Wat zijn de fasen van geneesmiddelenonderzoek?
- Fase I: veiligheid, op zoek naar beste dosering voor vervolgonderzoek
- Fase II: Single-arm studie met eindpunt op effectiviteit
- Fase III: Gerandomiseerd onderzoek voor vergelijking. Eindpunten: Overall survival, progression free survival
Wat is het belang van farmacogenetica?
Als je een bepaald eiwit mist wat normaal gesproken 80 procent het actieve metaboliet van een medicijn weg zou vangen dan is er veel meer van de actieve stof aanwezig. Veel groter effect maar ook veel grotere toxiciteit dus dan moet de dosis verlaagd worden.
Wat is therapeutic drug monitoring?
Spiegels van geneesmiddelen in het bloed meten, aanpassen dosering bij spiegel en streefwaarde. Nadeel is dat je het middel dan wel eerst toe moet dienen
Wat is de eerst aangewezen behandeling bij een melanoom (ook verdenking op melanoom)
Volledig verwijderen, je wilt namelijk de Breslow dikte (hoe diep het groeit) bepalen voor TNM stadiëring, daar zou een biopt niets over kunnen zeggen
Hoe werkt de targeted therapy bij melanoom?
- Gericht op de V600 BRAF mutatie
- Incidentie hiervan is 50% bij melanoom
- Activerende mutaties waardoor continue MAPK signaling en dus celdeling/proliferatie
- Dabrafenib, vamarafenib etc.
Waardoor ontstaat resistentie tegen BRAF remmers?
Door activerende mutaties in MEK, dit dus ook weer remmen geeft opnieuw effect
Hoe werkt immuuntherapie bij melanoom?
- CD8 T cellen vallen melanoom aan, moeten dus effectiever gemaakt worden
- Je haalt de remmen van de CD8 T cellen weg. Die rem is CTLA4, dus CTLA4 remmers remmen de rem. Meer activiteit en meer T cellen die melanoom aanvallen. (ipilimumab)
- PD1 is ook een rem, ook blokkeren. (pembrolizumab, nivolumab)
- Dit zijn checkpoint inhibitors
- Hiervoor is het dus wel belangrijk dat de T-cellen uit zichzelf al de tumor kunnen herkennen want daar kan je verder niets aan veranderen/verbeteren
Samenvatting van de bijwerkingen van immuuntherapie bij melanoom
-itis, dus auto-immuunreacties
prednison om de bijwerkingen tegen te gaan
Hoe is HPV microscopisch opgebouwd?
- 72 capsomeren
- L1 en L2 capside eiwitten
- Circulair DNA
- Is afhankelijk van gastheercel voor replicatie
Uit welke 3 gebieden bestaat de genomische structuur van HPV?
- LCR (long control region), startpunt DNA replicatie, transcriptie controlerende elementen zoals promotor en enhancer
- Vroeg gebied: transcriptie van vroege genen (E1, E2, E4 etc.)
- Laat gebied: transcriptie van late genen (L1, L2 etc.)
Vroege en late genen is afhankelijk van wanneer in de infectie ze gemaakt worden
Welke genen komen als eerst tot expressie wanneer HPV tot de celkern door is gedrongen?
E5, E6 en E7
* Onderdrukking van apoptose (E6, p53)
* Onderdrukking van celcyclus controle (E7, pRb)
* Stimuleren van de epidermale groeifactorreceptor (E5, EGFR)
Wat zijn de 3 fasen van een HPV infectie?
- Stimuleren van proliferatie van de gastheercel E6, E7
- E2 remt expressie van E6 E7 en activeert de productie van E1 (DNA helicase) (virusreplicatie)
- Assemblage en export van viruspartikels: productie van L1/L2 en E4
In welke 2 stappen kan een HPV omslaan naar cervixcarcinoom?
- Persisterende infectie, onderdrukking van lokale immuunrespons
- Partiële integratie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel
Wat is het principe van een oncolytisch virus?
Normale cellen hebben een antivirale afweer die voorkomt dat het virus vermeerderd, tumorcellen hebben dit niet. Virus gaat enorm vermeerderen en trekt zo immuuncellen aan die op hun beurt de tumorcellen op zullen ruimen
Wat zijn de eisen voor de veiligheid en effectiviteit van oncolytische vaccins?
Veiligheid: veilig voor patiënt en veilig voor omgeving van patiënt (mens en dier)
Effectiviteit: Veroorzaakt oncolyse van tumorcellen, induceert of verhoogt anti tumor immuun respons van de host
Wat zijn de voor en nadelen van NDV als oncolytisch virus?
Voordelen:
* animaal virus dus veilig voor patiënt
* Eenvoudig genetisch modificeerbaar
* Effectiviteit bewezen in verschillende klinische trials
Nadelen:
* Te lage effectiviteit, moet verhoogd worden
* Potentieel niet veilig voor pluimvee
Hoe kan de effectiviteit van NDV verbeterd worden?
- hogere virulentie
- Stimuleren anti tumor immuunrespons, blokken antivirale immuniteit
