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Question

Tabelle: Organ mit jeweiliger Oberﬂäche und pH?

Answer 1

Biopharmazie * Lehre von den Einflüssen der physikalisch- chemischen Eigenschaften von AS, ihrer Darreichungsform und der Applikationsart auf Rate und Ausmaß der AS-Aufnahme (Bioverfügbarkeit). * Lehre von Wechselbeziehungen zwischen Arzneiform und therapeutischer Wirksamkeit. Pharmakokinetik (PK) * Lehre von der Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung von Arzneimitteln. Schicksal des Arzneimittels * Schicksal des Arzneimittels im Organismus. Pharmakodynamik * Lehre von der Art, Weise und Stärke der biologischen Wirkung von Arzneimitteln. * Schicksal des Organismus unter dem Einfluß des Arzneimittels. Bioverfügbarkeit * „Die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels wird durch die **Geschwindigkeit** (rate) **und** das **Ausmaß** (extent) bestimmt, **mit der ein Arzneistoff** bzw. der wirksame Bestandteil **in die systemische Zirkulation gelang**t bzw. den Wirkort erreicht, **nachdem der Arzneistoff in einer speziellen galenischen Form appliziert worden ist**" * Verhältnis von „verfügbarer" zu applizierter Wirkstoffmasse. * bewertungsgrundlage:Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven

Answer 2

**•Verzögerung der Resorption** * verzögerte, langsame Magenpassage * Magensaftresistenze AM (Sonderfall) **• Erhöhung der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme** › Auﬂösungsverbesserung * - Durch Fette und Gallensäuren: Griseofulvin, _Chloroquin, Ciclosporin_ * - Auch bei sauren Getränken Resorptionsverbesserung beobachtet: Itraconazol ›Längere Verweildauer im Dünndarm * - : z.B. _Ganciclovir, Erythromycinester_ ›Verminderung der Metabolisierung * -Erniedrigt durch Enzymkonkurrenz bei Metaboliseirung – ﬁrst pass (_Propranolol, Metoprolo_l) * -Cyp3A4-Hemmung durch Nahrungsbestandteile * -Steigerung der Leberdurchblutung ! schnellere Leberpassage z.B. _Propranolol, Spironolacton_ * - Bei lipophilen Ast kann fettreiche Nahrung zu einer deutlichen Resorptionsverbesserung führen **• Verminderung der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme zB Schilddrüsen präperate** › Zersetzung des WS * - Längere Verweilzeit insb. bei säurelabilen Stoffen › Löslichkeit * - Sinkt bei pH \> 3 › Reaktion mit Nahrungsbestandteilen (Komplexbildung) * - Milchprodukte * - Gerbstoffe (Kaffe) * - Ballaststoffe (Müsli) › Präsystemische Elimination * - BV vermindert durch Enzyminduktion (Tabak, Johanniskraut, Gegrilltes)

Answer 3

Eudragit, HPMCP

Answer 4

* Magensaftresistente Arzneiformen nie zerkleinern, zermörsern, sonst geht magensaftresistenz verloren * Einnahme nur nüchtern, zwischen den Mahlzeiten: da dort die schnellste Magenpassage, am schnellsten vor dem Frühstück Kreuze an Magensaftresistent überzogene Arzneiformen sollten ….. eingenommen….. Magensaftresistente Arzneiformen sollten nur nüchtern, zwischen den Mahlzeiten eingonommen werden (am besten vor dem Frühstück) und nicht zermörsert/zerkleinert werden. Zusatz Die Einnahme magensaftresistenter Arzneiformen sollte am besten auf nüchternen Magen 1 bis 2 h vor dem Frühstück oder aber 2-3 h nach der Mahlzeit erfolgen, da somit die Magenpassage am kürzesten (ca30 min bis 2h) dauert. Der Grund dafür ist der interdigistive Motilitätskomplex, der während der Phase 3 („Housekeeper Phase“) zu wiederholten, intensiven Kontraktionen führt und somit die Arzneiform schnell in den Darm weitertransportiert wird, um sich dort aufzulösen. Die Einnahme zum oder nach dem Essen verlängert die Magenpassage auf bis zu 11 h, die Einnahme mit nährstoffhaltigen Getränken (z.B. Apfelsaft) auf bis über 2h, sodass zum einen der möglicherweise säurelabile Wirkstoff einem verstärkten Abbau unterliegt und zudem der Wirkungseintritt verzögert wird. Magensaftresistente Arzneiformen sollten zudem stets nur mit ausreichend lauwarmem Wasser (mindestens ein Glas a 250 ml) eingenommen werden, da zu kalte und zu heiße Getränke ebenso die Magenpassage verlängern.

Answer 5

**LADME – Schema (Liberation, Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion)** * I.Resorption: eines Ast. aus einem peripheren Kompartiment (Mund, Magen, Darm) in das zentrale Kompartiment (großer Kreislauf) * II. Verteilung: Verteilung des resorbierten Ast. in den Flüssigkeitsräumen des Organismus (Blutbahn, Extrazellularraum, Intrazellularraum, Anreicherung im Gewebe, WW mit Rezeptoren geschieht durch strukturgebundene Enzyme oder lösliche Enzyme (Phase 1 und Phase 2) * -Metabolisierung in der Leber * III. Reaktionen und Einﬂussfaktoren: Alter, genetische Faktoren, pathologische Faktoren * IV: Elimination: Entfernung des Wst. aus dem Organismus (hydrophile leichter und schneller als lipophile; abhängig von GFR, Clearance) * -Verdauungsenzyme * -Extreme pH Werte * -Verdünnung durch Flüssigkeiten: Magensaft, Speichel... * -Vermischung mit Nahrung

Answer 6

Verweildauer im GIT * - Freisetzung der erwünschten Dosis unter 7h * - Multiple-unit vs. Single unit form Freisetzungskinetik * - 0. Orndung, 1. Ordnung, Matrixkontrolle * - Richtwerte für Freisetzungs-HWZ ! 3,5h 0. Ordnung; 1,5 h (1. Ordnung und Maxtrixkontrolle) * - Initaldosis (u.a. bei 0. Ordnung) Dosierungsschema - Ideal alle 12 h morgens/Abends bei Ast mit HWZ unter 1h Auswirkung auf Steady State zum Verständnis Hier haben wir unterschiedliche Freisetzungskinetiken. Einerseits eine 1.Ordnung Matrix-Kontrolle. Und 0.Ordnung konstanter Freisetzung. Wir sehen wenn wir zur gleichen Zeit die Freisetzung beginnen, dann erreichen wir bei 1.Ordnung oder Matrix Kontrolle relativ rasch einen Bestimmten Blutspiegel. Während bei Konstanter Freisetzung **(0.Ordnung) 5-6 HWZ** benötigt werden umd diese Konzentration zu erreichen. Was bedeutet dies? Wir **brauchen eine Initialdosis** am Beginn, vor allem bei 0.Ordnung sehr wichtig, bei 1.Ordnung (oder Matrix-Tabletten) haben wir einen steileren Anstieg, Initialdosis bringt uns hier auch was (Aber in vielen Fällen oft nicht notwendig, weil der Anstieg am Anfang schon hoch ist). Wir bekommen bei 1.Ordnug Matrix-Tabletten) keine hinhaltenden Blutspiegelkonzentrationen deswegen ist die 0.Ordnung zu bevorzugen --\> **Bevorzugt ist Initialdosis + 0.Ordnung**

Answer 7

* Als Stealth Technologie für Liposomen (PEGyliert= hydrophiler) CAELYX (Doxil) , damit diese nicht gleich von Makrophagen erkannt werden. * Als Hydrophile Grundlagen bei Suppositorien * Als Hilfsstoff für feste Dispersionen & Lösungen PEG - ist kristallin & nicht bioabbaubar nicht i.v applizierbar weil es nephrotoxisch ist

Answer 8

• Einteilung * › Suspensionszäpfchen (am häuﬁgsten) --\> beste Liberation * › Lösungszäpfchen (eher nicht weil Afﬁnität zu Grundlage zu hoch) * › Emulsionszäpfchen (wenig) • Einﬂussgrößen o Haupteinﬂussgrößen (auf die **Bioverfügbarkeit**) **› Eigenschaften WS** * - Wasserlöslichkeit (wenn wasserlöslich: Liberation), Auﬂösungsgeschwindigkeit * - Pka * - Lipophilie (Verteilungskoefﬁzient zwischen Vehikel und Wasser) * - Dichte, Partikelgröße vs **› Eigenschaften Grundlage** * - Lipophilie, Hydrophilie * - Viskosität * - Schmelz- und Spreitverhalten **o Einﬂuss der Korngröße** (auf die **Resorption** aus lipophilen Suspensionszäpfchen) *_› Schlecht wasserlösliche Arzneistoffe_* * - Optimum ca. 20 mikrometer * - Kleinere Partikelgröße günstig -\> Maximierung Auﬂösungsgeschwindigkeit *_› Gut wasserlösliche Arzneistoffe_* * - Optimum bei 100-150 mikrometer * - Größere Partikelgröße günstig -\> Maximierung der Sedimentationsgeschwindigkeit **o Einﬂuss der Grundlage** (auf die **Wirkstofffreisetzung** aus Suppositorien) › *_Lipophile Grundlagen_* - Schmelzpunkt unter Körpertemperatur (durch Polymorphie und Interaktion mit WS und HS) - Hydroxyzahl (OHZ) 1. ▪ **gut wasserlösliche Arzneistoffe: OHZ ca. 15**, niedrig da mit steigender OHZ die Viskosität zunimmt und so die Sedimentationsgeschwindigkeit sinkt 2. ▪ s**chlecht wasserlösliche Arzneistoffe: höhere OHZ**, da die Grenzﬂächenspannung zwischen Rektalschleimhaut und Grundlage vermindert ist (Viskosität nimmt ab), v.A hier **Salzform** um höhere Konzentration zu erreichen umg geringer Freisetzungsrate auszugleichen. *_Hydrophile Grundlagen_* 1. - Va. PEG (hygroskopisch) 2. - Gut bei schlecht wasserlöslichen Arzneistoffen, da schlechte Afﬁnität zur Grundlage 3. Bild mit grundprobem • Arzneistoffeigenschaften und Liberation - Grundproblem: Geringe Flüssigkeitsmenge am Resorptionsort -\> ausreichende Wasserlöslichkeit (Liberation) -\> ausreichende Lipophile (Resorption) - Optimierung Liberation: --\> Suspensionszäpfchen * Die Freisetzung aus Fettmassen: bei guter Wasserlöslichkeit des WS besser --\> Erhöhung Wasserlöslichkeit des WS (z.B. schwache Säuren und Basen sind in **Salzform meist besser bioverfügbar)** * Zusatz Resorptionsverbesserer: Salicylaten, Lecithinen & Tensiden (nicht zu viel --\> sonst Micellenbildung) um Resorption und Freisetzung zu verbessern * Bild mit Lösungszäpfchen & Suspensionszäpfchen

Answer 9

Definition **Hochdisperse** (»feste Dispersion" im eigentlichen Sinne) oder **molekulardisperse** (feste Lösung) Verteilung eines (schwer löslichen) Wirkstoffs in einem festen, hydrophilen (oft makromolekularen) Hilfsstoff (-träger). = binäre Systeme (wen nur zwei Komponenten beteiligt sind) ***_›Feste Dispersion_*** = Hochdisperse = _Wirkstoff in (ultra-)feiner, hochdispersen Form im Hilfsstoff verteilt -\> binäres System_ Einteilung: * -Eutektikum: Wirkstoff und Hilfsstoff kristallin (homogene Mischung feiner Kristalle) --\>Paracetamol/Harnstoff * -Glassuspension: Wirkstoff kristallin oder amorph, Hilfsstoff amorph * -Amorphe Präzipitate: Wirkstoff amorph, Hilfsstoff kristallin --\> Griseofulvin/Polyvinylpyrrolidin ***_Feste Lösung_*** _= Wirkstoff in festem HS molekulardispers gelöst_ Einteilung: * -Kristalline (WS in Kristallgitter des HS) --\> PEG * -Amorphe (WS in amorphem HS gelöst) --\> PVP * --\> Hilfsstoffe bzw. Trägerstoffe: Polymere (PVP, PEG), Zucker und Zuckeralkohole, Andere wasserlösliche Träger (Methylcellulose, HPMC, Zitronensäure, Harnstoff)

Answer 10

=einfache Abschätzung ob ein Stoff besser oder schlechter peroral absorbierbar ist als ein anderer aus der basalen Söttigungslöslichkeit un der Lipophilie --\> gilt für schwache Elektrolyte (MAP= log((P\*cs0 )/4x0 ) Warum MAP für uns besser ist als die Lipinsky Rule of Five? * **Weil die Löslichkeit und die Dosis berücksichtigt werden** AP hier auch drauf für die Begriffe !!! Unterschied AP vs MAP * AP: Beziehung zwischen FA und dem Absorptionspotential (AP) --\> stärke Streuung wegen exp. Fehlern bei Bestimmung von F(non) * MAP: Beziehung zwischen FA und dem modifizierten Absorptionspotential (MAP) nach, jeder Parameter einer Gleichung macht einen Fehler weniger Streuung da weniger Parameter, besser abschätzung --\> bessere Korrelation

Answer 11

**The Rule of Five von --\> Lipinski** **-Waurm hat der Herr Lipinsky nicht die Löslichkeit miteinbezogen?** **Weil die Sättiqungslöslichkeit von der Festkörperform abhängig ist und diese schwer vorhersagbar ist)** **Schlechte resorption wahrscheinlich, wenn:** **1. \>5 H-Donoren (NH/OH-Gruppe)** **2. Mehr als 10 H-Akzeptoren (N-/O-Atome)** **3. clogP \>5 (berechneter Verteilungskoefﬁzient der nicht-ionisierten Form)** **4. mr\>500** **-\> clogP: Verteilungskoefﬁzient der nicht ionisierten Form** **-\> pka: Dissoziationskoefﬁzient** **-\> clogD: Verteilungskoefﬁzient bei bestimmtem pH-Wert**

Answer 12

* Kontrollierte Freisetzung: **Arzneiform bestimmt Freigabekinetik** * Modifizierte Freigabe: bezieht sich meist auf Tabletten **Veränderung der Freigabecharakteristik gegenüber einer schnell zerfallenden und freisetzenden Tablette** Versch. Typen: verzögert (delayed): erst nach bestimmter Zeit gestaffelt (repeat action release): in Intervallen ablaufend Freisetung langsam (slow release) anhaltend (prolonged) gleichmäsig anhaltend (konstante Geschwindikeit – sustained release) * Gestaffelte Freisetzung: **Freisetzung in Intervallen ablaufenden**

Answer 13

Vorteile: ✓ leichtere Therapieführung, Applikation schmerzfrei ✓ mehr Bahndlungsflexibilität ✓ weniger soziale Stigmatisierung Nachteile: * **Langzeitstudien fehlen noch** (chronische Effekte auf die Lunge sind noch unklar) * **bei Rauchern verringerte Resorption** * **Kosten- Nutzen Bilanz** ist ungünstig (ca. 5x höhere Therapiekosten wie mit Injektion) * **schlechte Resorptionsraten:** 1. 10x höhere Dosis nötig bei inhalativer Anwendung, 2. nur ca. 10% gelangt in Blutkreislauf 3. (ein Großteil verbleibt im Inhalationsgerät bzw. der Blisterverpackung, im Mund-Rachenraum20 %, den oberen Luftwegen 10% 4. und selbst in der Lunge ist die Resorption schlecht) * **Großer Inhalator** speziell zusätzlich bei Exubera vom Markt genommen weil: * geringe Akzeptanz bei Ärzten und Patienten * eine schmerzhafte Blutzuckermessung wird dadurch nicht erspart * Dosierung nicht zuverlässig und störanfällig (rauchen) * keine Verbesserung der Diabetestherapie * Höhere Therapiekosten * Bedenken hinsichltich langfristiger Lungenverträglichkeit --\> lokal: richtige Applikation schwierig; Nebeneffekte durch Verschlucken --\> systemische Wirkung! ➔ Negative Aspekte der systemischen pulmonalen Applikation? * **_Applikationsort (Alveolen) schwer zugänglich durch mucociläre Abwehr_** --\> problematische Applikation und geringe Dosierungsgenauigkeit (cave: AS mit geringer therapeutischer Breite!) * **_Arzneiformulierung oft schwierig_**(Partikelgröße 1-3µm, wenn höher Impaktion/Sedimentation, wenn zu klein Diffusion Brownsche Molekularbewegung) gute Appliationsgeräte teuer * **Breite enzymatische Aktivität vorhanden**, diese ist aber viel geringer als im GIT

