1
Q
Betalactâmicos
- Ação na parede bacteriana
A
- Presença do anel betalactâmico no ATB que inibem síntese da parede bacteriana Gram + e Gram -
- A parede bacteriana é um componente estrutural essencial p/ vida bacteriana, ao evitar sua lise por osmose
- A parede das bactérias Gram + (Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Enterococcus sp, Peptostreptococcus sp, Closrtridium sp.) é formada por apenas uma camada de peptidoglicanas
- A parede das bactérias Gram - (Haemophilus sp, Moraxella sp, Pseudomonas sp, Bacteroides sp) tem uma dupla camada, mais interna de peptidoglicanas e uma externa com Lipopolissacarídio (LPS), entre elas tem um espaço periplásmico
2
Q
Betalactâmicos
A
- Se ligam as proteinas da membrana plasmática que são as proteínas ligaduras de penicilina (PBP) que funcionam como enzimas necessárias à síntese das peptidoglicanas da parede bacteriana
- A ligação do ATB à PBP inibe sua função enzimática e bloqueia síntese da parede bacteriana
- Como tem autolisinas que degradam continuamente esta parede, o bloqueio de sua síntese culmina na destruição e morte da bacteria (poder BACTERICIDA)
- Alcançam facilmente as PBP dos Gram + mas precisa atravessar canais proteicos (purinas) na membrana externa dos Gram -
3
Q
Betalactâmicos - Mecanismo de Resistência
A
- Produção de betalactamase: enzima clica anel betalactamico
- PBP com baixa afinidade pelo ATB
- Porinas que dificultam ou impedem a passagem do ATB
- A resistência pode ser intrínseca (própria natureza) ou adquirida (mutação gene bacteriano)
- Plasmídeo (fragmento DNA) pode ser transferido p/ outra bacteria na conjugação bacteriana (pili sexual), pode ocorrer na mesma especie ou diferentes (Gram + e -) disseminando a resistência ao ATB
4
Q
Betalactamases - Mecanismo de Resistência
A
- São enzimas que inativam determinado ATB betalactamico, por hidrolisar seu anel principal
- Pode clivar penicilinas (penicilinases), cefalosporina (cefalosporinases)
- S.aureus e Klebsiella pneumoniae é um exemplo dessa resistência a todas penicilinas, exceto cefalosporinas por não produzir cefalosporinases (sensíveis a essa)
- Betalactamase é principal mecanismo de resistência ao Gram - aos ATB betalactamicos
- Cepas de H. Influenzae, Moraxella, Proteus, Salmonella, Shigella produz betalactamase plasmídeo-codificado (TEM 1 e 2, SHV1) que os tornam resistentes às penicilinas e cefalosporinas de 1a, mas não de 2,3 e 4.
- A associação dos betalactamicos c/ inibidores betalactamase (clavulanato, sulbactam e tazobactam) tem ampliado o espectro desses ATB.
5
Q
PBP com baixa afinidade pelo ATB - Mecanismo de Resistência
A
- Não consegue inibir PBP por ligação fraca
- É o mecanismo de resistência da S.aureus MRSA
- Pneumococo é resistente intermediário a penicilina, assim, a altas doses pode se tornar sensível (= dobrar as doses)
6
Q
Porinas que dificultam ou impedem a passagem do ATB - Mecanismo de Resistência
A
- As porinas dificultam ou impedem a passagem dos betalactamicos, não atingindo seu sítio de ação (aPBP)
- Esse mecanismo só ocorre nas Gram NEGATIVAS (membrana externa na parede)
- Penicilina G e Oxacilina são ineficazes contra Gram - por não conseguir “atravessar” as prorinas da membrana externa, o que não ocorre com as aminopenicilinas
- Exemplo é o Gram - Pseudomonas aeruginosa resistente a maioria dos betalactamicos exceto penicilinas antipseudomonas (cabenicilina, ticarcilina, piperacilina), cefalosporinas antipseudomonas (ceftazidime, cefepime) e carbapenemicos
7
Q
Classificação dos Betalactamicos
- Ação na parede bacteriana
A
- Penicilinas
- Cefalosporinas
- Carbapenemicos
- Elas possuem aspectos químicos diferentes
- MIC: concentração mínima necessária para um ATB inibir o crescimento bacteriano in vitro
8
Q
Penicilinas G (benzil)
- Ação na parede bacteriana
A
- Mais eficaz contra (1) cocos Gram + (Streptococcus sp), (2) bacilos Gram + (Listeria), (3) cocos Gram - (N. Meningitis), (4)anaeróbicos de boca e orofaringe e (5) espiroquetas (Treponema pallidum e Leptospira).
