Tolérance : définition

Question 1

Qu’est-ce que la tolérance:

Answer 1

capacité de l’organisme à supporter sans effet gênant l’administration des substances chimiques, dont des mx ou des tx par des agents physiques, ce qui mène à la nécessité d’augmenter la dose de mx pour obtenir un effet quantitativement aussi important qu’avec une dose initial définie (tachyphylaxie)

Question 2

Qu’est-ce que la tolérance aigue:

Answer 2

terme qui décrit une tolérance qui s’installe rapidement suivant une dose unique ou quelques doses administrées sur un courte période de temps

Question 3

Qu’est-ce que la tolérance chronique:

Answer 3

terme qui décrit un phénomène où l’administration répétée pendant une période plus longue et conduisant à une diminution des effets observés

Question 4

V/F: la tolérance aux effets analgésiques est un phénomène bien connu pour les opiacés. Mais, cette tolérance ne se manifeste pas nécessairement sur tous les effets pharmacologiques des opiacés.

Answer 4

V

Question 5

Qu’incluent les effet pharmacologiques des opiacés:

Answer 5

-analgésie
-sédation
-euphorie ou dysphore
-dépression respiratoire
-constriction des pupilles
-rétention urinaire
-constipation
-etc.

Question 6

La tolérance à quels effets pharmacologiques des opiacés survient plus rapidement avec un usage chronique des opiacés:

Answer 6

à la sédation, à l’analgésie, à l’émèse et au myosis (constriction des pupilles) se produit bcp plus rapidement que la tolérance à la constipation

Question 7

V/F: lors de la prise en continu de la morphine chez les pt cancéreux, la tolérance aux effets analgésiques se traduit par un courbe dose-réponse qui se déplace vers la droite

Answer 7

V

Question 8

Certaines conclusions générales pour la tolérance aux opiacés:

Answer 8

-il y a développement de tolérance aux effets analgésiques avec un usage chronique des opiacés
-la vitesse de développement de la tolérance varie pour les différents effets observés par la prise continue d’opiacés
-la tolérance croisée est incomplète avec les opiacés (donc, il y a souvent avantage de changer d’opiacé lorsque la tolérance au premier est observé)
-la tolérance à un opiacé ne confère pas de tolérance complète aux autres opiacés

Question 9

V/F: Dans certain cas de tolérance, la diminution de l’effet pourrait s’expliquer par le fait que le récepteur va activer un système effecteur différent de celui qui était auparavant activé

Answer 9

V

Question 10

V/F: les recepteurs opiacés sont des récepteurs liés à la protéine G

Answer 10

V

Question 11

Il existe 3 types de récepteurs opiacés, quels sont -il s?

Answer 11

-mu (connus pour être associés avec l’analgésie)
-delta
-kappa

Question 12

V/F: les réccpeteurs opiacés sont tous lié à la même protéine G

Answer 12

F (à différente protéines G et, ainsi, plusieurs cascades différentes seront déclenchées par l’activation des différents récepteurs opiacés)

Question 13

La couplage avec quelle protéine G mène à une activité analgésique?

Answer 13

le couplage des récepteurs opiacés mu à la protéine Gi/o.

Question 14

Qu’arrive-t-il lorsqu’on a une liaison à la Protéine Gi/o?

Answer 14

cela va entraîne une inhibition de l’Adénylate cyclase, une diminution de l’AMPc intracellulaire et une diminution des la douleur (analgésie)

Question 15

Des fois, les sous-récepteurs mu sont liés à la protéine Gs, qu’arrive-t-il lors de cette liaison:

Answer 15

cela va entrainer une augmentation de l’adénylate cyclase, une augmentation de l’AMPc et une augmentation de la douleur

Question 16

Exemple d’évidence clinique de l’existence de ce mécanisme tolérance du récepteur mu?

Answer 16

lorsqu’on administre une très faible dose de naloxone aux pt qui ont reçu de façon chronique de la morphine, cela permet de retrouver une bonne analgésie

morphine: antagoniste avec forte affinité pour sous-récepteur mu (plus grand affinité que pour mu liés aux protéines Gs et qu’aux protéines Gi/o - diminue donc douleur)

Question 17

Qu’est-ce que l’action bimodale des récepteurs opiacés?