Answer 14

**• Lokale Therapie** (Partikelgrößen 3-5µm) _› Vorteile_ * - Sehr schneller Wirkungseintritt * - Geringere Dosen als systemische Verabreichung notwendig * - Anwendung von Ast. die bei peroraler Applikation metabolisiert werden _› Nachteile_ * Richtige Applikation schwierig * Nebeneffekte durch Ast. die im Rachen und und oberen Lungenabschnitt deponiert werden und so schneller verschluckt werden **Systemische Therapie** (Partikelgrößen 1-3µm) _› Vorteile_ * Große Oberﬂäche, sehr gute Durchblutung, sehr schnelles Anﬂuten, bessere Resorptionsbedingungen * Umgehung 1. Leberpassage _› Nachteile_ * Applikationsort schwer zugänglich durch mucociliäre Abwehr --\> problematische Applikation und geringe Dosiergenauigkeit (v.a. Problem bei Ast mit geringer therapeutischer Breite) * Arzneiformulierung oft schwierig, gute Applikationsgeräte sind teuer * Breite enzymatische Aktivität vorhanden (wenn auch geringer als im GIT)

Answer 15

* Ast.: niedrig dosiert und keine Langzeiteffekte auf Lunge * beste Lungenexposition bei 3 μm großen Partikeln ( Nano 0,005-1µm ) & (Mikro \> 0,5µm) * richtige Anwendung des Applikators - MDI (Treibgasdosieraerosol) & DPI (TRockenpulverinhalatoren) - Pressluftvernebler → 90% des Wst. gelangt in Bronchien - Ultraschallvernebler → \<2% des Wst. gelangen in Bronchien - Düsenvernebler → ca. 60% gelangen in Bronchien Nanopartikel (0,005-1µm) =-Partikelgröße entscheidend → \< 1μm = zu klein, bleiben in Luft dispergiert wieder ausgeatmet Brown`sche Molekularbewegung Nich resorbierte Teil: verbleibt in mund und Rachen Raum, werden augrund von wärmebewegung zum teil wieder ausgeatmet, teil verpleibt in Blisterpackung/ Inhalationsgerät, Nebenwirkungen bei Corticosteroidgabe, auch ein Problem, wenn sie in den Magen gelangen? Ja es kann zu NB wirkungen kommen wie Magensäureüberproduktion/ Immunsuppresive --\> Pilzanfällig, allerdings bei pulmonaler gabe ist dieser Anteil der in den magen gelingt nicht relevant !!!!

Answer 16

* -Ausreichend hohe Lipophilie * -Partikelgröße entscheidend → \<1μm = zu klein, bleiben in Luft dispergiert wieder ausgeatmet * -rasche Resorption → \>5μm: bleiben oft in Tracheobronchialregion hängen * -ideal Größe 3-5μm * -lipophile Stoffe: transzellulär resorbiert * -hydrophile Stoffe: parazellulär * -Makromoleküle: Endozytose

Answer 17

**_Dünndarm:_** * • Lange Verweildauern im Bereich von Stunden * • Großteil der AM wird hier Resorbiert * 200m² * • In den obersten Abschnitten andere Verhältnisse wie in den anderen Abschnigen * • Resorptionsbedingungen ändern sich von Beginn bis zu späteren Abschnigen * • In späteren Abschnigen verändert sich die Resorptionskapazität **_Im Krummdarm_** wird es immer Glatter auch von den Oberﬂächen her * ◦ Das Resorptionsverhalten verändert sich * ◦ Hier hauptsächlich Wasserretention * ◦ Für bestimmte Stoﬀe wie Vitamin B12 kann resorbiert werden * ◦ Funktionelle Einheiten die mit dem Lymphatischen Gewebe verbunden sind **_Leerdarm_** * ◦ Für Verdauung und Resorption wichtig * ◦ Die Meisten Enzymsysteme hier vorhanden v.a in den oberen Abschnitten **_Dickdarm:_** * • Resorption aus dem Dickdarm ist für die meisten AS nicht relevant * • Nur dann relevant, wenn WSt im Dünndarm nicht resorbiert werden konnte/noch nicht aufgenommen wurde * ◦ Manche AS relativ schlecht Wasserlöslich, diese sind aber auch hier nicht besser löslich, aber wir habne die Zeit, die zu noch etwas Auﬂösung des WSt führen kann **_Zusätzliche Resorption_** * Für sehr viele WSt ist hier schluss * Abbau von Stoﬀen durch enzymproduzierende MO * ◦ Peptidasen, Glykosidasen, Esterase, Azoreduktase * ◦ Für die Vitamin K Produktion auch wichtig * Relativ glage Oberﬂäche im vergleich zum Dünndarm * Viele schleimbildende Becherzellen um die gleitfähigkeit aufrecht zu erhalten **Es gibt Colon-Targeting:** • Ziele ◦ Erkrankungen des Colons zu behandeln wie * ▪ Colitis Ulcerosa ▪ Morbus Chrohn ▪ Coloncarzinome **• Potentielle Ziele** ◦ _Applikation von Proteinen_ * ▪ Da geringere Peptidasenaktivität als im Dünndarm * ▪ Proteine muss man in oberen Bereichen des Darms schützen durch entsprechende Überzüge * ▪Werden dann erst im Dickdarm freigesetzt, da sie ansonsten im Dünndarm durch Peptidasen abgebaut werden würden ◦ A_pplikation von WSt mit kurzer Eliminationshalbwertszeit_ * ▪ Lange Verweilzeit - Retardarzneiform * ▪ Kann Verweilzeit nützen für die Resorption und hier noch eine stärkere Verlängerung der Resorptionszeit erwirken * ◦• Spielen noch keine große Rolle, arbeitet noch an ihnen

Answer 18

**_Dickdarm_** * - Teile: Caecum (Blinddarm), Colon (Grimmdarm), Rektum (Mastdarm) * - Beginnt sich nach 4-8h nach Einnahme der Mahlzeit zu füllen * - Als **Resorptionsort relevant wenn WS im Dünndarm unvollständig/nicht resorbiert werden** kann * - Abbau von Stoffen durch enzymproduzierende Mikroorganismen **(Peptidasen, Glykosidasen, Esterasen Azoreduktasen)** * - Resorptionsfläche klein 40m² * - Schleimhaut: **_keine Zotten, tiefe Dickdarmkrypten, Becherzellen_** Vorteile * Lange verweilszeit im Kolon (gleicht geringe Resorptionsgeschwindigkeit aus) * Geringere Aktivitä von Peptidasen als in Dünndarm * Resorptionsfenster im Kolon ( Vitamin K) Nachteil * Resorptionsgeschwindigkeit ist gering Kolon Targeting, welche Möglichkeiten? Dickdarm als Resorptionsort? **_• Ziele_** * -vorrangig: Behandlungen von Erkrankungen des Colons (Morbus Crohn) * -Potentiell: Applikation von Proteinen (geringere Peptidaseaktivität als im Dünndarm) * -ferner: Applikation von WS mit kurzer Eliminations-HWZ **• Steuerungsmöglichkeiten** * ***_- ph kontrolliert:_*** - 1. \> Magen und dünndarmresistente Überzüge Eudragit, HPMCP 2. -\> pH‐Differenz zwischen Dünndarm und Dickdarm beim Gesunden nur 0.5, bei entzündlichen Darmerkrankungen 2 bis 4 pH‐Einheiten Unterschied kann man nützen um Entzündungshemmendestoffe freizusetzen. * ***_- zeitkontrolliert-_*** 1. ***_\>_***Wirkstofffreigabe beginnt nach c.a 3h (log phase) * ***_- enzymkontrolliert_*** 1. Abbaubare Polymere als Überzüge im Einsatz, die die Arzneiform so lange unversehrt lassen, solange nicht bestimmte Enzym-Systeme aktiv werden und den Überzug auflösen 2. Azogruppierungen die dann zu Aminen abgebaut werden, Schwachstellen einbauen die uns ermöglichen hier Freizusetzen.

Answer 19

**_a) Definition:_** **sind cyklische Zuckermoleküle (Abbauprodukte der Stärke), die in der Lage sind eine Vielzahl organischer Verbindungen in ihrem Hohlraum einzuschließen. Diese Fähigkeit der C. wird in der Pharmazie und Kosmetik genutzt. C. sind nicht toxisch bei peroraler Applikation**. Je nach Anzahl der Glucoseeinheiten wird zwischen alpha (6 Glucoseeinheiten, zB für Alprostadil in „Caverjet“), beta (7 Glucoseeinheiten, zB Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin für Hydrocortison in „Dexocort“, Sulfobutylester-beta-Cyclodextrin für Methyl-beta-Cyclodextrin für Chloramphenicol in „Clorocil“) und gamma (8 Glucoseeinheiten, zB Hydroxypropyl-gamma-Cyclodextrin für Diclofenac Na in „Voltaren ophta“) Cyclodextrinen unterscheiden. **Beispiele --\>** Aripiprazol/ Piroxicam/ Diclofenac-Na **_b) Vorteile:_** *_• Schutz des Gastmoleküls vor:_* ✓ chemischer Zersetzung (Hitze, Licht) ✓ Reaktivität (mit anderen Stoffen) und Oxidationsschutz ✓ Verdunstung (bei Flüssigkeiten, flüchtigen Verbindungen) 1. ! Reduktion von Lager- und Verpackungskosten 2. ! Erhöhung von Stabilität und Haltbarkeit *_• Verbesserung bestimmter Eigenschaften:_* ✓ Erhöhung von: Wasserlöslichkeit, Resorption, Stabilität von Emulsionen sowie Überführung flüssiger Stoffe in eine Festform (Pulverform) möglich ✓ Erhöhung der Bioverfügbarkeit sowie bessere Dosier- und Handhabbarkeit von niedrig dosierten oder flüssigen (niedrig schmelzen) Stoffen als Pulver *_• Verbesserung nachteiliger Eigenschaften:_* ✓ Geruchs- und Geschmacksmaskierung ✓ Hautirritation durch Kosmetika 1. ! Verbesserung der Compliance *_• Weiterhin:_* ✓ Verminderung von Reizungen physiolgischer Barrieren zB gastrointestinale Mucosa oder Netzhaut des Auges ✓ Verminderung von Wechselwirkungen zwischen Arznei- und/oder Hilfsstoffen. c) Nachteile: * o Cyclodextrine können mit Membranbestandteilen interagieren und dadurch zB Hämolyse hervorrufen. Hämolytische Aktivität: **beta-C. \> alpha-C. \> gamma-C.** * o bei parenteraler Verabreichung wird beta-C. **nicht metabolisiert** und reichert sich in der Niere als unlöslicher Cholesterinkomplex an **(Nephrotoxizität)**. Bei parenteraler Verabreichung sollten daher lösliche Varianten des beta-C. verwendet werden. Lipophilere C. wie beta-Methyl-C. interagieren dabei stärker mit Membranbestandteilen. Beispiele _Verwendung (eig die +zz)_ - zur Verbesserung der Löslichkeit schwer löslicher Ast - zur Resorptionsverbesserung - zur Erhöhung der Stabilität von Emulsionen - zur Überführung von ﬂüssigen Stoffen in Feststoffe - zum Schutz des Gastmoleküls vor chemischer Zersetzung, Reaktivität, Verdunstung - Verbesserung Geschmack und Geruch - Verminderung von WW zwischen Ast und HS - Verminderung von Hautirritationen durch Kosmetika

Answer 20

* Polylactid-co-Glycolid * Trägerpolymer für abbaubare Implantate * Stäbchen werden über Extrusionsverfahren hergestellt * Beispiele: Leuprorelin Sandoz à GnRH Agonist à zur Behandlung von Prostata- und Mammakarzinomen

Answer 21

Physikalische, biochemische Eigenschaften * **keine starke Säure oder Base** * **bei physikalischen Bedingungen im GIT nicht zersetzt** * **bestimmte Löslichkeit vorausgesetzt** * **ausreichende Lipophilie** * **Resorptions-HWZ \<1,5h** * **Mr nicht zu groß** * **geringe Einzeldosis (hoch potent)** Pharmakokinetik * Retardierung * Gewährung gleichmäßiger Blutspiegel * Minderung der Gefahr von Blutplasmaspitzen & unwirksamen Plasmakonzentrationen * Verminderung von NW _Verzögerung Liberation_: Makrokristalle (Nitrofurantoin, Nifedipin), Bildung schlecht löslicher Salze/Prodrugs, senken d. Wst-auflösungsgeschwindigkeit (erhöhen die Partikelgröße, Adsorption an Hilfsstoffe)/d. Freisetzungsrate aus der Arzneiform (Diffusionsbarrieren, Quellung, chemisch; Bioerosion, physikalisch: therapeutische Systeme: Ionenaustauscher, membrankontrollierte Diffusion, pH-abhängige Auflösung der Membran, Matrixkontrollierte Diffusion, Quellungskontrollierte Freigabe, Bioerosionssysteme) _Verzögerung der Resorption_: Applikationsort mit langsamer Resorptionsgeschwindigkeit (s.c.), Prodrug _Verzögerung der Biotransformation_: Enzyminhibitoren, Prodrug _Verzögerung der Verteilung/Ausscheidung_: senken der Ausscheidungsgeschwindigkeit durch andere Ast., Prodrugs

Answer 22

Welche Ast eignen sich nicht für eine p.o. Applikation bei Depotarzneiformen/ Retard * -Ast, die schnell und nur kurzzeitig wirken müssen (z.B. orale Antidiabetika Schmerzmittel) * -Ast mit geringer therapeutischer Breite * -Ast mit ausgeprägter Plasma-Proteinbindung (lange HWZ z.B. Nitrazepam) * -Ast, die nur pulsatil gegeben werden sollten * -Keine starken Säuren und Basen --\> schlechte Resorption * -Stoffe, die bei physiolog. Bedingungen im GIT zersetzt werden: Erythromycin im Magen, Salicylamide + L-Dopa in Darmwand * -**nicht geeignet: orale Antibiotika & Schlafmittel (zu langsame Wirkung), ACE-Hemmer (zu große HWZ, große therapeut. Breite**) ***_AS mit folgenden Kriterien EIGNEN sich:_*** • **geringe Einzeldosis** bzw hoch potente WS› * weil RetardAF ein mehrfaches der Einzeldosis enthalten * › bei hochdosierten Ast -\> **RetardAF wären zu groß und nicht mehr applizierbar** **_• mittlere Eliminations-HWZ (1h bis \> = 10h),_** * geringer ist als HWZ = keinen Vorteil vs normaler Mehrfachaplikation * extrem kurze HWZ --\> große WSdosen vorlgen = größen Problem der Tablette / Kapsel **_• passende Indikation_** * › konstanter Blutspiegel * › Therapie von chronischen Erkrankungen * › Bei akut wirkenden Stoffen keine Retardierung erstrebenswert **_• gute und rasche Resorption im GIT_** * › Ast. muss rasch resorbiert werden, damit Freisetzung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist (Resorptions-HWZ \< 1,5h) * Dass setzt Bestimmte Löslichkeit, Lipophilie und keine zu hohe Molekülgröße voraus * hat man lange Resorptions HWZ kommt es zur kumulierung--\> Toxisch NB)

Answer 23

* Ast ohne hohen ﬁrst-pass-effekt (da starke Metabolisierung)) * Keine gastrotoxischen Stoffe --\> Irritation oder Schädigung der Schleimhaut * Soll im GIT resorbiert werden * Unempﬂindlich gegenüber extremen PH-Werten (Lösung: magensaftresistenz) **1.) Auﬂösungsgeschwindigkeit** * -möglichst hoch: \<50% der Dosis in 30min, bei ph-Wert 1-7 **2.) Resorbierbarkeit (Efﬂux Transport)** * - abhängig von Dissoziationsgrad (nicht ionisierter Anteil muss vorhanden sein), * Lipophilie, Molekülgröße, H-Brücken (Lipinsky regeln) * Ausnahme für: Lokaltherapeutika wie Antacia oder Lokalästhetika 3.) Stabilität im GIT * Hydrolyse (Magen) * Enzymatischer Abbau **4.) Keine/geringe präsystemische Elimination** * -luminal, an/in Enterozyten, ﬁrst pass * -Beispiel: Glyceryltrinitrat oder beta-Blocker Lückentext: Die maximale Freisetzungszeit im Magen oder GI beträgt (p.o) ....... - Im Magen 1-3h - Im Dünndarm 3-5h - Im Dickdarm 3-30h Wie erfolgt bei KH die Magenentleerung? Rohfasern und polymere Kohlenhydrate (+ Partikel \> 2 mm) bleiben als unverdaute Masse im Magen zurück und werden erst durch eine massive peristaltische Welle (interdigestiven Motilitätskomplex (IMC) weiter‐transportiert.

