/dt = -D * F * (dc/dd)
dm/dt = -D * F * (Ca – Ci/d)
–>Das Fick’sche Gesetz beschreibt die passive Diffusion. Die diffundierte menge pro Zeit ist also direkt proportional zur Fläche durch die die Teilchen hindurchtreten, sowie zum Konzentrationsgradienten. Indirekt proportional zur Membrandicke.
- dm/dt…. diffundierte Menge /Zeit
- dc/dd…. Konz.gradient
D…. Diffusionskoeffizient (m2 * s -1)
Diffuisoinkoeffizient
abhängig von Größe und Lipophilie d. Ast. und Viskosität d. Diffusionsmedium (=Membran) groß bei hoher Lipophilie und geringer Molekülgröße
Fläche
von Resorptionsorgan abhängig, Zunahme bedeutet schnellere Diffusion
d…. Membrandicke
je kleiner, umso schneller die passive Diffusion ( zB in Lunge Membran dünn, schnelle Resorption)
Ca…. Konzentration außen
Ci…. Konzentration innen
dc = Ca-Ci
–>Ca-Ci: Da das Volumen im inneren Kompartiment meist viel größer als im äußeren ist, entsteht ein Konzentrationsgefälle, welches die Treibkraft für die passive Diffusion zahlreicher Ast. darstellt –> schnelle und vollständige Resorption
Vergleichen Sie das Fick‘sche Gesetz und die Nernst-Brunner Gleichung und erklären sie die Größen, das Prinzip und die Konsequenzen dieser Gesetze
Bei Noyes und Nernst geht es um die Auflösungsgeschwindigkeit eines Stoffes*, beim Fickschen Gesetz um die *passive Diffusion
Noyes-Whitney (1897):
Die Auflösungsgeschwindigkeit hängt vom Konzentrationsgefälle zwischen Oberfläche und Lösung ab
dc/dt= k x (c s – ct )
Nernst-Brunner (1904)
Noyes-Whitney Gleichung wurde modifiziert und mit Fick’schem Gesetz kombiniert LM bildet Solvat-Hülle um Stoff, der durch diese diffundieren muss -> Solvatationsenergie notwendi
Eigentlich
dc/dt= (D x F / d x V) x (cs-ct) –> dc x V/ dt = dm/dt = D x F /d x (cs - ct)
- dc/dt = Geschwindigkeit der Auflösung
- cs = Sättigungslöslichkeit des Stoffes
- ct= Konzentration der Löslichkeit zur Zeit t
- (cs – ct )= Konzentrationsdifferenz zwischen gesättigter Lösung und Konzentration der Lösungsmittelhauptmenge zum Zeitpunkt t
Fick’sches Gesetz
Für passive Diffusion (Diffusion 1.Ordnung –> Exponentialfunktion)
Abhängig von Temperatur und Moleküleigenschaften
dm/dt = -D x F x (dc/dd) –> dm/dt = -D x F x ((ca-ci) / d)
dm/dt = diffundierte Menge/Zeit
-dc/dd = Konzentrationsgradient
ca = Konzentration außen (Donator)
ci = Konzentration innen (Akzeptor)
d = Membrandicke
F= Fläche
warum verminderte Bioverfügbarkeit bei p.o. Applikation
First Pass Effekt –> Metabolisierung des WSt bei der ersten Passage durch die Leber –> kann zu inaktiven Metaboliten fürhen
Präsystemische Elimination
- Mikrobieller Abbau im Darmlumen
- Enzymatische Metabolisierung im Enterozyten
- Effluxpumpen, die WSt wieder aus den Enterozyten hinaustransportieren
- Ausscheidung mit den Fäzes
Resorptionsfördernde Stoffe, Beispiele, wie funktionieren sie ( Klasse, Mechanismus, Transportweg)
Kreuze an:
Zur Verbesserung der Resorption von hochmolekularen Stoffen in der Nase werden resorptionsfördernde Substanzen wie Gallensäuren, Polyacylsäure, Phospholipide, Tenside, Chelatbildner (EDTA), methylierte Cyclodextrine eingesetzt. Bei chronischer Anwendung können diese Stoffe aber zu einer Schleimhautschädigung führen
Lückentext:
Nasale Resorptionsfläche ca. 150 cm2, resorptionsfördernde Stoffe sind Gallussäure, Tenside, Gelatbildner (EDTA), Phospholipide, methylierte Cyclodextrine, Polyacrylsäure
Nasele Applikation