- É mal absorvida pelo TGI, deve ser via IV (diferente a Penicilina V que é boa VO)
- Penicilina G cristalina (IV), procaína (IM) e benzatina (IM de liberação lenta)
9
Q
Penicilinas Penicilinases - Resistentes
A
- Penicilinas resistentes à penicilinases produzida pela S.aures
- Ex: Oxacilina, meticilina e nafcilina
- Oxacilina é a mais eficaz contra S.aureus, excluindo cepas MRSA
10
Q
Aminopenicilinas (Ampicilina e amoxicilina)
- Ação na parede bacteriana
A
- Conseguem atravessar as porinas da membrana externa dos Gram - (H. Influenzae, M. Catarrhalis, E.coli) e eficácia contra Gram +
- Aminopenicilinas são facilmente hidrolisa das por penicilinases ou betalactamases
11
Q
Cefalosporinas
- A base é a cefalosporina C
- Nenhuma cefalosporina é eficaz contra o enterococcus faecalis, exceto o ceftobiprole (cefalosporina de 5a geração)
- Ação na parede bacteriana
A
- Cefa 1a Geração (Cefalotina/ Cefazolina IV e Cefalexina VO): eficaz contra maioria dos Gram + (S.aureus), mas poucos Gram -. Ineficaz contra MRSA.
- Cefa 2a Geração (Cefuroxime, cefoxitina): espectro mais ampliação para Gram -. Cefuroxime tem extrema eficácia contra H.influenzae, M.catarrahlis e N. Gonorrhoeae (TEM-1)
- Cefa 3a Geração (sem atividade pseudomonas Cefotaxima, Ceftriaxone, Cefodizima): estabilidade às betalactamases produzida por Gram - entéricos. Boa cobertura contra S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, Enterobacteriaceae, sendo de escolha p/ PAC, meningite bacteriana e nosocomial (resistência está crescendo…)
- Cefa 3a Geração (com atividade antipseudomonas Cefixime, cefpodoxime) p/ Enterobacteriacea hospitalares
- Cefalosporina 4a Geração (Cefepime e cefpiroma): passam com facilidade pelas porinas e menor afinidade às betalactamases. São reservadas p/ infecção nosocomial por Gram - multirresistente.
- Cefalosporina 5a Geração (Ceftobiprole): amplo espectro de ação p/ Pseudomonas MDR, VRE (resistente a vancomicina), ESBL e MRSA
12
Q
Carbapenêmicos (Imipenem e meropenem)
- Ação na parede bacteriana
A
- Resistentes à clivagem pela betalactamases das bactérias Gram + (S.aureus Oxacilina-sensível),Gram - (produtores de betalactamase, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter) e incluindo anaeróbios (Bacteroides fragilis)
- Resistentes à imipenem/meropenem: S.pneumoniae c/ resistência alta à penicilina, MRSA, Enterococcus faecium, Stenotrphomonas maltophila e Burkholderia cepacia
- Para evitar resistência induzida a P.aeruginosa é necessário associar esses ATB com outro ATB, visando destruir todas as cepas da bacteria
- São geralmente associadas a cilastatina (inibidor enzima tubular renal Di-hidropeptidades I) evitando NTA
13
Q
Monobactâmicos (Aztreonam)
- Ação na parede bacteriana
A
- ATB betalactamico monociclico com atividade apenas contra Gram-negativos aeróbicos com espectro semelhante aos aminoglicosideos
- Não é eficaz contra nenhum Gram-positivo ou anaeróbio
- Entre os Gram-negativos não é ativo contra Acinetobacter sp e Stenotrophomonas maltophilia
14
Q
Toxicidade dos Betalactâmicos
A
- São bem tolerado s na gravidez