Answer 24

_***Buccale/sublingualen Applikation: Oraltabletten** (Lutsch-tabletten-pastillen, Sublingual-/Buccal-Tabletten)**, Lösungen und Sprays, Schmelztabletten, Mucoadhäsive-***_ *_Vorteile_* * -**Kein FP-Effekt, geringe metabolische Aktivität am Applikationsort** wegen guter Durchblutung, kleinne lipophile API'S * -**Schneller Wirkungseintritt, wegen guter Durchblutung wegen guter Durchblutung**, kleine lipophile API'S, sublingual * -**Einfache, schmerzfreie Applikation, geringe Irritation am Applikationsort, Mucosa regeneriert sich schnell** hohe Compliance, Geriatrie * **-Applikation kann jederzeit unterbrochen werden** (hohe Sicherheit) * **-Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung einsetzbar** verschieden durchlässige Epithelien nutzbar, **v.a buccal**, Adhäsivpräperate * -**Ausreichende Flüssigkeitsmengen zur Auﬂösung des WS vorhanden** im Vergleich zu anderen Applikationsorten wie Rektum, Nase, - f. geringe Astemenge *_Nachteile_* * -Geringe Oberﬂäche, Permeabilität bei großen und zu hydrophile Moleküle gering * -Kurze Verweilszeit (starker Speichelﬂuss) * -Kauvorgang und Sprechen kann zur Entfernung von Adhäsivpräparaten führen * -Nur für niedrig dosierte Arzneistoffe * -Nicht geeignet für Stoffe mit geringer Wasserlöslichkeit und geringer Lipophilie (insgesamt wenige Ast applizierbar) * -Unangenehmer Geschmack des Ast -\> schlecht für Compliance ***_Nasale Applikation :Sprays_*** *_Vorteile (Möglichkeiten)_* * -**Hohe Resorptionsgeschwindigkei**t: wegen hoher Vaskularisierung * -**Kein FP-Effekt**, **aber** hohe CYP450-Akitvität (mehr als in Leber), oxidativer Abbau * -**Auch für hydrophile Ast mit höherem Molekulargewic**ht * -**Relativ geringe Enzymaktivität --\>** Peptidasen vorhanden, aber geringe Aktivität als im GIT, geeigneter Applikationsort für Proteine * **-Einfache Applikation** *_Nachteile (Grenzen)_* * -Erkrankungen rel. häuﬁg (z.B. Schnupfen akut, chronisch) * -Nur für niedrigdosierte AM (Einzeldosis von wenigen mg) * -Mucoziliäre Reinigung – kurze Kontaktzeit * -Geringe Volumina applizierbar * -Dosierungsgenauigkeit insbes. Bei pathologischen Zuständen nicht gegeben (Achtung bei Therapeutika mit geringer therapeutischer Breite) * -Viele polare Moleküle, Moleküle werden nicht ausreichend resorbiert -\> zu geringe Permeabilität, zu hohe Clearance

Answer 25

Amphotercin B --\> Sehr Toxischer WS, herabsetzung der Toxizität durch Liposomen * Amphotericin B wird in die unilamellare Membran eins Phospholipids eingeschlossen für die Applikation bei Mykosen und Protozoen Infektionen * relativ wenig lipophiles Molekül --\> wird oral nicht resorbiert * ◦ MG über 1000 --\> Molekulare Eigenschalen --\> können erwarten, dass wir keine allzu hohe Resorptionsfähigkeit haben für die po Applikation * ◦ muss es iv applizieren hohe Nierentoxizität --\> schwere Nebenwirkungen --\> Nierentoxisch * ◦ wenn wir es in ein Liposom einpacken, dann brauchen wir deutlich weniger Dosierung als bei der normalen **i.v. Applikation --\> können therapeutischen Index um das 800fache erhöhe --\> weniger freies Amphotericin ist im Blut zu ﬁnden --\>** ist im GGW mit dem gelösten im Plasma vorhanden Molekül steht --\> Amphotericin bleibt in Liposomen wesentlich länger in der Zirkulation weil es in den Glomeruli nicht abﬁltriert wird --\> bei Injekztion hägen wir sehr hohe Konzentration über die Niere --\> im Nanopartikel nicht Allgemein zur Verständnis Das Amphotericin ist in diese Vesikel eingelagert und kann relativ gut appliziert werden. Der Einschluss in dem Lipophilen Bereich bedeutet auch, dass der Wirkstoff nicht frei gelöst im Blut vorliegt sondern assoziiert in diesem Phospholipid Bereich der Partikel, das heißt aber andererseits dass diese Partikel die größer sind als die gelösten Moleküle in der Niere die Ausscheidung in der Niere auch langsamer erfolgen. Es herrscht hierein Gleichgewicht (dadurch wird der Therpeutische-Index um das 800 Fache erhöht. Es herrscht ein GGW zwischen den Anteilen --\> Anteil Im Blutkreislauf (der wird abfiltriert) und Anteil im Liposom (Bleibt in der Blutzirkulation) --\> durch den Einschluss wurde die Toxizität soweit heruntergesetzt --\> dass das Mykotikum zwar seine Wirkung entfaltet jedoch nicht toxisch ist Kurz-Zusammenfassung: Liposomen können nicht einfach abfiltriert werden und bleiben deswegen länger im Blutkreislauf, alles was frei gelöst ist, reichert sich in der Niere an (wird aufkonzentriert) und wird abfiltriert --\> ausgeschieden

Answer 26

Bioäquivalenz gegeb, * **wenn zwei wirktoffgleiche Präperate bei gleicher Dosierung nicht oder nur innerhalb tolerierbarer Grenzen in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheide**n. * = BV West lake Grenze f_rel.(AUC)=80-125% nicht überschritten * =Gleichwertigkeit der Bioverfügbarkeit (AUC, c_max und ev. auch t_max) zweier Arzneimittel mit dem gleichen Wirkstoff in der gleichen Dosis, wen sie gleichartigen Probanden in gleicher Weise verabreicht werden * Eine Vorraussetzung ist, dass die AM pharmazeutisch Äquivalent sind ! problematische ASt Eigenschaften hinsichtlich pharmakokinetik; * eine **nicht- lineare (dosisabh.) Kinetik** * **hohe First-pass-Effekt** unterliegen ( \>70%) * **geringe Resorptionsquote** (\< 30) aufweisen * **ein Resorptionsfenster** zeigen (enger begrenzter Bereich) * **schnell eliminiert** werden & schnell freigesetzt & resorbiert werden müssen ( sehr geringe HWZ) problematische ASt Eigenschaften hinsichtlich physikalisch-chemisch Sicht * **schlechte Löslichkeit** * **geringe Aufslösgeschwindigkeit** (\<50% 30min) * **schlecht benetzbar** sind oder die **Partikelgröße kritisch** ist * **am Resorptionsort chemisch nicht stabil** sind (saurer Magen) * in **verschiedenen Kristallformen** vorliegen können Dosierintervall und HWZ sollen wie zueinander sein Dosisintervall ca. = t_1/2 Freisetzung aus OOTS und Überzogener Tablette ???????? ist 0.Ordung gemeint ..

Answer 27

Vorraussetzung eines Genericums * - Fall A: Bioäquivalenz bewiesen (Gesamter Vertrauensbereich liegt im Bereich von 80 ‐ 125 %) * - Fall E: Bioinäquivalenz (Vertrauensbereich liegt vollständig außerhalb der Akzeptanzgrenzen) * - Fall B, C und D: Bioäquivalenz nicht bewiesen (Vertrauensbereich überschreitet die Grenzen von 80 % und / oder 125 %) ! Für die Entscheidung Bioäquivalenz nicht bewiesen gibt es 2 Gründe: * - Es liegt tatsächlich Bioäquivalenz vor * - Durch ein ungenügendes Versuchsdesign (zB zu geringe Probandenanzahl) ist Nachweis der tatsächlich vorliegender Bioäquivalenz nicht möglich * - in speziellen Fällen z.B. geringe therapeutische Breite kann das Intervall verringert werden Durchführung * - Berechnung der rel. Bioverfügbarkeiten: West-Lake-Grenzen AUC = 80-125% * - Cmax ! Intensität der Wirkung, NW-Risiko sollte ebenfalls zwischen 80-125% liegen

Answer 28

Polymorphie: Verschieden Kristallstrukutren einer Verbindung bei exakt gleicher chem.Zusammensetzung der Kristallformen Absolute Bioverfügbarkeit: f_abs= AUC_Test/AUC_i.vx100 Jener Anteil eienr extravasal applizierten Arzneistoffdosis, der im Vergleich zu Gesamtdosis (intravenös verabreicht) den Blutkreislauf erreicht. --\>Beschreibt Ausmaß ( nicht Geschwindigkeit) mit der ein Wirkstoff aus einer Arzneiform vs zu einem i.v. verabreichten Standard, systemisch verfügbar ist. aut idem Substitution durch durch Generika, Abgabe von Ferigpräparaten verschedener Hersteller mit identischen Wirkstoff, anstelle eines verscibenen Präparates

Answer 29

***_-Polymorphie_*** * -verschiedene Kristallstrukturen bei exakt gleicher chemischer Zusammensetzung der Kristallform, ca. 40% aller Ast. ***_- Pseudopolymorphie_*** * -Kristallform, die zusätzlich noch Lösungsmittel enthält. * o Hydrate (Wasser), ca. 30% aller Ast. = Molekül & Wasser bilden Kristallgitter * o Solvate – org. Lösungsmittel * - = Molekül & LM bilden Kristall -\> LM sollen nicht in Arzneistoff vorkommen, wird aber benötigt, um Wirkstoff zu bekommen. Spielt eine besondere Rolle bei toxischen Lösungsmitteln (z.B. Chloroform,...)

Answer 30

***_a) Absolute Bioverfügbarkeit:_*** --\> j**ener Anteil einer extravasal applizierten Arzneistoffdosis, der im Vergleich zur Gesamtdosis (intravenös verabreicht) den Blutkreislauf erreicht.** Beschreibt das Ausmaß (nicht die Geschwindigkeit) mit der der WS aus einer Arzneiform im Vergleich zu einem i.v. verabreichten Standard systemisch verfügbar ist f_abs = (AUC _Test / AUC_i.v.) \* 100 [%] abhängig von: * • Eigenschaften der Wst., physikal.-chem., pharmakokinetische (v.a. Biotransformation) * • Eigenschaft der Arzneiform * • physiolog. Bedingungen am Applikationsort ***_b) Relative Bioverfügbarkeit:_*** -\> **beschreibt das Ausmaß und die Geschwindigkeit mit der der Wirkstoff aus einer Arzneiform (Testformulierung) im Vergleich zu einem Referenzpräparat systemisch verfügbar ist.** f_rel = (AUC_Test / AUC_Ref.) \* 100 [%] Referenz meist Arzneistoffspezialität des Originators oder Arzneistofflösung/- suspension * • Bewertung von AM in Entwicklungsphase * • Vgl. Arzneiform am gleichen Applikationsort zB Tbl. vs Kps. * • Vgl. mit Nachahmepräparat / pharmazeutische Alternativen

Answer 31

**_Vorteile:_** * Wasserlöslichkeit nimmt zu. --\> und Auflösungsgeschwindigkeit ebenfalls erhöht = höhere AStkonzentration am Resoprtionsort mögich * Verarbeitbarkeit (meist besser als freie Base/ Salz, da höher schmelzend) * Stabilität --\> höhere thermische und chemische Stablitität wegen guter Kristallinität **_Nachteile_**: * **_nur bei sauren und basischen Ast. möglich.... problem --\> Neutralstoffe bzw sehr schwache Säuren/Basen_** * stärkere hygroskopisch * Häufiger Bildung von Hydraten * Inkompatibilitäten * Membranpermeabilität ↓ (Lipiddiffusion ↓) * neutraler Ast. funktioniert nicht * Anderer Geschmack als freie B/S--\> Irritation Immer beste Möglichkeit… Nein, weil dadurch zB die Membranpermeabilität abnehmen kann und dadurch B die Bioverfügbarkeit herabgesetzt werden würde oder es auch schlecht lösliche Salze gibt, die ebenfalls schlecht bioverfügbar wären. (B Penicillin V). Benzathine Salz -- \> schlechter löslich die freie Säure Ein Salz wäre eine gute Möglichkeit, um eine lokale Wirkung zu erreichen. * *Alternative:** a) ***_Veränderung der phys.-chem. Eigenschaften:_*** * Amorphisierung * Polymorphie und Pseudopolymorphie * Mikronisieren ***_b) Verwendung spezieller Hilfsstoffe:_*** * feste Dispersionen und feste Lösungen * Cyclodextrine, Tenside, hydrotrope Stoffe * Arzneistoff-Träger Systeme * Herstellungsverfahren ***_c) chem. Abwandlung des Moleküls_*** * Einführung hydrophiler und ionisierbarer Gruppen (Hydrophilie steigern) * Einführung von Gruppen, die die Kristallpackung verschlechtern Bei anderen Applikationsformen wie zB bei lontophorese wäre Salzform für Resorption nötig oder zB Methylnaltrexon-Salz welches seine Anti-obstipatorische Wirkung ur lokal im Darm entfalten soll. zusatz aber des oben besser Basen * -Schlecht wasserlösliche Basen für p.o. Applikation möglichst als Salz (meist HCl) verabreichen, auch wenn im Magen Base dissoziiert- * Nachteil weil schnellere Auﬂösung des Salzes -\> schnellerer Wirkeintritt Säuren * -Schlecht wasserlösliche Säuren für p.o. Applikation ebenfalls möglichst als Salz (meist Na-Salz) verabreichen, auch wenn im Magen Säure womöglich ausfällt (Nachteil) * -Fällung -\> kleinkristallin, Entstehung übersättigter Lösung (lösen sich wieder auf) -\> höhere Konzentrationen und Auﬂösungsgeschwindigkeit um vielfaches höher - Ast. werden so besser resorbiert, da sie so besser gelöst werden -\> wenn Ast. sich nicht löst kann er nicht resorbiert werden -\> Gleichgewicht zwischen dissoziiertem Ast (Salzbildung) und nicht dissoziiertem Ast, der nicht dissoziierte Ast kann dann resorbiert werden und verschiebt dabei das GGW - Salzauswahl = kritische Stufe in der Präformulierungsphase - Eine schlecht wasserlösliche starke Säure ist durch Salzbildung besser löslich? Ja/nein warum? Ähnlich wie bei der Enderson Hasselbach Gleichung... eine pH Differenz entscheidet, ob es zu 100% dissoziiert oder 0% dissoziiert vorliegt. Ähnlich ist es hier mit dem pKa Differenzen zwischen den Arzneistoffen und der Base/Säure die man verwendet um das Salz zu bilden. ("Hilffstoff kann ma sagen) - **diese Differenz sollte auch mindestenz 2 betragen, dann kann ich ein stabiles Salz erzeugen**. Einen pka von 7 habe (Base), brauch ich mindestens eine Säure von pkA 5 oder noch kleiner

Answer 32

Schnell freisetzende AF: * • Große Rolle, da man z.B. bei Analge9ka möchte, dass diese schnell wirken. * Wenn diese nun aufgrund von Nahrungsaufnahme länger im Magen bleiben (Nahrungsaufnahme fürht zu einer verlängerten Magenpassage) dann wirken sie erst viel später Magensaftresistente AF: * • Wird so lange liegen bleiben, bis die Housekeeper Phase eintrig, da diese Tablegen meist über 2mm groß sind * • Wenn man diese nun mit Nahrung einnehmen würde, dann kann es sein dass die Tablette sehr lange 11h im Magen bleibt ( Ast wird vlt schon abgebaut bsp säurelabil + Apfelsaft) und dadurch die Wirkung nicht eintritt Überzogene AF: * • Wenn der Überzug Magensalresistent ist, dann zerfällt sie nicht siehe oben * • Wenn Überzug nicht Magensalresistent ist, sondern Zeitabhängig, dann kann es dazu kommen, dass sich die AF aufgrund der Langen Zeit im Magen aufzulösen beginnt Retard. AM * Variabel --\> Formulierung & Wirkstoffeigenschaften sind entscheidend (Je nach Herstelller also unteschiedlich ) * Nicht zu schnelle Magenpassage daher besser nach dem essen, Bei Retardarzneiformen haben wir **keinen Effek**t, die Nahrung "verzögert" (lag time) zwar - Verschiebt die Kurve - aber groß sind die Effekte nicht. Dass sollten wir uns merken, bei Retardarzneiformen zeigt sich bei der Nahrung recht wenig Einfluss (bis auf die Verschiebung). Sehen sogar eher Vorteile wenn wir eine verlängerte Magen/Darm Passage erreichen weil wir über eine lange Zeit unseren Wirkstoff freisetzen möchten. Dose-Dumping möglich..