Nasenschleimhaut ist sensibel auf Tenside –> können toxisch (schädigendI bei längerem gebrauch sein –> so wenige Tenside wie möglich
Transdermal DMSO
toxisch unbedenklich bei größerer per oraler Aufnahem –> Atem nach Knoblauch
fMikro- und Nanopartikel Anwendung
Nanopartikel erklären, wofür verwendet, Beispiele
Tabelle Mikropartikel/ Nanopartikel
Dann jeweils Größe/ Anwendung/ Applikation/ Gerüst/ Wirkstoff/ Nachteil
Partikuläre parenterale Depotsysteme
- für Peptide, Proteine oder gentherapeutische Ast. die nicht peroral verabreicht werden können, weil sie im GIT sofort abgebaut werden
- Diese Bioabbaubaren Polymer erlauben besser Steuerung der WS- Freisetzung möglich –> weniger Nebenwirkung & höhere therapeutische Sicherheit
- Darreichungsformen sind injizierbar (i.v.: Nano, e.v.: Mikro)
Mikropartikel:
• als Depotarzneiform zur kontrollierte Freisetzung von hochpotenten WSt
Nanopartikel
- Erhöhung des Impfreizes –> Träger von Impfstoffen
- Erhöhung der Selektivität –> Tumortargeting, RHS Targeting
. Grenzen von Lipophilie und Dosis alle Applikationsorte vergleichen
Depotpräperate lipophilie extrem wicht für die Steuerung der WSt-freisetzung –> ng
Listen Sie die verschiedenen Typen von Implantaten auf, nennen Sie die Beispiele und typische HS, die bei den einzelnen Implantattypen verwendet werden
Polymere Implantat auflisten ? Beispiele
1.) Implantierbare Pumpensysteme
- o Infusionspumpen (tragbare (ambulante) Infusionspumpen -> Wst.freigabe konstant, normaler Tagesablauf aber teuer)
- o ALZET (Implantierbare Osmotische Miniaturpumpe (0. Ordnung))
- o DUROS (Implantierbare Osmotische Pumpe (0.Ordnung, Freisetzungsraum bis 1 Jahr)
2.) Implantierbare Polymere
- › Keimfreie Depotarzneiform
- › Durch chirurgischen Eingriff oder mit Injektor in das Unterhautgewebe implantiert wird
- › Z.B. Kontrazeptive & Östrogene als Wirkstoffbeispiele
Nicht abbaubare Polymer Implantate (porendiffusionskontrolliert)
- • Membrangesteuerte mit Ast-Reservoir
- › Lösungskontrolliert (nicht poröse Polymere z.B. Silikone, Polyethylene, Polyurethane)
- › Porendiffusionskontrolliert (poröse Polymere) z.B. Celluloseester, Cellulosenitrat, Polycarbonate, modifiziertes Kollagen
- • Ast in Matrix verteilt
- › Matrix baut ab oder setzt WS durch Diffusion frei
- › HPMC
- › Beispiel: C_ompudose Rinder Wachstum_s Implantat: nur außerhalb EU zugelassen, enthält Sexualhormone als Masthilfsmittel. S_yncro Mate-System_; Implanon: Etonogestrel 60mg (Gestagen) zur Empfängnisverhütung
Bioabbaubare Polymer-Implantate (erosionskontrolliert)
› Polymere: Poly(D,L-lactid-co-glykolid), Polyanhydrid, Polyorthoester
› Kinetik 1.Ordnung!!! -> weil Oberfläche sich mit Zeit verändert, kein linearer Abbau
› Beispiel:
- GLIADEL Wafer: mit Polyanhydrid Polymer und Carmustin als Wirkstoff, Anwendung bei malignen Gliomen, Plättchen werden direkt in das Gewebe wo Hirntumor entfernt wurde implantiert
- ZOLADEX: Implantat mit synthetischen LHRH-Analogon Goserelin zur Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms
Definitionen
Polymorphie,
abs Bioverfügbarkeit,
noch weitere Def.vom kap2
aut idem
Polymorphie:
Verschieden Kristallstrukutren einer Verbindung bei exakt gleicher chem.Zusammensetzung der Kristallformen
Absolute Bioverfügbarkeit: fabs= AUCTest/AUCi.v x100
Jener Anteil eienr extravasal applizierten Arzneistoffdosis, der im Vergleich zu Gesamtdosis (intravenös verabreicht) den Blutkreislauf erreicht.