- Penicilinas: hipersensibilidade geralmente cutânea (10%), NIA e Anemia hemolítica autoimune/ citopenias, convulsões/mioclonias (Penicilina G em altas doses), sobrecarga sódica e hemorragias
- Cefalosporina: hipersensibilidade cutânea (1-5%), Coombs direto +, prolongar TAP e sangramento, diarreia pela toxina do Clostridium e efeito dissulfiram-simile se ingestão álcool
- Carbapenemicos: convulsões
15
Q
Glicopeptídicos
- Ação na parede bacteriana
A
- Vancomicina (produzida pelo Streptomyces orientalis), teicoplanina e telavancina
- ATBs bactericidas que agem se ligando a pontos específicos da cadeia de peptidoglicanas, bloqueando síntese desta macromolécula (inibe síntese da parede PBP)
- Não tem ação nos Gram-negativos, por não ultrapassar membrana externa desses
- Mecanismo Resistência: enterococcus resiste à vancomicina (VRE) por troca de aminoácido da subunidade peptidoglicanas que não reconhece o glicopeptídeo e cepas de S.epidermidis e S.aureus c/ resistencia intermediário (VIRSA)
16
Q
Gliopeptídeos (Vancomicina)
- Ação na parede bacteriana
A
- Apenas Gram + são sensíveis (confiáveis p/ S.aureus, MRSA, S.epidermidis coagulase-negativo nosocomial)
- É 2a linha p/ tto da diarreia por Clostridium (1a é Metronidazol)
- Deve ser reservada para casos selecionados, p/ evitar resistencia
- VIRSA (S.aureus) pode ser combatido pelas novas oxazolidinonas (Linezolida)
17
Q
Toxicidade da Vancomicina
A
- Segura na gestação (não tem absorção sistêmica), mas risco de toxicidade fetal não foi excluido
- NEFROTOXICIDADE (aumento Cr sérica >50%), NEUROTOXICIDADE (lesão nervo vestibulococlear)
- Neutropenia
- Síndrome do homem vermelho: flush em face e tronco, pruriginoso, desencadeado por infusão rápida da droga em <1 h (manejo: fazer infusão lenta em 1 hora)
18
Q
Polimixina
- Ação na parede bacteriana
A
- Polimixina B é derivada da bacteria do solo Bacillus polymyxa
- 1 Bactericida que atua como um detergente da membrana plasmática, atuando mais em Gram-negativos
- 2 TTO tópico de lesões cutâneas e otite externa
- 3 Uso parenteral risco de toxicidade
- Colistina (Polimixina-E): PAVM causada por germes pan-R EV e inalatória
19
Q
ATB com Ação na parede bacteriana
A
- Betalactamicos: penicilinas, cefalosporina, carbapenemicos/ monobactâmicos
- Glicopeptideos: Vancomicina
- Polimixinas
20
Q
ATBs com Ação no Citoplasma Microbiano
A
- Macrolideos e lincosamidas
- Cloranfenicol
- Tetraciclinas
- Aminoglicosideos
- Sulfonamidas + Trimetoprim
- Fluoroquinolonas
- Metronidazol
21
Q
Macrolideos e Lincosamidas
A
- ATBs bacteriostáticos que inibem síntese de proteína da bacteria, por se ligar à subunidade 50S do ribossoma bacteriano
- Resistência: passagem impossibilitadas pelas porinas (de Gram - enterobacteriacea, P.aeruginosa e Acinetobacter); Alteração do sítio de ligação do ATB na subunidade 50S e e fluxo ativo da droga pela membrana plasmática bacteriana
- Macrolideos: Eritromicina (1a geração), Azitromicina e Claritromicina
22
Q
Eritromicina
A
- Ativa contra maioria dos Gram + (S.pyogenes,Estreptococos, S.pneumoniae, S.aureus) e atípicos (mycoplasma), cocos gram -(Neisserias sp), B. Pertussis, T. Pallidum.