Answer 33

-**Optimale Wirksamkeit** **-Maximale Sicherheit** **-Maximale Zuverlässigkeit** * - Fähigkeit, AS kontrolliert (programmiert) und auf die Pharmakokinetik des Arzneistoffs angepasst abzugeben 1. - Keine zu hohe Empﬁndlichkeit auf physiologische Variablen wie 2. -Magenmotilität und -entleerung, pH, Flüssigkeitsvolumen 3. -Nahrungsmittelzusammensetzung 4. -Vorhandensein/Fehlen von Enzymen am Applikationsort 5. -Körperliche Konstitution und Aktivität 6. -Individuelle Variabilität, Krankheitszustand, Alter * - Möglichst selektive Wirkung des Arzneistoffs am vorgesehenen Wirkort * - Entwickelt auf der Basis von physikochemischen Prinzipien * - Arzneistoffstabilität wird erhalten oder sogar erhöht * - Freigabemechanismus erhöht Masse der Arzneiform nicht übermäßig (Applizierbarkeit) * - Anwendbar für eine große Vielfalt an Arzneistoffen * - Therapie kann wenn nötig unterbrochen werden (Entfernbarkeit des Systems) - Hohe Compliance → einfach handhabbare Arzneiform, geringe Einnahmefrequenz **Infusionspumpen** kommen dem am Nächsten damit hat man viele Möglichkeiten, hier kann man 0.Ordnung gleichmäßig injizieren bzw digital steuern nach Zeitpunkten man will.

Answer 34

* **o-TTS: orales transmukosales therapeutisches System** (kann auch transdermales therapeutisches System heißen) * Beispiel * › Actiq **Lutschtablette gepresst mit integriertem Applikator zur Anwendung in der Mundhöhle** * -WS: Fentanyl -\> Therapie bei Durchbruchschmerzen **_• Vorteile_** › Hohe Ast-Stabilität › **schnelle und gute Resorption** › **Wirkungseintritt nach 5 min --\> schnell "immediat/fast" release** **_• Nachteile_** › Unangenehmer Geschmack › Versagen › Ungeeignete Zubereitung mit HS und WS › **50%**

Answer 35

Bei Lösungen: ***_a) wässrige Lösungen:_*** * ✓ unterliegen keiner Liberation und werden schnell resorbiert * ✓ _durch gezielte Wahl des Applikationsorts kann der Wirkeintritt beeinflusst werden (bei s.c. Injektion setzt die Wirkung langsamer ein, hält aber etwas länger an als bei i.m. Injektion)_ * _✓die Viskosität kann bei wässrigen Lösungen durch die Zugabe eines Gelbildners erhöht werden und so die Freisetzung verlangsamt werden_ ***_b) Ölige Lösungen:_*** * _Auf Grund der höheren Viskosität wird der Ast. langsamer freigesetzt_, _da Öl langsamer metabolisiert wird, hält die Wirkung länger an als bei wässrigen Lösungen_ * _je höher die Viskosität des gewählten Öls ist ( zB Oliven-, Mandel-, Erdnussöl etc.) desto langsamer erfolgt die Freisetzung_ * _je höher der Verteilungskoeffizient des gewählten Arzneistoffes ist, desto länger hält die Wirkung an (Verteilung im lipophilen Kompartiment_) ***_c) Wässrige Suspensionen:_*** Durch folgende Maßnahmen kann sowohl die Freisetzung aus wässrigen Suspensionen als auch deren Wirkung verlängert werden: * Bildung von Kristallsuspensionen von schlecht löslichen Arzneistoffen (zB Medroxyprogesteronacetat in der 3-Monatsspritze) Überführung von gut löslichen Arzneistoffen in: 1. schwerlösliche Salze/Komplexe (zB Insulin-Zink Kristallsuspension) 2. schwerlösliche Ester (Prodrug-Prinzip) * Bindung an Adsorbate (zB Aluminiumhydroxid und Aluminiumphosphat bei Adsorbatimpfstoffen) * die Freisetzungsgeschwindigkeit ist weiterhin mittels Partikel- bzw. Kristallgröße- sowie Form steuerbar ***_d) Ölige Suspensionen:_*** * die Freisetzung aus öligen Suspensionen kann durch die gezielte Wahl des Lösungsmittels (Öle mit höherer Viskosität führen zu langsamerer Freisetzung) sowie des Arzneistoffes (Ast. mit höherem Verteilungskoeffizient werden langsamer freigesetzt, da sie sich im lipophilen Kompartiment anreichern zB Testosteronpropionat mit kurzer vs Testosteronundecanoat mit langer Wirkdauer) beeinflusst werden.

Answer 36

= Prozess 1. Ordnung (Exponentialfkt.) *Passive Diffusion: Transport von gelösten Molekülen entlang eines Konzentrationsgradienten* dm/dt = -D \* F \* (dc/dd) dm/dt = -D \* F \* (Ca – Ci/d) --\>Das Fick’sche Gesetz beschreibt die passive Diffusion. Die diffundierte menge pro Zeit ist also direkt proportional zur Fläche durch die die Teilchen hindurchtreten, sowie zum Konzentrationsgradienten. Indirekt proportional zur Membrandicke. - dm/dt.... diffundierte Menge /Zeit - dc/dd.... Konz.gradient D.... Diffusionskoeffizient (m² \* s ^-1) Diffuisoinkoeffizient abhängig von Größe und Lipophilie d. Ast. und Viskosität d. Diffusionsmedium (=Membran) groß bei hoher Lipophilie und geringer Molekülgröße Fläche von Resorptionsorgan abhängig, Zunahme bedeutet schnellere Diffusion d.... Membrandicke je kleiner, umso schneller die passive Diffusion ( zB in Lunge Membran dünn, schnelle Resorption) Ca.... Konzentration außen Ci.... Konzentration innen dc = Ca-Ci --\>Ca-Ci: Da das Volumen im inneren Kompartiment meist viel größer als im äußeren ist, entsteht ein Konzentrationsgefälle, welches die Treibkraft für die passive Diffusion zahlreicher Ast. darstellt --\> schnelle und vollständige Resorption

Answer 37

**Bei Noyes und Nernst geht es um die *_Auﬂösungsgeschwindigkeit eines Stoffes*_, beim Fickschen Gesetz um die _*passive Diffusion_*** **Fick’sches Gesetz** Für passive Diffusion (Diffusion 1.Ordnung --\> Exponentialfunktion) Abhängig von Temperatur und Moleküleigenschaften dm/dt = -D x F x (dc/dd) --\> **dm/dt = -D x F x ((ca-ci) / d)** dm/dt = diffundierte Menge/Zeit -dc/dd = Konzentrationsgradient c_a= Konzentration außen (Donator) c_i = Konzentration innen (Akzeptor) d = Membrandicke F= Fläche **Noyes-Whitney (1897):** Die Auﬂösungsgeschwindigkeit hängt vom Konzentrationsgefälle zwischen Oberﬂäche und Lösung ab **dc/dt= k x (c s – ct )** **Nernst-Brunner (1904)** Noyes-Whitney Gleichung wurde modiﬁziert und mit Fick’schem Gesetz kombiniert LM bildet Solvat-Hülle um Stoff, der durch diese diffundieren muss -\> Solvatationsenergie notwendig **Eigentlich** dc/dt= (D x F / d x V) x (c_s-c_t) --\> **dc x V/ dt = dm/dt = D x F /d x (c_s- c_t)** 1. dc/dt = Geschwindigkeit der Auﬂösung 2. c_s = Sättigungslöslichkeit des Stoffes 3. c_t= Konzentration der Löslichkeit zur Zeit t 4. (c_s – c_t )= Konzentrationsdifferenz zwischen gesättigter Lösung und Konzentration der Lösungsmittelhauptmenge zum Zeitpunkt t **Aufllösungsgeschwindigkeit** _zeitlicher Verlauf der Auflösung eines Festkörpers bei einer best. Temperatur (Kinetik der Löslichkeit)_ abhänigig: * Konzentrationsgradient c_s-c_t --\> falls dieser klein dann spielt die Oberflächengröße der Partikel wichtige Rolle (sinkbedingungen) * von Sättigungslöslichkeit -\> jede erhöhung c_s = erhöhung der Aufslöungsgeschwindigkeit. Verbesserung durch Starke Zerkleinerung des Feststoffes (Mikroionisieurng) ( falls keine anderen gegenläufige effekte! Zusatz Lösungsgeschwindigkeit 2 Arten: **- wahre L.: Auflösungsgeschwindigkeit des reinen Arzneistoffs;** **-scheinbare L.: Freisetzungsgeschwindigkeit des AS aus der Arzneiform;** Die Auflösungsgeschwindigkeit häng stark von Oberfläche & Partikelgröße (Sättigungslöslichkeit ab) tuellen Konzentration abhänging **Physikochemische Bedinungen--\>** Lipophil, Molekülgröße pKa, Wasserlöslichkeit, Partikelgröße, Kristallform, Aggreation- H-H-Bindung, **Physiologische Bedingunen**--\> Temp. Druck, Lösungsmittel, Festform (kristall, amorph) Resorptionsfläche, Enzyme Nahrung Alter, Geschlecht, Bakterienflora V**erbesser der Löslichkeit:** 1. Veränderung der physikalisch-chemischen Eigenschaften - Salzbildung (molekulare Ebene) - Amorphisierung (Supramolekulare Ebene) - Polymorphie und Pseudopolymorphologie (supramolekulare Ebene) - Mikronisierung (Verringerung Partikelgröße, partikuläre Ebene) -\> nur Auﬂösungsgeschwindigkeit beeinﬂussend -\> aber Nachteile: Pulver schlecht handhabbar, schlechte Fließeigenschaften, Agglomeratbildung, Benetzbarkeit - Ausbildung Nanosuspension oder feste Dispersion/Lösung (Oberﬂächenvergrößerung) **2. Verwendung spezieller HS** - Feste Dispersionen -\> nur Auﬂösungsgeschwindigkeit beeinﬂussend - Cyclodextrine, Tenside - Arzneistoff-Träger-Systeme (nach Verdunsten LM bleibt Ast. als mikrokristalliner Überzug auf Trägerhilfstoff haften -\> HS schneller löslich) -\> nur Auﬂösungsgeschwindigkeit beeinﬂussend - Herstellungsverfahren **3. Chemische Abwandlung des Moleküls** - Einführung hydrophiler oder ionisierbarer Gruppe - Einführung von Gruppen, die Kristallpackung verschlechtern

Answer 38

First Pass Effekt --\> Metabolisierung des WSt bei der ersten Passage durch die Leber --\> kann zu inaktiven Metaboliten fürhen Präsystemische Elimination * Mikrobieller Abbau im Darmlumen * Enzymatische Metabolisierung im Enterozyten * Eﬄuxpumpen, die WSt wieder aus den Enterozyten hinaustransportieren * Ausscheidung mit den Fäzes

Answer 39

Nasele Applikation Nasenschleimhaut ist **sensibel auf Tenside** --\> können toxisch (schädigendI bei längerem gebrauch sein --\> so wenige Tenside wie möglich Transdermal DMSO toxisch unbedenklich bei größerer per oraler Aufnahem --\> Atem nach Knoblauch

Answer 40

Partikuläre parenterale Depotsysteme * für Peptide, Proteine oder gentherapeutische Ast. die nicht peroral verabreicht werden können, weil sie im GIT sofort abgebaut werden * Diese Bioabbaubaren Polymer erlauben besser Steuerung der WS- Freisetzung möglich --\> weniger Nebenwirkung & höhere therapeutische Sicherheit * Darreichungsformen sind injizierbar (i.v.: Nano, e.v.: Mikro) Mikropartikel: • als Depotarzneiform zur kontrollierte Freisetzung von hochpotenten WSt Nanopartikel * Erhöhung des Impfreizes --\> Träger von Impfstoﬀen * Erhöhung der Selektivität --\> Tumortargeting, RHS Targeting

Answer 41

* für Peptide, Proteine oder gentherapeutische Ast. die nicht peroral verabreicht werden können, weil sie im GIT sofort abgebaut werden * Bioabbaubaren Polymer erlauben besser Steuerung der WS- Freisetzung möglich --\> weniger Nebenwirkung & höhere therapeutische Sicherheit * Darreichungsformen sind injizierbar (i.v.: Nano, e.v.: Mikro) ***_Mikropartikel_***: Mikrokapseln, Mikrosphären (polymerbasiert) * - 0.1-100 mikrometer * indikation behandlungsdauer \> 1 Woche * WS: hochpotent, wenige mg pro Monat, große Therapeutischebreite * - Kontrollierte Freisetzung von hochpotenten Wirkstoffen (Depot) * - Subkutan oder intramuskulär -\> extravasal * - Nachteil: Hohe Freisetzungsraten am Therapiebeginn ***_Nanopartikel:_*** Nanokapseln, Nanosphären (polymerbasiert) * - 1-100nm * - Träger für Impfstoffe (Impstoff Adjuvans, Passives Drug Targeting) * - Intravenös * - Potenziell immunotoxisch * - Um zum Tumor zu kommen -\> spezielle Oberﬂächenüberzüge -\> Schutz vor Phagozytose, längere Zirkulation und Anreicherung im Tumor * - Überzüge: hydrophil mit Tenside oder PEG-Ketten Umhüllt (Kapseln), in Matrix verteilt (Sphärulen) Bioabbaubares Polymer Herstellung durch Koazervation (Phasentrennverfahren), Emulsionsverfahren, Lösungsmittelverdampfung, Sprühtrocknung Freisetzung durch Diffusion, Erosion Liposomen (phospholipidbasiert) Lipoproteine (phospholipidbasiert) * Aufbau: ähnlich der biologischen Membran-Phospholipid-Doppelschichten o Können aus einer (unilamellar) oder mehreren (multilamellar) PhospholipidDoppelschicht(en) bestehen. * o Der hydrophile Teil der Doppelschichten ist nach außen gerichtet, der Kern des Liposoms ist mit Wasser gefüllt. * o Liposomen sind im Regelfall Nanopartikel

Answer 42

**1.) Implantierbare Pumpensysteme** * o Infusionspumpen (tragbare (ambulante) Infusionspumpen -\> Wst.freigabe konstant, normaler Tagesablauf aber teuer) * o ALZET (Implantierbare Osmotische Miniaturpumpe (0. Ordnung)) * o DUROS (Implantierbare Osmotische Pumpe (0.Ordnung, Freisetzungsraum bis 1 Jahr) **2.) Implantierbare Polymere** * › Keimfreie Depotarzneiform * › Durch chirurgischen Eingriff oder mit Injektor in das Unterhautgewebe implantiert wird * › Z.B. Kontrazeptive & Östrogene als Wirkstoffbeispiele **Nicht abbaubare Polymer Implantate (porendiffusionskontrolliert)** * • ***_Membrangesteuerte mit Ast-Reservoir_*** 1. ***_›_*** Lösungskontrolliert (nicht poröse Polymere z.B. Silikone, Polyethylene, Polyurethane) 2. › Porendiffusionskontrolliert (poröse Polymere) z.B. Celluloseester, Cellulosenitrat, Polycarbonate, modiﬁziertes Kollagen * ***_• Ast in Matrix verteilt_*** 1. › Matrix baut ab oder setzt WS durch Diffusion frei 2. › HPMC 3. › Beispiel: C_ompudose Rinder Wachstum_s Implantat: nur außerhalb EU zugelassen, enthält Sexualhormone als Masthilfsmittel. S_yncro Mate-System_; Implanon: Etonogestrel 60mg (Gestagen) zur Empfängnisverhütung ***_Bioabbaubare Polymer-Implantate (erosionskontrolliert)_*** › Polymere: Poly(D,L-lactid-co-glykolid), Polyanhydrid, Polyorthoester › Kinetik 1.Ordnung!!! -\> weil Oberﬂäche sich mit Zeit verändert, kein linearer Abbau › Beispiel: 1. - **GLIADEL Wafer**: mit Polyanhydrid Polymer und Carmustin als Wirkstoff, Anwendung bei malignen Gliomen, Plättchen werden direkt in das Gewebe wo Hirntumor entfernt wurde implantiert 2. - **ZOLADEX**: Implantat mit synthetischen LHRH-Analogon Goserelin zur Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms

Answer 43

Geräte Tragbare Infusionspumpe * Batteriebetriebene Systeme (CADD) * Ballon Systeme (Baxter-Systeme / Fresenius Ultraflow) funktioniert über Druck kontinuierliches Zufur (keine Pumpe) B. Implantierbare Infusionspumpen * - in die Unterhaut eingepflanzt und Kanüle in die Vene gelegt * - nicht sichtbar, kann programmiert werden * - unterschiedliche Pumpensysteme * - kann auch ohne Ausbauen wieder beladen werden; → implantierte Infusionspumpen haben eingebautes Treibbmittel (Gas/Flüssigkeit), welches die Freisetzung ermöglicht; (benötigen keine Batterie)

Answer 44

* Indikation: Behandlungsdauer über 1 Woche › › ›Wirkstoff: hochpotent, große therapeutische Breite * Polymer: biokompatibel und bioabbaubar, lagerstabil * Lösungsmittel: gute Lösungseigenschaft für Polymer, nicht brennbar und explosiv, nicht toxisch * Herstellung: industriell unter Sterilbedingungen, hohe Ausbeute, kostengünstig * Produkt: Partikelgröße \<250 mikrometer, gute Pulvereigenschaft (gute Fließfähigkeit), gleichbleibendes Freisetzungsproﬁl

Answer 45

**• Natürliche Polymere** 1. › Bioabbaubar 2. › Polysaccharide: Stäre, Cellulose 3. › Proteine, Albumin, Gelatine **• Synthetische Polymere** _o Bioabbaubar o_ 1. › Polyglykolid 2. › Polylaktid 3. › Polyanhydrid _Nicht abbaubar_ 1. › Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidin

Answer 46

Depotpräperate lipophilie extrem wicht für die Steuerung der WSt-freisetzung --\> ng

Answer 47

**Nur notwendig wenn Resorptionsschritt notwendig** **ist** **Absolute Bioverfügbarkeit**: Bei neuen Arzneistoffen immer **Relative Bioverfügbarkeit**: immer bei Nachahmepräparate, pharmazeutische Alternativen **Immer:** * Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoffen (z.B. Antiarrhythmika, Antikoagulantien,Herzglykoside, Neuroleptika) * -Kritische Arzneiformen und Applikationswegen -\> nur wenn Ast systemisch wirken soll * -Perorale Zubereitungen mit modiﬁzierter Wirkstofffreisetzung: Retardarzneimittel magensaftresistent, überzogene Arzneiformen, orale therapeutische Systeme * -Arzneiformen zur rektalen und vaginalen Anwendung: kleine Resorptionsﬂäche, wenig Flüssigkeitsvolumen * -Arzneimittel zur Resorption über die Haut (hohe Resorptionsbarriere) insbes. Transdermale Therapeutische Systeme * -Präparate zur Resorption über die Mund‐, Nasen‐, und Lungenschleimhaut * -Depotformen zur intramuskulären oder subkutanen Applikation (Resorptionsschritt erforderlich, wässrige Lösungen sind ausgenommen) * -Implantate * -Bestimmten Indikationsgebieten Bei den Bioäquivalenzstudien muss auf **folgendes geachtet** werden: korrektes **Studiendesign** bezüglich: ***_-Versuchsplan:_*** * -auf der Basis der physikalisch- chemischen und pharmakokinetischen Daten des Arzneistoffes * -Minimierung von Versuchsfehlern (adäquates Studiendesign, passende Analytik, ausreichende pharmazeutische Qualiät der Proben) * -sorgfältige Aufzeichnungen zu Test- und Referenzpräparaten, Arzneistoff, Chargennummern, applizierte Dosis, Arzneiform, Hilfsstoffe etc. ***_-Auswahl der Probanden :_*** * -gesunde Versuchspersonen-\> 12 meist bis 20 Personen * -Alter zwischen 18 und 55 Jahren * -keine akuten oder chronischen Erkrankungen * -kein erhebliches Über- oder Untergewicht ***_-Applikationsplan:_*** * -häuﬁg nach **Crossover- Design** * -**standardisierte Applikationsbedingungen**: Einnahmezeitpunkt, Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr körperliche Aktivität der Testpersonen * -Auswaschphase: bei **single- dose Prüfungen** müssen die Applikationsintervalle eine **vollständige Elimination** des Ast gewährleisten (5-6 HWZ) ***_-Messzeitpunkte, Analytik:_*** * -Analysenmethode: selektiv, richtig und präzise (meist mittels HPLC) * -Messzeitpunkt: Konzentrations- Zeit - Kurve muss gut beschreibbar sein (13- 15 Messpunkte), Blutentnahme am Beginn in kürzeren Abständen * -Terminaler Flächenanteil: keine Analysenwerte nach dem letzten Messpunkt (clast ), AUC last soll \< 20 % sein und muss extrapoliert werden ***_-Auswertung der Ergebnisse:_*** * -erfolgt nach Mittelwert, 90 % Vertrauensbereich, Standardabweichung oder anderen geeigneten statistischen Analysen wie Varianzanalyse ***_-Bioäquivalenzentscheidung:_*** * f_rel = AUC = 80-125 % * Die Bioäquivalenzprüfungen müssen nach den „Richtlinien für die Untersuchung der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz“ durchgeführt werden Braucht man bei p.o arnzeiformen mit wasserlöslichem Überzug immer eine bioäquivalenzstudie _Nein, da diese eigentlich nicht zu den kritischen Arzneiformen zählen_. Allerdings kann eine benötigt werden, wenn ein Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoﬀ vorliegt oder eine Indikation vorliegt, die eine Bioäquivalenzstudie benötigt.

Answer 48

-Insulin kann s.c. (=Standard), i.m. (30-50% schnellere Wirkung) oder i.v. (nur unter äußerster Vorsicht--\> hypoglykämischer schock) gespritzt werden **_Schnell wirksames Insulin_**: Analoginsuline, Bolusinsuline * Molekulare Ebene * Wirkungseintritt nach 0-15min * Wirkdauer 2-3h * Z.B. Insulin Lispro (Prolin und Lysin gegeneinander ausgetauscht), _hat gleiche Bindungsaffinität am Rezeptor wie Normalinsulin, --\> Geringer selbstassoziationn (schnellere Zerfall von Hexameren & Dimeren)_ **_Kurz wirksames Insulin_**: Normalinsulin, Bolusinsuline * Molekulare Ebene * Wirkungseintritt nach 15-30min * Wirkdauer 4-6h **_Intermediärinsuline:_** Semilente, Basalinsuline * Supramolekulare Ebene * **Amorphe Form** * Wirkungseintritt nach 30-90min * Wirkdauer 10-24h *_Zink-verzögert_* * amorphe Zinkinsuline supramolekular * Zusatz von Zinkkonzentrationen *_Protamin-Zink-Insulin_* * enthält großen Protamin-Überschuss * Insulin bildet mit Zink-Ionen einen Komplex --\> bei pH-Wert des Gewebes schwer löslich --\> verzögerte Resorption des Insulins = Supramolekular *_Surfen-Insulin_* * Komplexbildung mit Aminoquinurid --\> supramolekular * bei pH 3,5 gelöst, fällt noch Applikation im neutralen Gewebe amorph aus **Langzeitinsuline:** Ultra-Lente, Basalinsuline * Teilweise supramolekulare, teilweise molekulare Ebene * kristalline Form *_Zink-verzögert_* * gezielte Kristallisation in Anwesenheit hoher Zn-Konz. * Supramolekulare Ebene *_Langwirksames Insulinanaloga_* * Molekulare Ebene * durch Modiﬁkation der AS-Ketten verzögert abgebaut * z.B. Insulin glargin (Lantus) & Detemir (Levemir) * L_antus --\> durch AS Tausch & verlängerung --\> saure klare Lösung falleb bei s.c. appl. schlecht lösliche Mikropräzipate aus (Mikrokristalle)_ * _Detemir zustäliche Fettsäure (Myristinsäure) angebaut, die an Albumin bindet --\> Verzögerung_ Einﬂuss Partikelgröße und Kristallinität auf Resorptionseigenschaften (supramolekulare Ebene) - amorpher Bereich: Wirkdauer deutlich verkürzt, aber höhere Konzentration - Kristalliner Bereich: Wirkdauer lang, geringere Konzentration --\> Insulinpumpen CSII (continuous subcutaneous Insulin Infusion), Pumpe tragbar am körper, Normalinsulin mit Stabilisatoren PEPG --\> Nicht invasive injektion Jet-Injector --\> injektion von flüssigem lyophiliserten ASt, ohne Nadel mit Druck in die Haut (Pulverinjektion) --\> Inhalator --\> pulmonal Applikation konnte sich nicht durchsetzen

Answer 49

**Delayed = verzögerte Freisetzung**, Magensalresistente Arzneiformen, keine Retardarzneiform; der Wirkungseintrig erfolgt zeitlich verzögert • Nüchterne Einnahme empfohlen, da es hier ansonsten zu langen Verweilzeiten im magen kommt, weil sie erst bei der nächsten housekeeper Phase weitertransportiert werden **Prolonged = verlängerte/anhaltende Freisetzung 1.Ordung** , Retardarzeiformen; die Wirkung ist verlängert im vergleich zu einer schnell freisetzenden AF • Meist einnahme mit oder nach Essen gut, da sich so die Wirkung verlängert ***_Housekeeper Phase:_*** 3te Phase im interdigestiven Zustand, trig nach ca. 1,5 h im nüchternen Zustand ein. In dieser Phase kommt es zu starken gleichmäßigen Kontraktionen, die Partikel über 2 mm aus dem Magen enxernen --\> AF, die im Magen nicht zerfallen sind hier dabe ***_Schmelztablegen_*** = schnell freisetzende Tablegen, die zum auﬂösen im Mund behalten werden und dort sehr schnell zerfallen bevor sie geschluckt werden. Oft Lyophilisate Vorteile: hohe Lagerstabilität, schnelle Freisetzung Ideal für Patienten mit Schluckbeschwerden Z.B. **Levetiracetam** • Einnahme nicht mit dem Essen, ob nüchtern oder nicht nüchtern egal, da es im Mund resorbiert wird bzw. schon gelöst im Magen ankommt und nicht über 2 mm groß ist ***_Implantierbares Therapeutisches System_*** * Implantierbare Pumpensysteme und therapeutische Systeme * Implaniterbare Polymere 1. Keimfreie Depotarzneiformen, die entweder durch chirurgischen Eingriﬀ oder mit einem Injektor in das unterhautgewebe implan9ert werden 2. Zylinderförmige, starrte Polymerstäbchen mit eingebegetem Wirkstoﬀ 3. Freisetzung aus Polymeren durch Diﬀusion oder Matrixerosion 4. Z.B. **Alzet** **Peyer Plaques** * Spezielle Zellsysteme im GIT * Lymphatisches Gewebe im GIT : Peyer´sche Plaques im Dünndarm (v.a. Krummdarm), Lymphfollikel im Dickdarm (Rektum) * Rolle --\>: 1. Immunabwehr, Aufnahme von Antigen (Impfstoffe!) 2. - Resorption von Mikropartikeln (\< 10 µm), Makromolekülen 3. - Neue Drug Delivery Ansätze

Answer 50

**I. ALZET** Art Kapsel als Morphologie Der **Äußere Teil** ist ein Polymer (Membran) was für **Wasser durchlässig** ist aber **nicht für Elektrolyte** (Elektrolyt Typisch wären Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Treibmittel), die dann den entsprechenden **osmotischen Druck aufbauen wenn sie mit Wasser in Berührung kommen.** Durch diesen osmotischen Druck (der gesteuert wird wie langsam Wasser durch diese Membran eindringen kann, bildet sich in der **Äußeren Schicht ein Überdruck und dieser Überdruck quetscht den inneren Teil** (der mit einem Gel gefüllt ist) zusammen und **drückt den Wirkstoff aus** der Kanüle --\> Drug Targeting II. DUROS siehe bild • Spezielle Perorale Abgabesysteme (--\> Arzneiform zur langanhaltenden, gleichmäßigen Freisetzung eines WS. Die Freisetzung wird hierbei vom osmotischen Druck kontrolliert) **-ORALE THERAPEUTISCHE SYSTEME (OROS)** A) Einkammersysteme: B) Zweikammersysteme: Vorteil: gelichmäßiger Plasmaspiegel **Resorption unbeeinflusst von Nahrungsaufnahme &pH** Nachteile **aufwendige Produktion.** **die Tablette enthält genug Wirkstoff für 24 Stunden und ist deshalb ziemlich groß. ...** **bei Wirkstoffen mit einer hohen Halbwertszeit (\>2 Stunden) ist eine Initialdosis notwendig.** **da die Arzneiform nicht zerfällt, wird sie über den Stuhl ausgeschieden.**

Answer 51

**Vorteile** * Konstante, verlässliche Blutspiegel über lange Zeit * Keine Einnahme zu bestimmten Zeiten notwendig (gute Compliance) * Gesteuerte Freisetzung nach zirkadianem Rhythmus * Einstellbarkeit der Freisetzungsrate * Depotsysteme für systemische Langzeittherapie, lokalisierte Depotsysteme (Infektions-, Krebstherapie) **Nachteile** * Chirurgischer Eingriff * Nicht abbaubare müssen wieder entfernt werden * Hohe lokale Wirkstoffkonzentration * Hohe Entwicklungskosten

Answer 52

a) Aus pharmakodynamischer Sicht: * _Geringe therapeutische Breite_, steile Dosis-Wirkungs-Beziehung * Risiko schwerwiegender NW b) Aus pharmakokinetischer Sicht: * Zeigen eine nicht _lineare (dosisabhängige) Kinetik_ im therapeutischen Bereich * Einem _hohen first-pass-Effekt_ (\>70%) unterliegen (Propanolol) * Eine _geringe Resorptionsquote_ (\<30%) aufweisen * ein Resorptionsfenster aufweisen (Riboflavin) * _Schnell eliminiert_ werden und daher schnell freigesetzt und resorbiert werden (Erythromycin) c) Aus physikalisch-chemischer Sicht: * **Eine schlechte Löslichkeit aufweisen(\< 0.1% in Puffer pH 7 oder in 0.1 N HCl)** * **Eine geringe Auflösungsgeschwindigkeit besitzen (\< 50% in 30 min)** * **Schlecht benetzbar sind oder die Partikelgröße kritisch ist** * **Am Resorptionsort, bei physiologischen Bedingungen chemisch nicht stabil sind (saurer Mageninhalt)** * **In verschiedenen Kristallformen vorliegen können** * Molekülgröße zu groß * Sehr hohe Lipophilie/Hydrophilie * Sehr stark sauer oder basisch * Mehr als 5H-Donoren * Mehr als 10H-Akzeptoren * Sehr kurze HWZ Beispiele Theophyllin, Erythromycin, Digitoxin, Valproinsäure, Propanolol….

Answer 53

=Maß für die Geschwindigkeit, mit der eine Substanz unter Steady-State Bedingungen permetiert --\> hoher Wert = höchst wahrscheinlich keine Probleme bei der Resorption

Answer 54

Transzelluläre Transportwege 4 Stück, was zeichnet sie aus (z.B. Größe, Lipophilie,pH ) * **Lipiddiffusion** (Transport von gelösten Molekülen entlang eines Konzentrationsgradienten) * **Carrier-vermittelte Transportprozsse (erleichterte Diffusion)** -\> ohne Energieverbrauch, entlang einen Konzentrationsgefälles spezifisch für Aminosäuren, Monosaccharid * **aktiver Transport**: unter ATP-Verbrauch * **Iorentransport** **Inter- und parazelluläre Transportprozesse: Diffusion** **Transzelluläre Transportprozesse: Lipiddiffusion Carriervermittelte/** **Vesikuläre Transporte: Pinozytose Phagozytose** **Endozytose**

Answer 55

Bei geringeren pH Werten haben wir eine Basallöslichkeit --\> Löslichkeitswert der Undissoziierten Form = cs0 Bei steigenden pH Werten verbessert sich die Löslichkeit und erhalten eine mehrfache Löslichkeit als die Basallöslichkeit Also bei steigenden pH Werten kommen wir dann zu einem "Wendepunkt", ist nichts anderes als der pKa Wert und die Löslichkeit steigt Merke: bei eiem Ampholyt stellt der Wendepunkt (isoelektrisch Punkt) den Punkt dar, an dem die Löslichkeit am geringsten ist!