Answer 17

-en mode excitateur, la protéine Gs est lié au récepteur opiacé mu, augmente cAMP, effet pro-analgésique (pro-douleur). Le mode excitateur est activé avec des concentrations bcp plus faibles (pM) que le mode inhibitoire (nM)
- en mode inhibteur, le récepteur opiacé mu est liés au protéines Gi/o, diminue le cAMP et diminue la douleur

Question 18

V/F: dans certains cas de tolérance, la diminution de l’effet pourrait s’expliquer par le fait que le récepteur ne pourra plus se lier à son système effecteur ou qu’il va rester lié au système effecteur plus longtemps

Answer 18

V (on qualifie ces récepteurs comme étant désensibilisé - diminution de la capacité du récepteur à se lier avec son effecteur)

Question 19

Une fois qu’un récepteur de la famille des récepteurs liés au protéines G est liés au protéines G, un mécanisme de découplage se met en branle, qu’est-ce que c’est:

Answer 19

processus d’adpatation utilisé par les cellules pour arrêter la signalisation induite par les protéines G et qui préviendrait les problèmes potentiels lié à une stimulation persistante
Ce découplage est aussi qualifié de processus de désensibilisation car l’agoniste lié perd son pouvoir de provoquer son action usuelle

Question 20

Le découplage des protéines G de récepteur dépend de la phosphorylation du récepteur par:

Answer 20

-des kinases intracelleulaire régulés par des seconds messagers ( PKA, PKC)
-des kinases liées aux protéines G (GRK)

Question 21

désensibilisation hétérologue:

Answer 21

le mécanisme de découplage vient du récepteur ou de l’activation d’une autre cascade

Question 22

désensibilisation homologue:

Answer 22

la liaison de l’agoniste sur le récepteur va déclencher le mécanisme de découplage

Question 23

Les kinases intracellualires régulées par des seconds messagers ont le pouvoir de phosphoryler:

Answer 23

-des récepteurs activés (lié à des agonistes)
-des récepteur inactivés (non liés à des agonistes)

*lorsque ces récepteurs sont phosphryler, ils perdent leur pouvoir d’interagir avec les protéine G (récepteurs deviennent désensibiliser)

Question 24

La phosphorylation induite par le s GRK s’effectue:

Answer 24

seulement sur des récepteurs activés (lié à agoniste)

cette phosphrylation va être suivie par la liaison du rcéepteur à des arrestines qui entraîne un chanement de conformation du récepteur qui l’empêche de se lier à la protéine G (désensibilisés)

Question 25

V/F: dans certains cas de tolérance, la diminution de l'effet pourrait s'expliquer par le fait qu'il y a internalisation d'une certaines quantité de récepteur

Answer 25

V

Question 26

l'internalisation c'est quoi?

Answer 26

définie comme étant une diminution de l'expression des récepteurs à la surface des cellules (diminution de qté de récepteurs disponibles à la surface de la membrane, qui fait en sorte que moins d'agoniste se lient - effet plus faible pour même dose de mx)

Question 27

Qd arrive l'internalisation:

Answer 27

c'est une réponse courant suivant la stimulation du récpeteur par un agoniste (le récpeteur entre somplètement dans la cellule par endocytose - processus par lequel la mebrane de la cellule s'invagine pour faire entrer des substances à l'intérieur des cellules - après avoir été stimulé; le site de liaison du récepteur devient donc non disponible)

Question 28

L'internalisation peut mener à 2 résultats possibles, que sont-ils?

Answer 28

-recyclage: récepteur intrenalisé subi une déphoshprylation et après le récepteur va refaire surface et son site de liaion sera à nouveau dispo pour se lier. Le temps nécessaire pour effectuer cette opération de recyclage peut être aussi courte que quelques minutes. -de la dégradation: le récepteur internalisé peut subir une dégradation qui est déclencher par une liason prolongée

Question 29

Quelles molécules ont un rôle important à jouer dans le régulation de l'internalisation?

Answer 29

celles responsable de la désensibilisation homologue des récepteurs activé (GRK et arrestine) (rôle dans l'endocytose, la dégradation et le recyclage des récepteurs)

Question 30

Ets-ce que la vitesse d'internalisation est spécifique au type de récepteur impliqué?

Answer 30

oui il semble bien (plusieurs différents mécanisme d'endocytose pourraient donc être impliqué pour ces différentes vitesse)

Question 31

V/F: Dans certains cas de tolérance, la dimintuion de l'effet du mx pourrait s'expliquer par une augmentation de l'activité d'un réseau de récepteurs dont les effets sont contraires à ceux engendré par le mx.

Answer 31

V ex: activation des récepteurs opiacés mu contribue à augmenter l'activité des récpeteurs N-Methyl-D-aspartate probablement par une augmentation de l'actvité de la PKC. Ces 2 systèmes de récepteurs (mu et NMDA) participent à la transmission et à la modulation des signaux de la douleur au cerveau. Les récepteurs NMDA, dont le ligand naturel est le glutamate, sont omniprésent dans le SNC et l'actoivation de ces récepteurs entraînerait un hyperalgésie (augmentation de la douleur). Donc, 'laugmentation de l'activité NMDA amènerait une diminution de l'efficacité des opiacés. -kétamine = anatgonsite de NMDA