- Uso em infeções estreptocócicas, gonocócicas e treponemicas em alérgicos à penicilina
- Seu uso induz rápida resistência
- Risco de estenose hipertrófica do piloro em cças
23
Q
Azitromicina e Claritromicina
A
- Mesmo espectro que a eritromicina, com maior eficacia contra Gram - (H.influenxae, M.catarrhalis e L.pneumophila), sendo a azitromicina mais ativa que a Claritromicina nesses e mais ativa a gram + (S.pyogenes, S.pneumoniae e S.aureus)
- 15-20% da S.pneumoniae é resistente aos macrolideos
24
Q
Lincosamidas
A
- Clindamicina e Lincomicina
- Atividade contra cocos Gram + (= eritromicina), mas algumas cepas S. Aureus resistentes a eritromicina podem ser sensíveis a clindamicina
- Bom ativo contra Bacteroides fragilis (boa para ANAEROBIOS)
- PAC ASPIRATIVA, T.gondii e Pneumocystis jiroveci
25
Toxicidade - Macrolideos e Lincosamidas
1. Eritromicina e Azitromicina podem ser usados em gestantes, mas Claritromicina tem efeito teratogenicos
2. Azitromicina tem mais ação em infecções respiratórias superior e inferior (ativo por 10 dias)
3. Eritromicina: intolerância no TGI (motilina-símile), hepatite colestática, prolongar QT (arritmia ventricular) e estenose do piloro
4. Azitromicina e Claritromicina: hepatite colestática
5. Clindamicina: diarreia** (colite pseudomembranosa precipitada)
26
Cloranfenicol (quemicetina)
1. Bacteriostático que inibe síntese de proteínas, se ligando ao 50S do ribossoma
2. Resistência pela enzima plasmídeo-codificada
3. Amplo espectro para Gram +, alguns gram - e anaerobios
4. Ação bactericida no principais causadores de meningite bacteriana, mas maior toxicidade que as cefalosporina (não sendo muito usados)
5. Eficaz contra: Salmonella typhi (febre tifoide), Rickettsia rickettsii (febre maculosa) e Bacteroides fragilis
27
Cloranfenicol - Toxicidade
1. Contraindicado na gestante por ser teratogenico e não pode ser feito na lactação: risco da Síndrome do bebê cinzento em neonatos (distensão abdominal, flacidez, cianose, prolapso Resp e morte)
2. Toxicidade mais temida: APLASIA DE MEDULA, mais comum ser dose-dependente e transitória (anemia +/- neutropenia +/- trombocitopenia e idiossincrásia) mas pode ser irreversível e fatal
3. São raros o risco com uso de colírios
28
Tetraciclinas
1. ATB bacteriostático que age inibindo a síntese proteica bacteriana, por se ligar ao ribossoma 30S (= Aminoglicosideos), bloqueando ligação aminoacil-RNA transportador do complexo ribossoma-RNA mensageiro
2. Resistencia: alteração estrutural ribossomal com menor afinidade (Gram +) e e fluxo ativo da droga
3. Tetraciclina e oxitetraciclina (derivados hidrofilicos) e doxiciclina e minociclina (derivados lipofilicos)
4. Ativas contra S.pneumoniae e H.influenzae
29
Tetraciclinas - Toxicidade
1. Não pode ser usado em gestantes pelo risco toxicidade fetal
2. Contra-indicadas em <8 anos: descoloração marrom-amarelada nos dentes, hipoplasia do esmalte (irreversível) e prejuízo no desenvolvimento ósseo
3. Intolerância TGI, diarreia (modifica flora) e pode proliferar C. Difficile
4. Hepatotoxicidade
30
Aminoglicosideos
1. Bactericidas que agem inibindo síntese proteinas após se ligar a subunidade 30 S do ribossoma
2. Perdem sua ação nas secreções pulmonares e coleções purulentas, e em ambientes ácidos pois necessitam de O2 p/ sua atividade antibacteriana (ineficaz contra anaeróbicas)
3. Resistência: inativação da droga por fosforilação e impermeabilidade da membrana plasmática a droga
4. Gentamicina, amicacina, estreptomicina, neomicina
31
Aminoglicosideos
1. Eficaz contra aeróbios Gram-negativos: Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter), Pseudomonas aeruginosas e H.influenza
2. O único Gram+ sensível é o S.aureus
3. Associado a outros ATB no manejo da sepse, infecções intra-abdominais e trato respiratório e urinário
32
Aminoglicosideos - Toxicidade
1. Não pode ser usado em gestantes pela toxicidade fetal
2. Neurotóxicos (NTA forma não oligúrica HIPOcalemica) e ototóxicas (perda irreversível da acuidade auditiva/ labirintopatia)
2. Efeito tóxico é dose dependente, com maior chance em idosos, DM, hipovolemicos, desidratados e nefropatas
3. Toxicidade pode ser reduzida se usar dose total diária em uma só tomada
33
Sulfonamidas + Trimetoprim
1. Sulfa ocupa o lugar do PABA no sítio enzimático promovendo inibição competitiva