Answer 56

**Wahrer Vk(P**) = Verteilungskoeffizient der nicht ionisierten Form **Scheinbarer Vk(Papp oder „D“)** = Verteilungskoeffizient bei einem bestimmten Ionisationsgrad (d.h. pH-Wert der wässrigen Phase, in der der Stoff ionisiert vorliegt.) **Der Verteilungskoeffizient ist bei nicht ionisierten Stoffen am größten**, weil nur diese in der Lage sind, biologische Membranen zu überwinden (diese verhalten sich dann lipophil). Je nachdem ob es sich bei dem Stoff um eine Säure oder Base handelt, liegt dieser bei einem bestimmten pH- Wert ionisiert oder nicht ionisiert vor. Zum Beispiel liegt Salicylsäure bei geringem pH von ca. 0-3 protoniert und damit nicht ionisiert vor, kann somit Biomembranen (Basallöslichkeit) leicht überwinden und besitzt daher einen höheren Verteilungskoeffizienten. Steigt der pH- Wert jedoch an (ab ca. 4-5), so wird die Salicylsäure deprotoniert, liegt ionisiert vor (ist also hydrophil und leichter löslich) und kann daher Biomembranen nicht mehr überwinden, wodurch der Verteilungskoeffizient sinkt. Allgemein: Ph-Einﬂuss auf die Löslichkeit von monoprotischen Stoﬀen Ein Stoﬀ der protoniert/deprotoniert werden kann, kann ionisiert oder nicht ionisiert vorliegen. **Besser löslich ist immer die ionisierte Form**. Die nicht Ionisierte Form wäre lipophiler und könnte besser resorbiert werden. pH hat einen sehr großen Einﬂuss, da er bestimmt, ob die Säure deprotoniert vorliegt oder die Base protoniert ist. Basen sind im Sauren protoniert, Säuren im Basischen deprotoniert. Wasser/Octanol Verteilungskoeffizient verwendetes als Standard Maß zur Beurteilung der Lipophilie und Membrangängigkeit von Arzneistoffen

Answer 57

F (Oberfläche des Feststoffen), ist bei Verwendung von z.B Partikeln, Granulaten or Pellets etc. nicht konstant --\> Näherung wäre Falsch, daher korektur da die Fläche während dem auflösen kleiner wird. Problem: Fläche F wird mit zunehmder Auflsöung des Stoffes kleiner --\> Fläche konstanthalten ( kleiner Fläche würde Verlangsamung bedeuten) --\> Roating Disk Apparatus(rotierende Tablette)

Answer 58

* schwache Säuren sind 2 pH-Einheiten unterhalb ihres pKa praktisch vollkommen undissoziiert (pH=4, pka=6) * 2 pH-Einheiten über pka völlig dissoziiert (pka=6, pH=8) * pH=pka: 50% des Ast. liegt dissoziiert vor MERKE: - hoher pka Base = starke Base - hoher pka Säure = schwache Säure - schwache Basen = optimale AM Arzneistoffe werden vorwiegend in nicht-ionisierter Form resorbiert; dabei gilt: Säuren sind im Sauren gut resorbierbar, Basen im Basischen. Merke: bei starken Säuren und starken Basen liegt das Gleichgewicht immer auf der ionisierten Seite; Berechne zu welchem Anteil dissoziiert Säure bei PH 7,7 und pka 6,8 * Hier säure deshalb log (A^-(AH) = pH-pKa --\>1/(1+10^7,7– 10^6,8) Zu wie viel% ist Säure (pKa=5,4) im Blut (pH=7,4) dissoziiert? * log (Salz/Säure) = pH-pKa * 7,4-5,4 = 2 --\> 10² = (100/1) = (99%/1%) * --\> Säure ist zu 99% dissoziiert

Answer 59

t _1/2 \>\> τ ## Footnote HWZ ist größer als die Einnahme --\> Klassische Kumulation und wir landen im toxischen Bereich Anhäufung von Arzneimitteln im Organismus -\> wenn die Ausscheidung des Medikamentes geringer ausfällt als die Aufnahme t _1/2 \>\> τ - Gefahr einer Überdosierung oder Intoxikation, vor allem bei Medikamenten, die über die Niere ausgeschieden und niereninsufﬁzienten Patienten verabreicht werden - Zur Vermeidung einer Kumulation wird bei eingeschränkter Nierenfunktion die Dosis reduziert - erfolgt immer dann, wenn die Halbwertszeit des Ast größer ist als das Dosierungsintervall - Z.b. Gabe von Nitrazepam (HWZ 15-30 h) jeden Abend (d.h. Dosierungsintervall alle 24 h) als Schlafmittel würde zur Kumulation führen - relatives Dosierintervall \< 1

Answer 60

Retard Formulierung, da die Einzeldosis niedrig ist und es sich um eine chronische Krankheit handelt, die dauerhal behandelt werden muss. Außerdem ist die Elimina9onshalbwertszeit relativ kurz und daher würde eine Retardformulierung, die über längere Zeit Wirkstoﬀ freigibt/mehrere Dosen enthält Sinn machen. Man häge so auch eine bessere Compliance Kriterien für eine Retard Formulierung; • Geringe Einzeldosis --\> hier der Fall mit 2 mg * Kurze/miglere HWZ --\> hier 2h ist relativ kurz --\> geeignet für Retard * Indikation --\> chronische Erkrankungen, bei denen man konstante Blutspiegel will --\> hier der Fall * Schnelle Resorption --\> brauche Lipophiles, kleines Molekül

Answer 61

**_Feste Dispersion_** beschreibt eine Mischung aus mind. 2 Komponenten, wobei es sich meist um eine hydrophile Matrix und einen hydrophoben Arzneistoff handelt; ➢ Matrix: entweder kristallin oder amorph ➢ AS: kann molekular dispers, in amorphen Partikeln oder in kristallinen Partikeln vorliegen - Bsp.: Eutektika, Glassuspensionen, amorphe Präzipitat **_Feste Lösung_** Eine homogene, kristalline Phase, die zwei oder mehrere chemische Spezies enthält; **_Kokristall_** Mehrkomponenten-Kristalle - neutraler Wirkstoff + Zusatzstoff (Hilfsstoff) Kristallisation: Ko-Kristall - durch Änderungen der intermolekularen Wechselwirkungen in der Kristallstruktur ändern sich auch die Eigenschaften des Feststoffes; **_Polymorphie_** Versch. Kristallstrukturen bei exakt gleicher chemischer Zusammensetzung der Kristallformen; **_Salz_** Verbindungen, die aus gleich vielen Kationen (positiv geladen) und Anionen (negativ geladen) bestehen haben daher keine Ladung. Die beiden Ionen ordnen sich in einer Gitterform, dem Ionengitter, an.

Answer 62

Kristall Bauprinzip/Merkmale hochgeordnete Aggregate aus Millionen von Atomen, Molekülen oder Ionen, die sich durch gegenseitiges Erkennen selbst organisieren; * - Anisotropie * - homogener Aufbau * - 3D-periodische Ordnung der Bausteine * - Einheitszelle (7 Grundtypen, 3 Winkel, 3 Seitenlängen; meist Ast ein triklines, monoklines oder orthorhombisches Kristallsystem) Kristallstruktur definiert durch: * - Einheitszelle * - Raumkoordinaten der atomaren Bausteine * - Symmetrie

Answer 63

Retardierte AF * • Single Unit --\> habe eine längere Verweildauer im Magen, da sie erst mit der Housekeeper Phase weitertransportiert wird --\> gut für retardierte AF, da diese so länger im System bleiben, außerdem kann ich so das Resorptionsfenster im oberen Dünndarm gut treﬀen * • Multiple Unit --\> für Retard schlechter, da ich so eine schnellere Magenpassage habe und die Wirkung dadurch kürzer wird Magensalresistente AF: * nüchterne Einnahme sieht kaum unterschied dieser Beiden * • Multiple Unit --\> besser, da ich hier praktisch Dosis einfaach weiter transportier wird durch Magenpassage habe und dadurch die Wirkung im Darm schneller trotz essen * • Single unit --\> _schlechter für magensalresistene_, da es hier zu einer längeren Verweildauer im Magen kommt, was dazu fürht, dass ich erst einen sehr späten Wirkungseintrig habe Schnell freisetzende AF in Bezug auf Einnahme und Nahrungsaufnahme * • Multiple unit --\> wird durch Nahrungsaufnahme kaum beeinﬂusst und kann auch mit der Nahrung eingenommen werden * • Single unit --\> durch Einnahme zusammen mit Nahrung habe ich eine wesentlich längere Transitzeit durch den Magen, was zu einer sehr stark verzögerten Wirkung und zu geringere cmax und höhere tmax führen kann

Answer 64

Hier eine Abbildung mit den Auflösungskurven In der Metastabilen Form erreichen wir eine höhere Konzentration und diese auch schneller. Bild 1 Phasenumwandlung zu Form I - Spring Parashoot Effekt bei Amorphen Form Bild 3 Stabile Form, erreichen wir eine niedere Konzentration und in langsamerer Geschwindigkeit Dritte Variante ganz rechts Lösen einen metastabilen Stoff auf aber während des Auflösens bildet sich die Stabilere Form (kann sich in der Lösung bilden - weil ab dem höchsten Punkt der Kurve ist die Lösung ja übersättigt) --\> nennt dies auch "Spring Parashoot" oder "Drachengleiter" Effekt. Wir erreichen die Sättigungskonzentration der stabilen Form Die Differenz (delta cs) ist eine wichtige Größe - kann ein vielfaches der Sättigungslöslichkeit der stabilen Form ausmachen. Je nachdem welche Problematik beim Wirkstoff vorliegt, kann ich mehr oder weniger Effekte erreichen.

Answer 65

am Bsp vo Zink-Insulin **In Lösung als Monomere oder Dimere Im kristallinen Zustand als Hexamere** Kristallinese Zink (schlecht löslichste Variante), Amoprhen Zustand (der dann eine schnellere Freisetzung und Zerfall hat) **Die Dissoziation der Hexameren zu resorbierbaren Monomeren ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt z.B Insulin-Zink-Kristallsuspension**. --\> s.c Applikation ( **compliance Inhalation +++, Pumpe ++, Spritze+** Pulmonal Sehr schnelles Anfluten, deutlich bessere Resorptionsbedingungen als bei anderen Applikationsorten (auch für Peptide ist man an erproben Insulin ) Peroral Peptide, Proteine oder gentherapeustische Arzneistoffe wie z.B. DNA können nicht peroral verabreicht werden, weil sie im Gastrointstinaltrakt sofort abgebaut werden. jedoch OTF (oral thin fillms) orale Haftarzneiformen / mucoadhäsion möglich buccal **nasal** Nose to Brain delivery direkte Anbidnung an ZNS & Blut-Hirn-Schranke. Was Peptidasen angeht gibt es gewisse Aktivität hier, die is aber so gering, dass man keine Probleme hat im vergleich zum GIT - Wenn es um die Applikation von Proteinen geht --\> geeigneter Weg für die Applikation von Proteinen (\<20 AS) **extravasal/intravenös** Darreichungssformen sind injizierbar! Intravasal (Nano‐) , extravasal (mikro‐) bioabbaubaren Polymeren erlaubt eine bessere Steuerung der Wirkstofffreisetzung wodurch das Nebenwirkungsrisiko minimiert und die therapeutische Sicherheit verbessert werden kann.

Answer 66

**Extravasale Applikation zB orale Applikation** Vorteile: * ✓ einfache, bequeme Verabreichung --\> hohe Akzeptanz (Compliance) * ✓ große Resorptionsfläche, gute Durchblutung --\> hohe Resorptionsgeschwindigkeit * ✓ Verweildauer von mehreren Stunden ! Anwendung von Depotarzneiformen und Af mit kontrollierter Freisetzung möglich * ✓ geringe Herstellungskosten Nachteile: * ✓ First-Pass-Effekt und Efflux-Mechanismen * ✓ langsamerer Wirkungseintritt, da zunächst Resorptionsschritt (Aufnahme ins Blut) nötig ist. * ✓ Resorptionsschwankungen wegen: 1. ✓ variablen Resorptionsbedingungen (zB pH Magen/Darm) 2. ✓ pathologische Zustände im GIT (zB Malabsorption) 3. ✓ WW mit versch. Ast. ✓ limitierte Applizierbarkeit von Ast. wegen: 4. ✓ hoher metabolischer/enzymatischer Aktivität (zB Abbau von Peptiden, zB Somatotropin) 5. ✓ extremen pH-Werten (zB Abbau von säurelabilen Stoffen im Magen) 6. ✓ schwer überwindbare Epithel im GIT (zB Resorptionsbarriere für hydrophile Makromoleküle wie Peptide, Proteine etc.) 7. ✓ Irritation oder Schädigung der Schleimhaut durch gastrotoxische Wirkstoffe möglich **Parenterale Applikation** Vorteile: * ✓ gezielte Applikation des Ast in bestimmtem Gewebe * ✓ kontrollierte Verabreichung, präzise Dosis * ✓ Umgehung des Magens und der ersten Leberpassage (auch Peptide können appliziert werden) * ✓ Therapie trotz Resorptionsstörung möglich * ✓ rascher Wirkungseintritt (intravasal, Akutbehandlung) * ✓ Behandlung von bewusstlosen Patienten möglich (Notfälle) * ✓ Anlegen von Langzeitdepots bei extravasaler Applikation Nachteile: * ✓ hohe Anfangskonzentrationen -\> lokale Unverträglichkeiten an der Injektionsstelle * ✓ kein Abbruch möglich bei Überdosierung, Überreaktion * ✓ Infektionsrisiko an Einstichstelle * ✓ Gefahr bei versehentlicher paravasaler Applikation * ✓ hoher Qualitätsstandard der Arzneiform nötig * ✓ Abhängigkeit von befugten Personen * ✓ Compliance Probleme (Schmerz)

Answer 67

**Extravasale Applikation zB orale Applikation** Vorteile: * ✓ einfache, bequeme Verabreichung --\> hohe Akzeptanz (Compliance) * ✓ große Resorptionsfläche, gute Durchblutung --\> hohe Resorptionsgeschwindigkeit * ✓ Verweildauer von mehreren Stunden ! Anwendung von Depotarzneiformen und Af mit kontrollierter Freisetzung möglich * ✓ geringe Herstellungskosten Nachteile: * ✓ First-Pass-Effekt und Efflux-Mechanismen * ✓ langsamerer Wirkungseintritt, da zunächst Resorptionsschritt (Aufnahme ins Blut) nötig ist. * ✓ Resorptionsschwankungen wegen: * ✓ variablen Resorptionsbedingungen (zB pH Magen/Darm) * ✓ pathologische Zustände im GIT (zB Malabsorption) * ✓ WW mit versch. Ast. ✓ limitierte Applizierbarkeit von Ast. wegen: * ✓ hoher metabolischer/enzymatischer Aktivität (zB Abbau von Peptiden, zB Somatotropin) * ✓ extremen pH-Werten (zB Abbau von säurelabilen Stoffen im Magen) * ✓ schwer überwindbare Epithel im GIT (zB Resorptionsbarriere für hydrophile Makromoleküle wie Peptide, Proteine etc.) * ✓ Irritation oder Schädigung der Schleimhaut durch gastrotoxische Wirkstoffe möglich Parenterale Applikation Vorteile: * ✓ gezielte Applikation des Ast in bestimmtem Gewebe * ✓ kontrollierte Verabreichung, präzise Dosis * ✓ Umgehung des Magens und der ersten Leberpassage (auch Peptide können appliziert werden) * ✓ Therapie trotz Resorptionsstörung möglich * ✓ rascher Wirkungseintritt (intravasal, Akutbehandlung) * ✓ Behandlung von bewusstlosen Patienten möglich (Notfälle) * ✓ Anlegen von Langzeitdepots bei extravasaler Applikation Nachteile: * ✓ hohe Anfangskonzentrationen -\> lokale Unverträglichkeiten an der Injektionsstelle * ✓ kein Abbruch möglich bei Überdosierung, Überreaktion * ✓ Infektionsrisiko an Einstichstelle * ✓ Gefahr bei versehentlicher paravasaler Applikation * ✓ hoher Qualitätsstandard der Arzneiform nötig * ✓ Abhängigkeit von befugten Personen * ✓ Compliance Probleme (Schmerz) Retardformulierungen: Peroral: Prodrug, Salze- Komplexe, Dosis&Kurze Halbwertzeit, gute rasche resorpbiotn imt Git muss dessen physiologischen bedingungen geeignet sein, geringe Einzeldosis(weil enthalten mehrfaches Einzeldosis, Freisetzungskinetik Parenteral: Despotsystem --\> Lösung, Emulsion, Suspension, Implantate, partikuläre parenterale Depotsysteme (Mikro, Nano-partikel, Liposomen), löslichkeit des Ws, lipophili, basiszität, Polymer --\> bioabbaubar, biokompatibel, lagerstabil, Pa * Wirkstoff --\> hochpotent * Polymer--\> biokompatibel und bioabbaubar löslich in best. Lösungsmitteln lagerstabil * Lösungsmittel--\> gute Lösungseigenschaften für Polymer * nicht brennbar und explosiv - nicht toxisch * Produkt--\> Partikelgröße \< 250 µm * gute Pulvereigenschaften (frei fließend) * gleichbleibendes Freisetzungsprofil