–>Beschreibt Ausmaß ( nicht Geschwindigkeit) mit der ein Wirkstoff aus einer Arzneiform vs zu einem i.v. verabreichten Standard, systemisch verfügbar ist.
aut idem
Substitution durch durch Generika, Abgabe von Ferigpräparaten verschedener Hersteller mit identischen Wirkstoff, anstelle eines verscibenen Präparates
Vor- und Nachteile Salzbildung bei schlechtlöslichen Ast.? Immer beste Möglichkeit?
Alternativen? (Denken Sie dabei auch an andere Applikationsorte und Darreichungsformen)
begründe wann besser nicht salzbildung
-Eine schlecht wasserlösliche starke Säure ist durch Salzbildung besser löslich? Ja/nein warum?
Vorteile:
- Wasserlöslichkeit nimmt zu. –> und Auflösungsgeschwindigkeit ebenfalls erhöht = höhere AStkonzentration am Resoprtionsort mögich
- Verarbeitbarkeit (meist besser als freie Base/ Salz, da höher schmelzend)
- Stabilität –> höhere thermische und chemische Stablitität wegen guter Kristallinität
Nachteile:
- nur bei sauren und basischen Ast. möglich…. problem –> Neutralstoffe bzw sehr schwache Säuren/Basen
- stärkere hygroskopisch
- Häufiger Bildung von Hydraten (schlecht wasserlöslich wiederum)
- Inkompatibilitäten
- Membranpermeabilität ↓ (Lipiddiffusion ↓)
- neutraler Ast. funktioniert nicht
- Anderer Geschmack als freie B/S–> Irritation
Immer beste Möglichkeit…
Nein, weil dadurch zB die Membranpermeabilität abnehmen kann und dadurch B die
Bioverfügbarkeit herabgesetzt werden würde oder es auch schlecht lösliche Salze gibt, die ebenfalls
schlecht bioverfügbar wären. (B Penicillin V). Benzathine Salz – > schlechter löslich die freie Säure
Ein Salz wäre eine gute Möglichkeit, um eine lokale Wirkung zu erreichen.
- Alternative:**
a) *_Veränderung der phys.-chem. Eigenschaften:_ - Amorphisierung
- Polymorphie und Pseudopolymorphie
- Mikronisieren
b) Verwendung spezieller Hilfsstoffe:
- feste Dispersionen und feste Lösungen
- Cyclodextrine, Tenside, hydrotrope Stoffe
- Arzneistoff-Träger Systeme
- Herstellungsverfahren
c) chem. Abwandlung des Moleküls
- Einführung hydrophiler und ionisierbarer Gruppen (Hydrophilie steigern)
- Einführung von Gruppen, die die Kristallpackung verschlechtern
Bei anderen Applikationsformen wie zB bei lontophorese wäre Salzform für Resorption nötig oder zB
Methylnaltrexon-Salz welches seine Anti-obstipatorische Wirkung ur lokal im Darm entfalten soll.
zusatz aber des oben besser
Basen
- -Schlecht wasserlösliche Basen für p.o. Applikation möglichst als Salz (meist HCl) verabreichen, auch wenn im Magen Base dissoziiert-
- Nachteil weil schnellere Auflösung des Salzes -> schnellerer Wirkeintritt
Säuren
- -Schlecht wasserlösliche Säuren für p.o. Applikation ebenfalls möglichst als Salz (meist Na-Salz) verabreichen, auch wenn im Magen Säure womöglich ausfällt (Nachteil)
- -Fällung -> kleinkristallin, Entstehung übersättigter Lösung (lösen sich wieder auf) -> höhere Konzentrationen und Auflösungsgeschwindigkeit um vielfaches höher
- Ast. werden so besser resorbiert, da sie so besser gelöst werden -> wenn Ast. sich nicht löst kann er nicht resorbiert werden -> Gleichgewicht zwischen dissoziiertem Ast (Salzbildung) und nicht dissoziiertem Ast, der nicht dissoziierte Ast kann dann resorbiert werden und verschiebt dabei das GGW
- Salzauswahl = kritische Stufe in der Präformulierungsphase
- Eine schlecht wasserlösliche starke Säure ist durch Salzbildung besser löslich? Ja/nein warum?