2. Trimetoprim inibe a enzima do metabolismo do ácido fólico (tetra-hidro folato redutase)
3. Juntas tem ação bactericida e se paradas bacteriostático
4. Resistência: aumento produção PABA e Di-hidropteroato sintetase de baixa afinidade p/ sulfa - E. coli, H. influenzae, Salmonella e S. aureus oxacilina-sensível
34
Sulfonamidas + Trimetoprim (SMZ + TMP): Bactrim
1. Maioria dos Gram + e Gram -
2. Cistite bacteriana, gastroenterite, IVAS, exacerbação DPOC e bronquectasias
3. Em altas doses é o agente mais eficaz contra infecções pelo germe Pneumocystis jiroveci (PNM na SIDA)
35
Sulfonamidas + Trimetoprim (SMZ + TMP): Toxicidade
1. Contraindicada em gestantes de forma relativa no último trimestre e na lactação: risco de Kernicterus p/ RN
2. Infecção por HIV aumenta frequência e gravidade das reações adversas associadas Pa SMZ+TMP
3. Hipersensibilidade cutânea (Sd. Stevens-Johnson, rash, prurido) e intolerância TGI (náusea/ vômito)
4. Neutropenia, aplasia, anemias podem ser revertidas c/ uso de ác. folínico
36
Fluoroquinolonas
1. Derivados ác. nalidíxico c/ inibição direta da síntese DNA girase e topoisomerase IV
2. Resistência: genes mutantes
3. Antigas: norfloxacino, ofloxacina, ciprofloxacino → ITU comunidade, P. aeruginosa e gastroenterite
4. Novas: levofloxacino, moxifloxacina e trovafloxacina → S. aureus oxacilina-sensível e são chamadas de QUINOLONAS RESPIRATÓRIAS (tto PAC em monoterapia na enfarmaria)
5. Bom espectro contra aeróbios Gram-negativo (H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria, E.coli, Klebsiella, Proteus), LEGIONELLA, antipneumocócica
37
Fluoroquinolonas - Toxidade
1. Contraindicadas na gravidez (s/ estudos)
2. Efeitos adversos no TGI
3. Cefaleia, tonteira e insônia
3. Hipersensibilidade cutanea
4. Prolongamento QT: torsades de pontes
5. Evitar em cças pelo risco prejudicial na maturação da cartilagem articular
38
Metronidazol
1. Ação apenas nas bactérias anaeróbias estritas (sensíveis)
2. Formação radicais livres tóxicos ao DNA da bactéria
3. Resistência é extremamente rara
4. Principais agentes anaeróbios: Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens e difficile, Peptococcus, Peptostreptococcus, Fusobacterium
5. Droga de escolha VO p/ colite pseudomembranosa por C. difficile
6. Infecções polimicrobianas só devem usar o metronidazol associado
7. Ação de espectro em protozoários: Giardia intestinalis, Entamoeba hystolitica e Trichomonas vaginalis
39
Metronidazol - Toxicidade
1. Pode ser utilizado em gestantes, se extremamente necessário.
2. Na lactação pode amargar o LM (Evitar)
3. GOSTO METÁLICO NA BOCA
4. Dissulfiram-símile se consumo de etanol
5. Neuropatia periférica c/ parestesias das extremidades
6. Pode aumentar efeito da warfarin
7. Urina cor marrom avermelhada
40
Novos ATBs - Estreptograminas
1. Quinupristina e dalfopristina: inibem síntese 50S ribossomal
2. Espectro p/ Gram + resistentes (VRE,MRSA, VIRSA).
3. Mesma família que macrolídeos-lincosamidas
4. Droga de escolha p/ tto E. faecium
41
Novos ATBs - Oxazolidinonas
1. Linezolina e eperezolida
2. Inibem síntes proteica 50S e 30S
3. Excelente espectro p/ Gram + (MRSA,VIRSA, VRE)
42
Novos ATBs - Glicilciclinas
1. Tigeciclina
2. Inibição da síntese proteica por ligação ribossômica 30S bloqueando entrada de moléculas aminoacil-RNA
3. Ação predominante bacteriostática
4. Gram + resistentes (MRSA, E. faecalis e E. faecium resistentes à vancomicina) e qqer aneróbio.
5. Pseudomonas são resistentes*
6. Manejo em infecções de pele, SC e intra-abdominais e não pode ser usada em gestantees
43
Uníco ATB NÃO resistente à ESBL(Klebsiella pneumoniae produtora de beta-lactamase de espectro estendido)
CARBAPENÊMICOS (meropenem)
44
Staphylococcus aurues resistente a meticilina (MRSA)
1. Presença de uma Concentração Inibitória Mínima (CIM) p/ oxicilina ≥ 4 mcg/ml
1. 1. OBS: não há meticilina no BR, sendo oxicilina mais eficaz contra S.aureus
2. Há resistência quando a Ptna de ligação do betalactâmico (PCP) está c/ baixa afinidade ao ATB
3. Drogas de escolhas: VANCOMICINA e DAPTOMICINA
4. Se CIM ≥ 2 mcg/ml deve trocar a Vancomicina por Daptomicina
5. A daptomicina é mais cara e associada a miopatia, sendo acompanhada c/ creatinofosfoquinase
45
Aminoglicosídeos
1. Não penetram bem o SNC
| 2. Não são indicados p/ tto de meningite