Answer 68

Blutspiegelkurve (peroral) -\> Intravenös einfach exponentieller Abfall (keine Absorption, nur Elimination)

Answer 69

Akkute **_iv._** oder p.o --\> Nüchtern einnehmen !!! EMD--\> klein spricht für Nasal, Buccal, sublingual, Pulmonal Resorption --\> eher unggeschickt das groß & hydrophil Das Molekül ist sehr groß (Großes Molekulargewicht) wird oral nicht resorbiert Löslichkeit-- 0,033g/L \< 0,1g/L = prakt. unlöslich Fazit **Nasal or pulmonal** Als Liposomen Infusionszubereitung --\> i.v jedoch da akkute würd ich die oberen beiden beverzugen, für das lipsoem spricht großes Mr & hydrophil... Vesikel eingelagert und kann relativ gut appliziert werden. Der Einschluss in dem Lipophilen Bereich bedeutet auch, dass der Wirkstoff nicht frei gelöst im Blut vorliegt sondern assoziiert in diesem Phospholipid Bereich der Partike

Answer 70

**• Polymermatrix** * › keine Freisetzung 0. Ordnung, sondern nach Quadratwurzelgesetz. ( meist komplexerer Freisetzungsmechanismen da auch Quellung) **• Diffusionsbarriere 0. Ordnung** › * **Bei Membrankontrollierte Diffusion Freisetzung 0. Ordnung:** * Tabletten, Pellets, Granulate, Pulver * -linearer Verlauf der Konzentrations-Zeit Kurve * -HWZ ist proportional zu Konzentration * -die Menge des pro Zeiteinheit eliminierten Ast ist konstant, * Auﬂösungsgeschwindigkeit ist konstant, pro Zeiteinheit werden also immer gleiche Mengen der Substanz gelöst **TTS (Transdermale Therapeutisches System)** * › Kinetik 0. Ordnung (kontrollierte, gleichmäßige Freisetzung des WS pro Zeiteinheit -\> Diffusion) **Osmotische Pumpen (Implantate)** * 0. Orndnung -\> Ast-Lösung wird mit konst. Geschwindigkeit aus Öffnung gedrückt **OROS ›** * 0. Ordnung

Answer 71

Öl wird nicht resorbiert sondern langsam abgebaut Also quasi ein (echtes) Depot, weil das Öl bleibt lang an der Injektionsstelle Unterschied in der Freisetzung von öliger Lösung und Suspension (geschwindigkeitsbestimmender Schritt Lösung * Öl wird nicht resorbiert sondern langsam abgebaut Also ein echtes Depot, weil das Öl bleibt lang an der Injektionsstelle * Stoff, der sich in einem Öl löst = hohe lipophilie Stoffe --\> gehen sehr schnell durch die Membranen oder durch die Kapillaren wenn wir diesen in die Subkutis applizieren. * Die Geschwindigkeit des Gesamtprozesses (Verteilungskoeffizient) hängt im wesentlichen davon ab, wie schnell sich dieser Wirkstoff zwischen dem Öl und der wässrigen äußeren Phase verteilt Hier haben wir "nur" die Lösung, die Lösung hat eine bestimmte Konzentration (aber wir haben kein "Resorvoir" wie bei der Suspension) Suspension: * Übersättigte" Lösung * - Haben einen Bodenkörper und darüber haben wir eine gesättigte Lösung, hier stellt sich ein Gleichgewicht ein * Wenn wir jetzt aus der Überstehenden Lösung den Arzneistoff durch Diffusion in eine anderen Bereich (in die Blutkapillaren) reduzieren, dann löst sich aus dem Bereich des festen Anteils etwas nach und wir haben dadurch ein sehr gutes "Resorvoir". * Wenn wir diesen Wirkstoff nun auch noch in Partikulärer Form (als Kristalle) in dieses Öl einbringen, dann haben wir stärkere Verlängerungszeiten gegenüber einen reinen Lösung. Wir bilden also Suspensionen um genügend Wirkstoff in dem Öl unterzbringen

Answer 72

Hydrat --\> Das Hydrat ist also immer die stabilste Form in einem wässrigen System (und stabilste Form heißt, am schlechtesten Wasserlöslichsten) das heißt, wenn sich ein Hydrat Bildet, haben wir eine schlechte Löslichkeit Deopot mit Maatrixkontrolle Kinetik 0.Ordnung --\> Nein, nach Quadratwurzelgesetz, wird mit der Zeit immer langsamer herausgewaschen, meist aber komplexerer Freistzungsmechanismus da auch Quellung Retard I: bei Retardpräperaten muss die Auflsöungsgeschwindikeit langsam sein, Liberation (Freisetzungsrate) das heißt die "Freisetzung" wird eigentich zum Geschwindigkeitsbestimmenden Schritt und nicht die Resorption Retard II: korrekt Salzbildung bei Basen =\> schlecht wasserlösliche Basen für perorale Applikation möglichst als Salze (meist HCI) verabreichen - auch wen die Base im Magen dissoziiert (schnelle Auflösung des Salzes) Salzbildung bei Säuren schlecht wasserlösliche Säuren für perorale Applikation ebenfalls möglichst als Salze (meist Na-Salz) verabreichen - auch wenn im Magen die Säure womöglich ausfallen wird (Fällung ist kleinkristallin - Entstehung übersättigter Lösungen)

Answer 73

Salzbildung Amorphisieurng Polymorphie und Pseudopolymorphie

Answer 74

**Mucosa** * Viel weniger permeabel Sublingualschleimhaut * • Langsamere Resorption * • Gut geeignet für Adhäsivsysteme *  Ideal für: Adhäsivtabletten, Pflaster **Resorption** * Hauptresorptionsmechanismus: Passive Diffusion * o Transzellulär – parazellulär (durch lipidreiche Bereiche um Zellen) o * aber auch Carrier vermittelter Transport, Endozytose/ Exocytose **Arzneistoffeigenschaften → Wirkstoff muss** * • Ausreichend lipophil sein (log P 1,6 – 3,3) * • Gut wasserlöslich sein * • Niedrig dosiert sein * --\> Kleine, lipophile Moleküle werden sehr schnell resorbiert (sublingual schneller als buccal) * • Durch Veränderung des pH Wertes kann Resorption verbessert werden Lutschtabletten, Pastillen (Lokaltherapie) 1. • Kautabletten (schnell wirksam) 2. • Bukkaltabletten (langsam freisetzend, adhäsiv) 3. • Sublingualtabletten (langsam freisetzend) 4. • Schmelztabletten (s. später) 5. • Bioadhäsivtabletten & - laminate Zerbeißkapseln (schnell wirksam) 6. Kaugummi 7. Lösungen (Lokaltherapie) 8. Dosieraerosole (schnell Wirksam) Orale Haftarzneifromen --\> schnelle gute resoprtion Marktpräparate: - Rauchentwöhung: Niquitin® - Alzheimer: Donepezil® - Antiemetikum: Setofilm® - Schmerz - Neuroleptika

Answer 75

**Biopharmazeutisch relevante Eigenschaften auf molekularer Ebene** * - Molekülgröße (-volumen) -\> Klassische Arzeistoffe meist \<0,5nm, Proteine 10 3 - 106 * - Lipophilie/Hydrophilie * - Acidität/Basizität * - Chemische Stabilität * - Membrantransport **Biopharmazeutisch relevante Eigenschaften von Supramolekülen -** * Löslichkeit: Polymorphe Modiﬁkationen, Solvate/Hydrate und die amorphen Formen unterscheiden sich in ihrer Sättigungslöslichkeit und ihren Oberﬂächeneigenschaften (z.B. Benetzbarkeit), sie unterscheiden sich auch in ihrer Auﬂösungsgeschwindigkeit (abhängig von Partikeleigenschaften) **Biopharmazeutisch relevante Eigenschaften von Einzelpartikel** * - Auﬂösungsgeschwindigkeit **Biopharmazeutisch relevante Eigenschaften eines Haufwerks** * - Zerfalls- und Auﬂösungsgeschwindigkei

Answer 76

Peroral Nüchtern --\> Analgetika ,Paracetamol, Indomethacin-Kapsel ca 45-60min Zerbeißkapsel --\> Nitangin(Isis) Sublingual 1-3min Pumpspray -\> Nitrolingual Sublingual/ buccal 1-3min Sublingual --\> Isorbid Konzentration 5mg --\> 15min Rektale Lösung--\> Diazepam-Lsg 15min Pulmonal--\> Asthma Bronchiiale 1-3min

Answer 77

Sink-Bedingungen: **# Lösungsgeschwindigkeit wird nicht durch bereits gelösten Stoff beeinflusst #im GIT vorliegend # nur gültig, wenn der gelöst vorliegende Arzneistoff c_t\<\< c_s (** Non sink bei geschlossenen Systemen, Lösungsgeschwindigkeit wird durch bereits gelösten Arzneistoff beeinflusst * Nernst Brunner Gleichung wenn D & d & V konstant * -Wenn ct wesentlich kleiner ist als cs (\< 20 %), spricht man von Sink-Bedingungen * -Das heißt, dass bei einem gut löslichem Stoff mit einer hohen Sättigungslöslichkeit die Lösungsgeschwindigkeit durch die bereits gelöste Menge kaum beeinﬂusst wird * -Bei einer schwerlöslichen Substanz ist cs jedoch sehr gering. Das führt dazu, dass die Differenz aus cs und ct schon nach kurzer Zeit sehr klein wird und dadurch die Lösungsgeschwindigkeit im Verlauf des Lösungsprozesses stark abnimmt * -Wichtig ist auch die Verwendung eines großen LM-Volumen Sonderfall bei Resorptionsvorgängen: von Sinkbedingungen spricht man bei Auﬂösungs- und Resorptionsvorgängen dann, wenn die aufgelöste Substanz oder der resorbierte Stoff ständig abtransportiert wird, sodass die Konzentration im Akzeptormedium gering bleibt

Answer 78

0. Ordnung * - F konstant und Sinkbedingungen werden eingehalten * - Sättigungslöslichkeit cs kann mit der Konstante k vereint werden * - **die Auﬂösungsgeschwindigkeit ist konstant** (pro Zeiteinheit werden also immer gleiche Mengen an Substanz gelöst) * - **dosisunabhängige Kinetik, nicht-übliche Kinetik** * - pro Zeiteinheit wird eine konstante Menge eines Wirkstoffs eliminiert * - Konzentrationsabfall pro Zeit konstant -\> unabhängig von der im Moment vorhandenen Plasmakonzentration 1.Ordnung * - Wenn nur F (vorausgesetzt konstantes V und Rührgeschwindigkeit) konstant gehalten wird--\> Lösungsgeschwindigkeit von der aktuellen Konzentration in der Lösung abhängig * Auﬂösungsgeschwindigkeit folgt dem Zeitgesetz 1. Ordnung (Exponentialfunktion -\> pro Zeiteinheit werden also immer gleiche Anteile der Gesamtmenge lösbarer Substanz (cs) gelöst * **dosisabhängige Kinetik, übliche Kinetik** * **Konzentrationsabfall pro Zeit ist nicht konstant -\> verhält sich proportional zu der im Moment vorliegenden Plasmakonzentration (lineare Funktion der Plasmakonzentration)** * Exponentialfunktion * NON-SINK!!!

Answer 79

**Flotating drug** Retardarzneiformen, die mehrer Stunden im Magen verweilen währden Sie den WSt freisetzten, **Flotationssysteme (floating drug delivery systems -FDDS**) . Prinzipien a) Gaseinschlüsse oder Gasproduktion (CO2, Brausemischung) b) Dichteunterschied zu Magensaft (\< 1 g/cm³) AF mit geringerer Dichte als Wasser - schwimmen auf Mageninhalt Verwendung von gelbildende, quellbaren Hydrokolloiden **Pharmazeutische Äquivalenz** Zwei Arzneimittel sind pharmazeutisch äquivalent wenn sie die **gleiche Menge** der gleichen aktiven Substanz(en), in **gleicher Qualität** in der **gleichen Darreichungsform** enthalten, die auf die **gleiche Weise verabreicht wird. --\>** nicht gleich Bioäquivalent !! **Pharmazeutische Alternativen** „Arzneimittelprodukte, die den **gleichen Wirkstoff** in einer anderen Salzform, Kristallform oder Adduktform enthalten bzw. sich in der Darreichungsform oder Dosierung unterscheiden“ **Therapeutische Äquivalenz** „Wirkstoffgleiche Arzneimittel sind dann als therapeutisch äquivalent zu bezeichnen, wenn sie **gleiche klinische Wirksamkeit** und Unbedenklichkeit besitzen“ → 2 Präparate sind in jedem Fall therapeutisch äquivalent und austauschbar, wenn sie bioäquivalent und pharmazeutisch äquivalent sind **Therapeutische Alternativen** „Arzneimittel, die unterschiedliche Wirkstoffe enthalten, aber derselben Wirkstoffklasse angehören und die bei Verabreichung an Patienten in therapeutisch äquivalenten Dosen vergleichbare therapeutische Wirkungen und Nebenwirkungsprofile aufweisen“ (Analogpräparate; Mee too Präparate Bspl ACE-I, nicht steriodale Antiphlogistika) **Retard- Arzneiform** meist für p.o. applizierte Arzneiformen Ziel: verlängerte therpeutische Wirkung, Verringerung der Einahme- Frequenz **Deopot-Arzneiformen** oft als Oberbegriff für Arzneimittel mit verlängerter Wirkung verwendet, meit jedoch für parenteral apllizierte Arzneiformen mit Langzeitwirkung (z.B. implantierte Systeme) M-Zellen Modifizierte Epithelzelle, die eine wichtige Rolle in der Entwicklung und Funktionalität des Immunsystems (Antigen weitergabe) spielt; sie kommt in den Tonsillen und in der Wand des Ileums vor;

Answer 80

**Pharmazeutische Äquivalenz:** * **2 AM sind pharm. Äquivalent, wenn sie die gleiche Menge der gleichen aktiven Substanz in der gleichen Qualität in der gleichen Darreichungsform enthalten, die auf die gleiche Weise verabreicht wird**, d.h. keine wesentlichen Unterschiede in: Identität, WS-Gehalt, Darreichungsform, Qualität, Applikationsart ➔ Bedeutet nicht automatisch Bioäquivalent * --\> **können sich unterscheiden in Therapeutischer Effekt:** Hilfsstoffzmsetzung, Pyhsikalische Eigenschaften, Herstellungsverfahren * **Psychologische Effekte**: Farbe, Form Geschmack, Verpackung **Bioäquivalenz:** **2 wirkstoffgleiche Präparate sind bioäquivalent wenn sie sich bei gleicher Dosierung nicht oder nur innerhalb tolerierbarer Grenzen in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden (gleicher WS, gleiche Dosis, gleiche BV)** **Therapeutische Äquivalenz:** **Wirkstoffgleiche AM sind dann als therapeutisch äquivalent zu bezeichnen, wenn sie die gleiche klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit besitzen** (innerhalb gewisser Grenzen identisches Wirksamkeit und UAW-Proﬁl) Allgemein 2 Präparate sind in jedem Fall therapeutisch äquivalent und austauschbar wenn: - Bioäquivalent und pharmazeutisch äquivalent - Entsprechend deklariert sind und nach GMP-Richtlinien produziert werden - In Bezug auf die äußeren Merkmale vergleichbar sind