Ähnlich wie bei der Enderson Hasselbach Gleichung… eine pH Differenz entscheidet, ob es zu 100% dissoziiert oder 0% dissoziiert vorliegt.
Ähnlich ist es hier mit dem pKa Differenzen zwischen den Arzneistoffen und der Base/Säure die man verwendet um das Salz zu bilden. (“Hilffstoff kann ma sagen) - diese Differenz sollte auch mindestenz 2 betragen, dann kann ich ein stabiles Salz erzeugen.
Einen pka von 7 habe (Base), brauch ich mindestens eine Säure von pkA 5 oder noch kleiner
Partikuläre parenterale Depotsysteme
- für Peptide, Proteine oder gentherapeutische Ast. die nicht peroral verabreicht werden können, weil sie im GIT sofort abgebaut werden
- Bioabbaubaren Polymer erlauben besser Steuerung der WS- Freisetzung möglich –> weniger Nebenwirkung & höhere therapeutische Sicherheit
- Darreichungsformen sind injizierbar (i.v.: Nano, e.v.: Mikro)
Mikropartikel: Mikrokapseln, Mikrosphären (polymerbasiert)
- 0.1-100 mikrometer
- indikation behandlungsdauer > 1 Woche
- WS: hochpotent, wenige mg pro Monat, große Therapeutischebreite
- Kontrollierte Freisetzung von hochpotenten Wirkstoffen (Depot)
- Subkutan oder intramuskulär -> extravasal
- Nachteil: Hohe Freisetzungsraten am Therapiebeginn
Nanopartikel: Nanokapseln, Nanosphären (polymerbasiert)
- 1-100nm
- Träger für Impfstoffe (Impstoff Adjuvans, Passives Drug Targeting)
- Intravenös
- Potenziell immunotoxisch
- Um zum Tumor zu kommen -> spezielle Oberflächenüberzüge -> Schutz vor Phagozytose, längere Zirkulation und Anreicherung im Tumor
- Überzüge: hydrophil mit Tenside oder PEG-Ketten Umhüllt (Kapseln), in Matrix verteilt (Sphärulen) Bioabbaubares Polymer Herstellung durch Koazervation (Phasentrennverfahren), Emulsionsverfahren, Lösungsmittelverdampfung, Sprühtrocknung Freisetzung durch Diffusion, Erosion
Liposomen (phospholipidbasiert) Lipoproteine (phospholipidbasiert)
- Aufbau: ähnlich der biologischen Membran-Phospholipid-Doppelschichten o Können aus einer (unilamellar) oder mehreren (multilamellar) PhospholipidDoppelschicht(en) bestehen.
- o Der hydrophile Teil der Doppelschichten ist nach außen gerichtet, der Kern des Liposoms ist mit Wasser gefüllt.
- o Liposomen sind im Regelfall Nanopartikel
Bioäquivalenzstudie, wie werden die Daten ausgewertet
Bioäquivalenzstudien:Wann notwendig,woraufachten?