Answer 81

Manche Wirkstoffe (z. B. Levodopa, Allopurinol, Furosemid, Amoxicillin und Ciprofloxacin) werden nur in bestimmten Abschnitten des oberen Dünndarms, so genannten "Resorptionsfenstern", effektiv resorbiert (Resorption in eng begrenztem Bereich des GI‐Traktes of der oberste Darm bereich ) Wird der Arzneistoff vor diesem sogenannten Resorptionsfenster freigesetzt, so wird er möglicherweise bereits vor der Resorption teilweise inaktiviert. Erfolgt die Freisetzung hinter dem Resorptionsfenster ist die Arzneiformschlichtweg unwirksam. Wichtig für Arzneiformen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung aka Retard

Answer 82

Einﬂuss von Tensid auf Freigabe von Vehikel? steigern die Benetzbarkeit, dadurch steigt die Lösungsgeschwindigkeit von hydrophoben Partikeln, Maß für die Benetzbarkeit ist der Kontaktwinkel, je größer umso schlechter Beziehung Tenside, welche biopharma. Einsatzmöglichkeiten gibt es? Beispiele? = Waschaktive Substanzen; setzen die Oberﬂächenspannung des Wassers herab - Steigern die Benetzbarkeit von Partikeln (Lösungsgeschwindigkeit steigt) - **Solubilisation (Aufnahme des AS in Tensidmizellen)** Solobuilisierung **Verbesserung der Sättigungslöslichkeit eines unlöslichen Stoffes in einem Lösungsmittel durch Zusatz eines „Lösungsvermittlers**“ 1. Ausbildung reversibler molekularer Wechselwirkungen (z.B. H‐Brücken) zwischen Stoff und Lösungsvermittler

Answer 83

Speißen & Getränke Haben eine Veränderung im pH-Wert des Urins, hat mit der Resorption und Rückresorption zu tun. - pH-Wer senkend bei Eiweißreicher Ernährung (Fleisch) - pH-Wert steigernd bei pflanzlicher Ernährung (Salat) Pulmonal Regulation --\> CO₂ Konzentration --\> Schnappatmung Angst Renal Regulation --\> Menge von HCO3−, die ausgeschieden oder reabsorbiert wird

Answer 84

peroral--\> * Löslichkeit, * Stbilität, Permeabiltität, * Firstpasseffekt, * lipophil, 8 \< pka \> 3, * chemische Stablität, * Wasserlöslich, * permeabilität, * c_s, Auflösunggeschindigkeit \< 50% 30min, bei ph 1-7 * logp =\< 5 bukkal--\> * kleine moleküle, * geringe oberlfäche, * Permeabliität bei großen & hydrophilen Molekülen gering--\> kurze verweilszit * gut wasserlöslich, * ausreichend lipophil (log P 1,6-3,3), * Niedrig dosiert, pH-verändrung kann zu besseren resprotion fürhen Nasal * Partikel \>10 mikrometer groß -\> sonst gelangen sie in Lunge, * niedrig dosiert, * polare Moleküle, Moleküle werden nicht ausreichend resorbiert ! zu geringe Permeabilität, zu hohe Clearance * logp =\< 5 * lipophil & sogar hydrophile mit großen Mr Rektal * ausreichende hohe lipophile * gewisse wasserlöslichkeit (geringe flüssigkeitsmenge am Resorptionsort) * ioniserte Stoffe oder Makromoleküle nicht resorbiert * ph-7,4 geringe pufferkapazität daher wichtig ph Einstellung * geringe Enzymaktivität

Answer 85

Liposomen **Vorteile** * **empﬁndliche Arzneistoffe vor Metabolisierung zu schützen** * **da niedrigere Dosen können verabreicht werden -\> weniger Nebenwirkungen, Efﬁzienz und die therapeutische Breite steigt** * **Hydrophile Arzneistoffe werden umschlossen und beﬁnden sich im hydrophilen Inneren des Liposoms** Nachteile von Liposomen: * Reproduzierbarkeit ist sehr schlecht schwer herszustellen * höhere Kosten. * Produktionsprobleme wie hohe Partikelgröße. * Instabilität einiger Produkte. * **rascher Verlust aus Zelle wenn keine Protektiven Moleküle an Oberfläche (PEG) gebunden sind** In Mikropartikulärer Form (i.m) **Vorteil:** **Verzögert/ kontrolliert Freisetzung (Depot) am Injektionsort** **Kann als Pulverform in Spritze abgefüllt werden--\> gute lagerunge** **Echtes Deopt--\> sehr lange verweilszeit durch bioabb. bare Polymere** **Großproduktion, hohe Ausbeute & kostengünstig** Nachteil Hohe Freistzungsrate am Anfange nicht i.v. sonder extravasal Nanopartikel Potenziell immunotoxisch Anreicherungen bei nicht bioabbaubaren Polymeren wie PVP

Answer 86

Auflösungsgeschwindigkeit dm/dt = DxF/d x (c_s-c_t) **zeitlicher Verlauf der Auflösung eines Festkörpers bei einer best. Temperatur (Kinetik der Lösung)** Je nach **Kinetik**.. **1. Ordnung** --\> Lösungsgeschwindigkeit nur von der **ak** Lösungsgeschwindigkeit 2 Arten: **- wahre L.: Auflösungsgeschwindigkeit des reinen Arzneistoffs;** - **scheinbare L.: Freisetzungsgeschwindigkeit des AS aus der Arzneiform;** Die Auflösungsgeschwindigkeit häng stark von **Oberfläche & Partikelgröße (Sättigungslöslichkeit ab)** **tuellen Konzentration abhänging** **Physikochemische Bedinungen** --\> Lipophil, Molekülgröße pKa, Wasserlöslichkeit, Partikelgröße, Kristallform, Aggreation- H-H-Bindung, **Physiologische Bedingunen-**-\> Temp. Druck, Lösungsmittel, Festform (kristall, amorph) Resorptionsfläche, Enzyme Nahrung Alter, Geschlecht, Bakterienflora Verbesser der Löslichkeit: **1. Veränderung der physikalisch-chemischen Eigenschaften** * - Salzbildung (molekulare Ebene) * - Amorphisierung (Supramolekulare Ebene) * - Polymorphie und Pseudopolymorphologie (supramolekulare Ebene) * - Mikronisierung (Verringerung Partikelgröße, partikuläre Ebene) -\> nur Auﬂösungsgeschwindigkeit beeinﬂussend -\> aber Nachteile: Pulver schlecht handhabbar, schlechte Fließeigenschaften, Agglomeratbildung, Benetzbarkeit - * Ausbildung Nanosuspension oder feste Dispersion/Lösung (Oberﬂächenvergrößerung) **2. Verwendung spezieller HS** * - Feste Dispersionen -\> nur Auﬂösungsgeschwindigkeit beeinﬂussend * - Cyclodextrine, Tenside * - Arzneistoff-Träger-Systeme (nach Verdunsten LM bleibt Ast. als mikrokristalliner Überzug auf Trägerhilfstoff haften -\> HS schneller löslich) -\> nur Auﬂösungsgeschwindigkeit beeinﬂussend * - Herstellungsverfahren **3. Chemische Abwandlung des Moleküls** * - Einführung hydrophiler oder ionisierbarer Gruppe * - Einführung von Gruppen, die Kristallpackung verschlechtern

Answer 87

Warum= Vorteile * Einfache, bequeme Verabreichung hohe Akzeptanz (Compliance) * Grosse Resorptionsoberfläche, gute Durchblutung hohe Resorptionsgeschwindigkeit * Verweildauer von mehreren Stunden Anwendung von Depotarzneiformen und * Arzneiformen mit kontrollierter Freisetzung * Geringe Herstellungskosten (bis zu mehrern 100Tsd/h) Probleme --\> Nachteile * **First Pass Effekt und Efflux-Mechansimen** * **Resorptionsschwankungen,** 1. ( varible Bedingunen ,pH, LM-Menge) 2. WW Nahrung & ASt * **Limitierte Applizierbarkeit von ASt wegen** 1. hoher metabolischer enzymatischen Aktivitäten --\> Abbau von Peptiden, Proteinen 2. extreme pH-Werte --\> Abbau von säurelabielen Stoffen in Magen 3. schwer überwindbare Epithel im Git --\> Resorptionsbarrier v.a. für hydrophile Makromoleküle wie Peptide, Proteine or Oligonukleotide * **Irritation or Schädigung der Schleimhaut durch gastrotoxische WSt** Möglichkeiten/Maßnahmen zur Verbesserung, .... Resorption über die Arzneiform oder Hilfsstoffe zu verbessern--\> Zusatz von Additiven--\>Mucoadhäsio &Enzyminhibition Resorbierbarkeit durch Penetrationsfördernde Zusätze (penetration enhancer) --\> Angriff an der Mukosaschicht--\> Verringerung der Viskosität und elastizität ( z.B. Tenside) Enzyminhibitoren --\> verhindern abbau z.b. Trypsin- inhibitor &Aprotinin

Answer 88

1 Sättigungslöslichkeit abhängig von Temperatur, Druck, Lösungsmittel, Festform(Kristallform, amorph) nicht abhängig von von Partikelgröße !!! 2.Unter Generika versteht man allgemein Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff, gleichem Wirkstoffgehalt und gleicher Darreichungsform wie bereits ein zugelassenes Arzneimittel, dem „Originärpräparat“, dessen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen wurde (bezugsnehmende Zulassung). * gleiche - WSt/ Darreichusform/ Applikationsweg/ Dosierung/ Indikation * Pharmazeutische Äquivalenz, vergleichbare pharm. Qualität, Bioäquivalenz (essentially similar 3. korrekt Dosierungsschema ideal alle 12h (morgens/abends) ASt mit HWZ\< 1h 4 •\* Bioverfugbarkeitsproblemarzneistoffe:-welche-physikalisch-chemischen-Eigenschaften-sind kritisch-/(molekulare-sind-nicht-gefragt!)!“ a) b) |c) d) e)

Answer 89

Klassisch: o Mikronisierung (+ Verbesserung der Benetzbarkeit) - Modernere Ansätze: o Nanosuspensionen - Feststoff suspendiert in Flüssigkeit, stabilisiert durch Tenside (sehr wichtig, da so kleine Teilchen sehr viel Energie haben, die dazu genutzt werden kann, Agglomerate zu bilden – das wollen wir jedoch nicht → also Verwendung von Tensiden) in Weichgelatinekapseln verpackt 200-600nm (\<300 für intravenöse Applikation; \<600 für p.o. Applikation) Methoden: Nassmahlung, Hochdruckhomogenisierung, Sprühtrocknung, Präzipitation aus Lösungsmitteln etc. Bsp: Rapamune (=Immunsuppressivum), Emend (Neurokinin-1-RezeptorAntagonist) o Feste Dispersionen --\> Eutektikum, Glassupsension, Amorphe Präzipate Feste Lösungen--\> Kristalline, Amorphe (Glaslösunge=

Answer 90

Schmelztabletten = schnell freisetzende Tabletten, die zum auﬂösen im Mund behalten werden und dort sehr schnell zerfallen bevor sie geschluckt werden. Oft Lyophilisate V**orteile:** **hohe Lagerstabilität,** **schnelle Freisetzung (WSt muss nicht erst im magen Zerfallen)** **Ideal für Patienten mit Schluckbeschwerden Z.B. Levetiracetam** **können ohne Wasser eingenommen werden** • Einnahme nicht mit dem Essen, ob nüchtern oder nicht nüchtern egal, da es im Mund resorbiert wird bzw. schon gelöst im Magen ankommt und nicht über 2 mm groß ist

Answer 91

1. Ionenpaartransport bindet ein hydrophiles Kation mit (meist) lipophilen Gegenion (Arzneistoff) zu einem Ionenpaar , neutralen Teilchenassoziat 2. Der Komplexbilder **EDTA, Zitronensäure, Salicylate, Polyacrylate = Chelatbildern** öffnet die **Tigh Junctions** durch **Ca+ Komplexierung** und erhöht damit die **Parazellular/ (Tranz.)......**Diffusion. 3. - Der Dosierung in einer Retardarzneiform muss gering (hochwirksam) sein und die Halbwertszeit muss unter 1h sein. 5. Lückentext: die maximale Freisetzungs Zeit im Magen oder Gastrointestinaltrakt (?) beträgt 7-8h .

Answer 92

Wahrer Vk. (P): Verteilungskoeffizient der nicht ionisierten Form Scheinbarer Vk. (P_app oder D): Verteilungskoeffizient bei einem bestimmten Ionisationsgrad (d.h. bei dem pH-Wert der wässrigen Phase, in der der Stoff ionisiert vorliegt) D = Distribution / Dissoziation Wahre LG (intrinsic dissolution rate) Auflösungsgeschwindigkeit des reinen Arzneistoffes (bei konstanter Oberfläche Scheinbare LG Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneistoffes aus der Arzneiform

Answer 93

* Vorsicht bei Arzneistoffen **mit enger therapeutischer Breite** (Antiepileptika, Antikoagulantien etc.) * Bioäquivalenz eines Generikums wird **nur gegen Originalpräpara**t aber nicht gegenüber anderen Generika geprüft --\> für Wirkstoffe mit enger therapeutischer Breite wird ein Wechsel nicht empfohlen * weiter Punkt siehe folie Allgemein Unter Generika versteht man allgemein Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff, gleichem Wirkstoffgehalt und gleicher Darreichungsform wie bereits ein zugelassenes Arzneimittel, dem „Originärpräparat“, dessen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen wurde (bezugsnehmende Zulassung). gleiche - WSt/ Darreichusform/ Applikationsweg/ Dosierung/ Indikation Pharmazeutische Äquivalenz, vergleichbare pharm. Qualität, Bioäquivalenz (essentially similar --\> sind mit dem Orginalpräperat austauschbar. Vorteil: Entwicklungskosten fallen weg, billiger! Nachteil: andere Form, Farbe, Verpackung → Compliance-Vermeidung eines häuﬁgen Präparatwechsels (v.a. Indikationen, die eine besonders gute Einstellung der Patienten & eine konstante medikamentöse Therapie erfordern, sowie bei Stoffen mit enger therapeutischer Breite)

Answer 94

* Implantierbare Therapeutische Systeme wie Osmotische Pumpensysteme * Retardpräperate: Bei Membrankontrollierte Diffusion Freisetzung 0. Ordnung: --\> Tabletten, Pellets, Granulate, Pulver * TTS (Transdermale Therapeutisches System) * Gastrointestinale Therapeutische Systeme

Answer 95

= Efﬂux Systeme, resorptionsvermindernder Prozess - transportieren Stoffe aktiv (ATP) aus dem Zellinneren ins umliegende Gewebe (z.B. in Darmlumen, Gale, Leber) - Export-Proteine (sog ABC-Familie, besitzen ATP-Bindungsstelle) **a) MDR Proteine** (Multidrug-Resistenz-Proteine) **b) MRP-Proteine** (Multidrug-Resistenz-Related Proteine) - wichtigste MDR-Transportprotein ist p-Glycoprotein (p-GP) -transportieren Zytoskatika, Antibiotika, Betablocker, Lipidsenker - Sekretion von Substraten in Leber, Niere, Darmlumen, Plazenta, ZNS, Gefäße - Entgiftungsstation für viele Xenobiotika, v.a. lipophile und kationische Stoffe - wird in **Organen gebildet**, die eine **Trennfunktion zwischen innen und außen darstellen**

Answer 96

Resorptionsmechnismen * **Passive Diffusion** * transzellulär/ parazellulär Beispiele, Nikotin Nikorette rauchen, Nitroglycerin Angina Pectoris Nifedipin Adalat --\>schmerzen Buprenorphin Temegesic --\> Schmerzen Resorptionskapazität \< 10-20mg, begrenzte Resorptionskapazität --\> daher nur für niedrig dosierte ASt geeigent langsame Freisetzung --\> Buccaltabletten, Sublingualtabletten schnell Freisetzend --\> Kautabletten, Lutschtabletten/Pastillen, Zerbeißkapseln, Lösung, Schmelz Wasserlöslichkeit muss gut sein & auch lipophil log p 1,6-3,3 Compliance: + Einfache schmerzfreie applikation, geringe irriitation - eventuell unangenehmer geschmack des ASt. Im Mund schnell zerfallende orale AF Schmeztablette lyophilisat ODTs--\> Orodispersible Tablets gut wasserlösliche HS z.B Manntiol Lyophilisate --\> Matrixbildner wie Gelatine eignen sich für Patienten mit Schluchbeschwerden (Pädiatrie, Geriatrie) +hohe Lagerstabilität, schnelle freisetzung (fast wie lösung)

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