Braucht man bei p.o arnzeiformen mit wasserlöslichem Überzug immer eine bioäquivalenzstudie
VAAMAB
Nur notwendig wenn Resorptionsschritt notwendig ist
Absolute Bioverfügbarkeit: Bei neuen Arzneistoffen immer
Relative Bioverfügbarkeit: immer bei Nachahmepräparate, pharmazeutische Alternativen
Immer:
- Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoffen (z.B. Antiarrhythmika, Antikoagulantien,Herzglykoside, Neuroleptika)
- -Kritische Arzneiformen und Applikationswegen -> nur wenn Ast systemisch wirken soll
- -Perorale Zubereitungen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung: Retardarzneimittel magensaftresistent, überzogene Arzneiformen, orale therapeutische Systeme
- -Arzneiformen zur rektalen und vaginalen Anwendung: kleine Resorptionsfläche, wenig Flüssigkeitsvolumen
- -Arzneimittel zur Resorption über die Haut (hohe Resorptionsbarriere) insbes. Transdermale Therapeutische Systeme
- -Präparate zur Resorption über die Mund‐, Nasen‐, und Lungenschleimhaut
- -Depotformen zur intramuskulären oder subkutanen Applikation (Resorptionsschritt erforderlich, wässrige Lösungen sind ausgenommen)
- -Implantate
- -Bestimmten Indikationsgebieten
Bei den Bioäquivalenzstudien muss auf folgendes geachtet werden: korrektes Studiendesign bezüglich:
-Versuchsplan:
- -auf der Basis der physikalisch- chemischen und pharmakokinetischen Daten des Arzneistoffes
- -Minimierung von Versuchsfehlern (adäquates Studiendesign, passende Analytik, ausreichende pharmazeutische Qualiät der Proben)
- -sorgfältige Aufzeichnungen zu Test- und Referenzpräparaten, Arzneistoff, Chargennummern, applizierte Dosis, Arzneiform, Hilfsstoffe etc.
-Auswahl der Probanden :
- -gesunde Versuchspersonen-> 12 meist bis 20 Personen
- -Alter zwischen 18 und 55 Jahren
- -keine akuten oder chronischen Erkrankungen
- -kein erhebliches Über- oder Untergewicht
-Applikationsplan:
- -häufig nach Crossover- Design
- -standardisierte Applikationsbedingungen: Einnahmezeitpunkt, Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr körperliche Aktivität der Testpersonen
- -Auswaschphase: bei single- dose Prüfungen müssen die Applikationsintervalle eine vollständige Elimination des Ast gewährleisten (5-6 HWZ)
-Messzeitpunkte, Analytik:
- -Analysenmethode: selektiv, richtig und präzise (meist mittels HPLC)
- -Messzeitpunkt: Konzentrations- Zeit - Kurve muss gut beschreibbar sein (13- 15 Messpunkte), Blutentnahme am Beginn in kürzeren Abständen
- -Terminaler Flächenanteil: keine Analysenwerte nach dem letzten Messpunkt (clast ), AUC last soll < 20 % sein und muss extrapoliert werden
-Auswertung der Ergebnisse:
- -erfolgt nach Mittelwert, 90 % Vertrauensbereich, Standardabweichung oder anderen geeigneten statistischen Analysen wie Varianzanalyse
-Bioäquivalenzentscheidung:
- frel = AUC = 80-125 %
- Die Bioäquivalenzprüfungen müssen nach den „Richtlinien für die Untersuchung der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz“ durchgeführt werden
Braucht man bei p.o arnzeiformen mit wasserlöslichem Überzug immer eine bioäquivalenzstudie
Nein, da diese eigentlich nicht zu den kritischen Arzneiformen zählen. Allerdings kann eine benötigt werden, wenn ein Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoff vorliegt oder eine Indikation vorliegt, die eine Bioäquivalenzstudie benötigt.
Anforderungen an mikropartikuläre Depotarzneiformen
- Indikation: Behandlungsdauer über 1 Woche › › ›Wirkstoff: hochpotent, große therapeutische Breite
- Polymer: biokompatibel und bioabbaubar, lagerstabil
- Lösungsmittel: gute Lösungseigenschaft für Polymer, nicht brennbar und explosiv, nicht toxisch
- Herstellung: industriell unter Sterilbedingungen, hohe Ausbeute, kostengünstig
- Produkt: Partikelgröße <250 mikrometer, gute Pulvereigenschaft (gute Fließfähigkeit), gleichbleibendes Freisetzungsprofil
Arten biokompatible Polymere
• Natürliche Polymere
- › Bioabbaubar
- › Polysaccharide: Stäre, Cellulose
- › Proteine, Albumin, Gelatine
• Synthetische Polymere
o Bioabbaubar o
- › Polyglykolid
- › Polylaktid
- › Polyanhydrid
Nicht abbaubar
- › Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidin
