1
Q
Surfaces épithéliales
Exemples?
A
Peau et muqueuses, formant des barrières mécaniques, chimiques et microbiennes, constamment actives (avec/sans présence de pathogène)
Cavité interne: voies digestives, respiratoires, urogénitales
2
Q
Quels sont les acteurs du système immunitaire inné
A
- Cellules effectrices sous les surfaces épithéliales (macrophages) ou dans le sang jusqu’à mobilisation sur un site d’infection (neutrophiles)
- Molécules effectrices naturellement présentes dans le sang, produites par le foie de manière:
→ constitutive (complément)
→ ou inductible (protéines de phase aiguë)
3
Q
Rôle des surfaces épithéliales?
A
Empêcher les agents infectieux de coloniser les surfaces épithéliales ou d’entrer dans le corps
4
Q
Qu’est-ce que le système immunitaire inné? Innitation où?
Rôle?
A
Réponses rapides et larges contre les agents infectieux qui ont réussi à traverser les surfaces épithéliales
= initiée au site d’entrée par la détection de motifs structurels et efficace dès la détection du pathogène
Contrôler la plupart des infections en quelques jours.
5
Q
V/F: Les réponses immunitaires innées s’améliorent suite aux rencontres répétées avec le même agent infectieux.
A
FAUX
Elles NE S’AMÉLIORENT PAS MALGRÉ des rencontres répétées avec le même agent infectieux
6
Q
Qu’est-ce que le système immunitaire adaptatif?
A
Réponses à action lente mais spécifique contre les pathogènes non-éliminés par les réponses innées
7
Q
Que se passe-t-il (en gros) dans le système immunitaire adaptatif
A
Les lymphocytes reconnaissent un motif structurel spécifique à un agent pathogène et conservent une “mémoire“ de la rencontre
8
Q
V/F: Dans le système immunitaire adaptatif, les réponses sont améliorées en cas de rencontre répétée avec le même agent.
A
Vrai
9
Q
Comment fonctionne le système adaptatif lors de la première expositition (en gros)
A
Besoin de temps lors de la 1ère exposition:
Lymphocytes rares spécifiques se multiplient et se différencientt pour produire des cellules effectrices spécifiques = réponse primaire
Avec synthèse de “celules de mémoires“ responsable de la réponse forte et rapide lors d’une 2ème exposition = réponse secondaire
10
Q
Qu’utilise le système adaptatif pour éliminer l’infection?
A
Des effecteurs innés (phagocytes, complément)
11
Q
Comment sont les récepteurs de l’immunité innée
A
= protéines solubles ou R cellulaires
Ils sont codés par un nombre limité de gènes.
Ils reconnaissent des motifs partagés par des groupes d’agents pathogènes, sans spécificité à un pathogène particulier.
12
Q
V/F: Les lymphocytes possèdent des R cellulaires d’un seul type moléculaire
A
Vrai
Nombreuses versions possibles pour des ligands spécifiques
13
Q
Comment sont codés les récepteurs lymphocytaires
A
Ils sont codés par des gènes coupés, épissés et modifiés durant le développement lymphocytaire
(++ variations)
14
Q
Réponse spécifique à un agent infectieux grâce à quoi?
A
Grâce aux R lymphocytaires: seuls les lymphocytes avec un R reconnaissant le pathogène sont activés pour la réponse adaptative
15
Q
Les surfaces épithéliales sont directement exposées à une grande variété de pathogènes, dont des microbes. Pour les empêcher de les coloniser ou d’entrer dans le corps, elles forment quoi?
A
Elles forment des défenses structurelles, chimiques et microbiennes qui sont toujours actives
16
Q
Liste des défenses structurelles
A
- Jonctions serrées: barrière d’exclusion entre les cellules épithéliales, empêche le passage paracellulaire des micro-organismes
- Mucus:
- Battements des cils épitéliaux:
- Tendance naturelle des cellules éîtéliales à se détacher: excrétion concomitante de tout microbe adhérent ou cellule infectée
17
Q
Où a lieu de battements des cils épithéliaux?
A
Dans l’épithélium respiratoire qui expulse le mucus et tout micro-organisme piégé, et le péristaltisme intestinal, qui déplace la nourriture et les micro-organismes
18
Q
Qui sécrète le mucus?
En quoi consiste le mucus? ET que contient-il?
Rôle?
A
Il est sécrété par les surfaces muqueuses.
Il contient des mucines (glycosyées), rapidement hydratées lors de la sécrétion (expansion de volume)
C’est une épaisse couche qui éloigne physiquement les micro-organismes des surfaces muqueuses
Il:
→ les empêche d’entrer en contact avec l’épithélium
→ piège les micro-organismes
→ concentre des substances anti-microbiennes
19
Q
V/F: Certaines défenses structurelles peuvent être augmentés en réponse aux stimulis microbiens
A
Vrai
20
Q
Les surfaces épithéliales sécrètent des molécules défensives pour rendre leur environnement inhospitalier aux agents pathogènes potentiels.
Quelles sont ces molécules?
A
- Peptides antimicrobiens:
→Défensines
→ Cathélicidines - Protéines antimicrobiennes:
→ Enzymes lytiques
→ Metal-binding proteins
21
Q
Que font les peptides antimicrobiens? Par qui sont-ils produits?
A
Ils tuent les bactéries, les champignons et les virus enveloppés en perturbant leurs membranes.
Ils sont produits par tous les épithéliums.
22
Q
Que sont ls protéines antimicrobiennes?
A
Enzymes lytiques comme le lysozyme (enzyme qui dégrade le peptidoglycane des parois cellulaires bactériennes) et metal-binding proteins comme la lactoferrine (protéine de liaison au Fe qui prive les bactéries de fer, essentiel pour leur croissance).
23
Q
À quoi servent aussi souvent les agents antimicrobiens?
A
Ils servent aussi à inhiber la prolifération de la microflore endogène (barrière microbiologique des surfaces épithéliales)
24
Q
V/F: Les agents antimicrobiens peuvent être augmenté en cas d’infection microbienne et sont spécifiques aux micro-organismes
A
Vrai
(absents des cellules hôtes)
25
Structure des peptides antimicrobiens (ou peptides de défense de l'hôte)
Ce sont sont des peptides courts et généralement positivement chargés (cationiques) contenant une proportion substantielle de résidus hydrophobes
26
Où sont présentes les défensines?
Elles sont présentes sur les surfaces épithéliales et dans les granules des neutrophiles (phagocytes prédominants de l'immunité innée)
27
Synthèse des défensines
Ils sont synthétisés en “prépropeptides“ inactifs.
Il y a alors le clivage du peptide signal par des protéases spécifiques, suivi de l’élimination protéolytique d’une “propiece“ anionique → 2 classes de défensines différentes
28
Quelles sont les 2 classes de défensines?
- α-défensines
- β-défensines
29
Rôle des défensines
Elles permettent la `défense contre les bactéries, champignons, protozoaires et les virus enveloppés` en perturbant les éléments structurels de leurs membranes cellulaires grâce à leur structure amphipathique.
30
Les défensines ont des clusters séparés d'aa cationiques et hydrophobes, qu'est-ce que ça permet?
Permet les interactions électrostatiques et hydrophobes avec les phospholipides dans les membranes cellulaires cibles ⟹ activité microbicide
31
5 étapes de l'action des défensines
1. **Dépolarisation fatale de la membrane bactérienne** normalement dynamisée
2. **Création de trous** physiques qui provoquent la fuite du contenu cellulaire
3. **Activation de processus mortels:** *p.ex. induction d'hydrolases qui dégradent la paroi cellulaire*
4. **Perturbation de la distribution habituelle des lipides** entre les folioles de la bicouche, entraînant une perturbation des fonctions membranaires
5. **Endommagement de cibles intracellulaires critiques** après l'internalisation du peptide
32
Chez les bactéries, la foliole la plus externe de la membrane est composée de quoi?
## Footnote
Chez les mammifères?
De phospholipides avec des têtes chargées négativement
## Footnote
Chez les mammifères, celle-ci est surtout composé de lipides sans charge nette (phospholipides chargés négativement dans la foliole interne) et de cholestérole (agent stabilisateur).
33
Ainsi, les défensines chargées postivitement se lient spécifiquement à quoi?
Aux microbes
34
Que sont les cathélicidines?
Ce sont des **antibiotiques peptidiques** avec une activité à large spectre `contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, champignons et virus enveloppés`.
35
L'activité antimicrobienne des cathélicidine?
Qu'après le clivage du peptide C-terminal du domaine de la cathéline
36
Quelle est la seule cathélicidine humaine produite par les épithéliums épithéliums (peau, poumon et épithéliaux squameux de la bouche, langue, œsophage, col de l'utérus et vagin)?
Où est-elle présente?
Cathélicidine `LL-37`
= présente dans les granules de neutrophiles
37
# La barrière microbiologique
La **microflore commensale résidente** (microbiote: micro-organismes non pathogènes) peuple quelle zone du corps?
Elle peuple les surfaces épithéliales du corps, sauf les alvéoles pulmonaires, la vessie, l'estomac et le tube génital sup.
## Footnote
Les surfaces **muqueuses** offrent un habitat plus grand et plus riche pour les commensaux que la peau.
⇒ *P.ex., plus de 1000 espèces bactériennes différentes habitent l'intestin humain, avec une source de nourriture abondante et fiable*
38
Rôle de LL-37
Se lie et **neutralise aussi le lipopolysaccharide (LPS) des bactéries Gram-négatives, protège contre le choc septique** et attire les neutrophiles sur le site de la blessure ou de l'infection (**chimiokine**)
39
La colonisation avec les commensaux commence quand? Comment?
**À la naissance** au contact du vagin de la mère et se poursuit par le contact.
40
**V/F**: Les cellules bactériennes commensales sont 20x plus nombreuses que les cellules du corps
FAUX: 10x plus nombreuses
41
La microflore fournit une protection contre les agents pathogènes entrants, comment (2)?
- En **rivalisant** avec eux pour les ressources et les sites de colonisation.
- En **produisant des métabolites** qui empêchent la croissance de bactéries pathogènes
42
Rôle des commensaux du coup?
Ils **améliorent aussi la nutrition humaine en transformant les aliments digérés et en fabriquant plusieurs vitamines**.
Ils influencent et façonnent le développement continu du système immunitaire après la naissance.
43
Le système immunitaire inné se compose d'une grande variété de cellules et d'une série de molécules effectrices qui induisent des réponses immunitaires ___.
Rapides
## Footnote
Il permet le contrôle de la plupart des infections en quelques jours sans maladie ou incapacité.
44
2 rôles majeurs du système immunitaire inné?
- Initie et dirige les réponses immunitaires adaptatives
- Coopère avec le SI adaptatif pour détruire les pathogènes non-éliminés ou contenus par l’inné
45
Comment le SI inné initie et dirige la réponse adaptative?
En en fournissant des infos sur l'emplacement et la nature des pathogènes et en spécifiant le type approprié de réponse immunitaire.
En effet, l'immunité innée discrimine la nature générale de l'envahisseur (virus, bactéries, champignons, parasites) et traduit des infos sur la menace microbienne pour le système immunitaire adaptatif.
46
Le SI inné n'alerte le système immunitaire adaptatif que dans quelle situation?
Que s’il n’arrive pas à y faire face ou que l'infection atteint un seuil dangereux
47
Où se développent les cellules immunitaires innées? Quel processus?
## Footnote
Expliquer
Dans la moelle osseuse
Lors de l'**hématopoïèse**
## Footnote
Ces cellules acquièrent des récepteurs pour reconnaître les micro-organismes avec une grande spécificité et des fonctions effectrices pour les combattre. Une fois libérées dans la circulation sanguine, elles se dispersent dans tout le corps.
48
Que font les cellules immunitaires innées après l'hématopoïèse?
Une fois libérées dans la circulation sanguine, elles se dispersent dans tout le corps :
- **Colonisation des tissus**: notamment les tissus sous les surfaces épithéliales, où ils sont en attente d'intercepter les agents infectieux entrants
*(p.ex., macrophages, cellules dendritiques, mastocytes)*
- **Circulation dans le sang**: en attente d’un appel des cellules résidentes si l'infection dépasse leur capacité défensive
*(p.ex., cellules tueuses naturelles, monocytes, granulocytes dont neutrophiles)*
49
Cellules immunitaires innées liste (8)
Donner leur localisation et rôles
- **Monocyte**: _sang_
→ phagocytose
- **Macrophage**: _tissus_
→ phagocytose, inflammation, pésentation d'antigènes
- **Neutrophiles**: _sang_
→ phagocytose
- **Eosinophiles**: _tissus_
→ cytotoxicité
- **Basophiles**: _sang_
→ inflammation
- **Cellules mastocytes**: _tissus_
→ inflammation
- **Natural killer cells**: _sang_, _tissus_
→ cytotoxicité
- **Cellules dendritiques**: _tissus_
→ phagocytose, présentation d'antigène
50
Cinétique des cellules immunitaires innées
**Cinétique rapide**:
- large distribution
- capacité à reconnaître les agents infectieux avec une large spécificité et à y répondre rapidement (sans besoin d'expansion clonale)
51
Qu'est-ce que le complément (en gros)?
= Ensemble de plusieurs classes de protéines plasmatiques pour combattre et limiter la propagation des micro-organismes envahisseurs
→ joue un rôle essentiel dans la défense `contre les agents pathogènes extracellulaires (bactéries et particules virales extracellulaires)`
52
De quoi se compose le sytème du complément? Où?
Il se compose d'un ensemble de protéines solubles fabriquées de manière constitutive par le foie (principalement).
Elles sont toujours présentes dans le sang, la lymphe et les fluides extracellulaires.
53
Quels sont les types de protéines du complément?
Que font-elles?
De nombreuses protéines du complément sont des **protéases**, qui circulent normalement sous des formes fonctionnellement inactives, les **zymogènes**.
Lors de l'infection, ces zymogènes sont activés séquentiellement dans une séquence de réaction complexe, générant des **molécules effectrices avec des activités antimicrobiennes et inflammatoires**.
54
3 étapes du système du complément
1. **Lyse des agents pathogènes**: tuent directement les agents pathogènes en formant un pore transmembranaire, le `complexe d'attaque membranaire (MAC)`
2. **Opsonisation**: `marquent la surface des pathogènes` avec des drapeaux moléculaires pour une meilleure reconnaissance et une `meilleure absorption par les phagocytes`
3. **Recrutement**: `anaphylatoxines` qui médient l'inflammation, permettant le recrutement de cellules effectrices du sang
55
3 (4) voies du recrutement par le complément
- **Voie classique**
- **Voie de la lectine**
- **Voie alternative**
- **Inhibiteur de C1 (C1-INH)**
56
Voie de la lectine
Interactions avec les groupes mannose terminaux sur certaines bactéries, nécessite la synthèse de MBL par le foie suite aux cytokines des macrophages.
57
Voie classique
Activé par l’interaction C1-IgM/IgG liés à l’antigène (ou C1-molécules non-immunitaire : lipopolysaccharides bactériens)
58
Voie alternative
Interactions avec des particules riches en glucides sans acide sialique (retrouvés sur les levures et les bactéries)
59
La réponse immunitaire innée implique deux étapes sur le site de l’infection, lesquelles?
1. La détection de l'agent pathogène
2. L'activation de mécanismes effecteurs défensifs qui éradiquent l'agent pathogène
60
En plus du complément, plusieurs autres types de protéines plasmatiques empêchent l'invasion et la colonisation des tissus humains par les micro-organismes, y compris ____ (3)
- inhibiteurs de protéase
- cascade de coagulation sanguine
- les réactions à la kinine
61
La détection immunitaire est parmise par quoi? (2 méthodes)
Par des ligands de pathogène ou par la détection d’anomalies de la surface cellulaire lors d’une infection (molécules de stress ou expression réduite de molécules autonomes saines).
La seconde méthode de détection est surtout utilisée par les cellules tueuses naturelles.
62
Comment sont les **cibles sur les agents pathogènes**?
Ce sont des caractéristiques microbiennes, les Pathogene-Associated Molecular Pattern (PAMP), partagés par des groupes de pathogènes, qui sont essentiels à leur survie et sont absents des cellules hôtes.
63
Que sont les récepteurs innés?
= R invariants
Récepteurs de reconnaissance de pattern (PRR) reconnaissent les PAMP (grande spécificité).
64
Où sont exprimés les PRR?
Les PRR sont exprimés par des cellules immunitaires innées et se trouvent aussi dans le plasma ou les fluides tissulaires.
65
Codage et distribution des PRR?
Les PRR sont codés par un nombre limité (centaines) de gènes conventionnels qui sont hérités et ont été sélectionnés par l'évolution.
Ils sont largement distribués dans les cellules immunitaires innées, pour que les cellules puissent **répondre à plusieurs PAMP**.
66
**V/F**: Le SI inné peut ainsi détecter un grand nombre de micro-organismes différents en utilisant un nombre limité de récepteurs, et seuls quelques agents pathogènes peuvent échapper à sa vigilance.
Vrai
67
2 types des récepteurs PRR
- Phagocytaires
- Signalisation
68
Que font les PRR phagocytaires
Ils **stimulent l'ingestion des agents pathogènes** reconnus dans les phagosomes, suivie de la destruction du pathogène.
Ils sont souvent exprimés à la surface des phagocytes (macrophages, neutrophiles et cellules dendritiques).
## Footnote
Ils y a les PRR opsonisants et non opsonisants
69
Comment agissent les PRR de signalisation
Ils agissent comme un système d'alerte précoce
→ reconnaissance des agents pathogènes et libération cytokines qui recrutent des leucocytes vers les tissus infectés.
Ils influencent l'initiation et la nature de la réponse immunitaire adaptative
70
Où sont exprimés les PRR de signalisation?
À à la surface des c. immunes innées, dans les endosomes et/ou dans le cytosol.
71
# Mécanismes innés de l'effecteur
La détection d'agents pathogènes par le SI inné déclenche quoi?
Déclenche des mécanismes effecteurs (sans délai d'expansion clonale des cellules du SI adaptative) par les cellules immunitaires innées et les molécules effectrices comme le système du complément.
72
Def phagocytose
Par qui et pour quoi?
Absorption et destructions des micro-organismes extrac par les cellules phagocytaires
(**neutrophiles, macrophages et cellules dendritiques**)
73
Le mode de vie de l'agent pathogène détermine le type de mécanismes effecteurs sont utilisés pour contrôler l'infection, donner ces mécanismes (4)
- Phagocytose
- Cytotoxicité
- Lyse cellulaire microbienne médiée par le complément
- Opsonisation
74
Def cytotoxicité
Par qui et pour qui?
Les cellules hôtes altérées (*p.ex., cellules infectées par des pathogènes intrac, p.ex. virus*) sont incitées à mourir par apoptose.
Les cellules cytotoxiques capables de tuer les cellules cibles sont les **cellules tueuses naturelles**.
75
Def Lyse cellulaire microbienne médiée par le complément
Les composants du complément s’attachent à des pathogènes extrac, pour induire leur destruction.
76
Def opsonisation
Par qui et pour qui?
Les micro-organismes extrac sont recouverts de molécules hôtes circulantes, les **opsonines** (*p.ex., produits complémentaires, protéines de phase aiguë*) pour améliorer l'ingestion par les cellules phagocytaires portant des récepteurs appropriés.
77
Que font les cytokines pro-inflammatoires
Elles coordonnent le recrutement des molécules effectrices et des cellules du SI inné vers le tissu infecté lorsque l'agent infectieux s'évade ou dépasse la capacité défensive du tissu lésé
78
Qui libèrent les citokines? Quand?
Elles sont libérées par les **cellules innées résidentes des tissus** (surtout macrophages) lors de la détection de la présence d'un agent pathogène, puis par certaines cellules innées recrutées
79
Les cytokines pro-inflamm sont responsable de quoi?
De l'état d'inflammation
80
La phagocytose est un processus médié par des R et dépendant de l'___ pour engloutir des particules ___ μm de diamètre dans un ____ (vacuole intracellulaire pour la dégradation).
## Footnote
Phagocytose utilisé pour quoi?
- l'actine
- >0,5µm
- phagosome
## Footnote
Elle est utilisée pour l'élimination des pathogènes (surtout bactéries et champignons) et des débris cellulaires
81
Qui fait la phagocytose en gros?
Les cellules immunes (phagocytes professionnels) via de nombreux R phagocytaires spécilaisés
82
**Macrophages**:
- Durée de vie
- Localisation
- Rôles (2)
- Longue
- Tissus périphériques
- → Elimination de pathogènes et de c. mortes (phagocytose)
→ Sécrétion de cytokines (réaction inflammatoire)
83
**Neutrophiles**:
- Durée de vie
- Localisation
- Rôles (3)
- Courte
- Circulante (sang)
- → Recruté dans le tissu infecté
→ Phagocytose de pathogènes
→ NETose par apoptose, avec libération de chromatine pour piéger les pathogènes (+ prot. antibactériennes)
Pus = NET, PMN et bactéries pyogéniques
84
Mécanisme de phagocytose (3 étapes)
## Footnote
Chez les neutrophiles?
1. **Liaison de l’agent pathogène**: PRR phagocytaires reconnaissent des lignads à la surface de l’agent pathogène → `absorption`
2. **Enferment de la cible dans un phagosome**: formation d’extension de la membrane plamsique (actine) pour entourer la cible liée au PRR jusqu’à engloutissement.
3. **Maturation du phagosome**: formation d’un phagolysome par fusion avec des lysosomes → enzymes oxydatives, acidifiantes et hydrolytiques pour dégrader le pathogène.
## Footnote
Chez les neutrophiles: granules cytoplasmiques primaires (azurophiliques) et secondaires (spécifiques) → destruction intracellulaire des microbes.
85
**Cellules dendritiques**:
- Durée de vie
- Localisation
- Rôles (2)
- Longue
- Résidantes (tissus)
- → Dégradation du pathogène en antigènes peptidiques pour la présentation aux lymphocytes T
→ Quitte le tissu pour les ganglions lymphatiques pour rejoindre les L.T naïfs.
86
Dégradation post-phagocytose chez les macrophages
Le phagosome fusionne avec les endosomes précoces, puis tardifs avant d’atteindre le lysosome.
La `NADPH oxydase` produit des ROS dans la lumière du phagosome, qui participent à la destruction des pathogènes (altérations oxydatives).
Le lysosome apporte ensuite des `hydrolases acides` (glycosidases, lipases, protéases désoxyribonucléases) actives à faible pH → dégradation efficace.
⟹ Acidification du phagosome par une `H+-ATPase` vacuolaire → nuisible à certains pathogènes
87
Dégradation post-phagocytose chez les neutrophiles (6)
Le phagosome fusionne avec les granules primaires et secondaires pour tuer l’agent pathogène.
- **Enzymes dégradantes**: protéases neutres (*élastase, cathepsine, proteinase 3*) et lysozyme (attaque les peptidoglycanes des parois)
- **Peptides antimicrobiens**: α-défensines et cathélicidine (*perturbent les membranes*)
- **Metal-binding proteins**: lactoferrine (*activité bactériostatique par privation de Fe*)
- **Protéines antibiotiques**: BPI (*activté meurtrière contre les bact. Gram-négatives*)
- **NADPH oxydase**: pour produire des ROS
`⟹ Le test de réduction de la DHR (dihydrorhodamine) évalue la fonction de la NADPH oxydase.`
- **Myéloperoxydase**: enzyme générants des oxydants toxiques (*hausse du pH*)
Le pH devient ensuite plus acide et le phagosome fusionne avec des lysosomes pour dégrader entièrement le pathogène (hydrolases acides).
88
Composants des granules primaires
- Myélopéroxydase
- Enzymes dégradante (élastase, cathépsine)
- Peptides antimicrobiens (défensines)
| Grands, plus nombreux
## Footnote
Fonction: Rôle majeur dans la destruction des pathogènes (bactéries, champignons)
89
Composants des granules secondaires
- Metal-Binding protein (lactoferrine)
- Enzymes dégradantes (lyzosyme)...
| Petits, moins nombreux
## Footnote
Fonction: Modulent la réponse immunitaire, aident à la dégradation bactérienne et à la neutralisation des toxine
90
Donner la réaction ensymatique impliquant le superoxyde et le peroxyde d'hydrogène
91
Est-ce que les neutrophiles peuvent reconstituer le contenu des granules?
Non, ils ne peuvent pas.
Ils meurent une fois les granules utilisés.
Certains neutrophiles subissent NETose, pour produire des pièges extracellulaires (NET) de neutrophiles qui tuent les pathogènes extracellulaires.
92
La déficience génétique d'une des sous-unités de la NADPH oxydase provoque quoi?
Ça provoque une maladie granulomateuse chronique (MGC/CGD), associée à des infections bactériennes et fongiques récurrentes potentiellement mortelles et à la formation de granulomes inflammatoires.
93
Sans NADPH oxydase fonctionnelle, que se passe-t-il?
Le pH du phagosome du neutrophile n’augmente pas suffisamment pour activer les peptides neutres et les protéines antimicrobiens.
Les phagocytes ne produisent pas les ROS toxiques (respiratory burst).
Les phagocytes sont donc moins capables de tuer les micro-organismes ingérés et d’éliminer une infection.
94
Que font les **récepteurs phagocytaires non-opsonisants**?
Ils reconnaissent directement les caractéristiques spécifiques des micro-organismes, dont beaucoup sont des glucides et des lipides.
95
Qu'est-ce qui déclenche la phagocytose?
Le fait que les macrophages et les neutrophiles expriment constitutivement des récepteurs phagocytaires de surface, qui se lient à divers ligands sur les surfaces microbiennes.
La plupart de ces PRR travaillent ensemble plus efficacement.
96
Types de récepteurs phagocytaires non-opsonisants (3)
- `Récepteurs de classe A scavenger` (macrophages) → SR-A, SR-B et MARCO reconnaissent des ligands microbiens chargés négativement
- `Récepteur du mannose` (macrophages) reconnaît les glycoprotéines se terminant par du mannose ou du fucose (≠ courant chez mammifères; souvent chez **champignons, bactéries et virus)**.
- `Déctine-1` (macrophages et neutrophiles) reconnaît les β-glucanes (polymères de glucose) dans les parois cellulaires de pathogènes **fongiques** (Candida albicans ou Aspergillus fumigatus).
97
Quels sont les ligans licrobiens chargés négativement des récepteurs A scavenger
- ADN bactérien riche en CpG
- Acides liposaccharides LTA, composant de la paroi cellulaire des bactéries Gram-positives
- Lipopolysaccharides (LPS) des bactéries Gram-négatives
98
Que font les **récepteurs phagocytaires opsonisants** (macrophage, neutrophile)?
Ils reconnaissent les opsonines (protéines hôtes), comme les anticorps et les fragments de complément: ils se lient aux microbes pour la destruction.
99
Types de récepteurs phagocytaires opsonisants (2)
- **Récepteurs Fc**: se lient à la partie Fc des anticorps liés aux microbes.
- **R du complément (CR1, CR3, CR4)**: se lient aux produits de clivage de C3 (C3b et iC3b) déposés à la surface d'un pathogène par activation du complément. Le CR1 se lie à C3b, CR3 et CR4 à C3b inactif (iC3b).
⟹ CR3 et CR4 reconnaissent aussi des ligands sur les surfaces microbiennes, dont LPS, le lipophosphoglycan du protozoaire parasite Leishmania, la protéine filamenteuse de l'hémagglutinine de la bactérie Bordetella pertussis et les glycanes sur les levures pathogènes comme *Candida et Histoplasma*.
100
Que permet l'opsonisation
L’opsonisation permet de `lier des pathogènes qui échappent à la reconnaissance des R non opsonisants` et `d’aider à la phagocytose` (hausse fréquence d’internalisation)
101
Au stade précoce d'une infection, les phagocytes utilisent surtout quels récepteurs?
Les R non opsonisants pour phagocyter, malgré les fragments C3b (et iC3b) produits rapidement via la voie alternative des compléments.
102
L'entrée d'agents infectieux dans les tissus induit quoi? (2)
1. Activation des macrophages tissulaires et d'autres cellules immunitaires
2. Libération des médiateurs chimiques et des cytokines pro-inflammatoires, qui induisent un état d'inflammation local.
103
Que permet l'induction de l'état d'inflammation local?
- Recruter plus d'éléments de défense (*molécules et leucocytes*) de la circulation sanguine dans le tissu infecté, afin d'augmenter la destruction de l'agent infectieux.
- Délivrer des éléments de réparation (*p.ex., facteurs de coagulation*)
104
L'inflammation se manifeste par 4 signes cardinaux sur le site de l'infection, lesquels?
- Douleur
- Rougeur
- Chaleur
- Gonflement
105
À quoi sont dus les 4 signes cardinaux de l'inflammation?
Ils signes sont dus à la réponse immunitaire locale:
- Dilatation des artérioles
- Hausse de la perméabilité du réseau capillaire
- Hausse de l'adhérence des veinules post-capilaires
106
Dilatation des artérioles
Responsable des quels des 4 signes cardinaux?
Relaxation des cellules musculaires lisses des artérioles induit par des vasodilatateurs produits par les cellules endothéliales artériolaires ou les cellules résidentes du tissu → hausse du flux sanguin local, ce qui augmente l’arrivée de molécules plasmatiques et de leucocytes à proximité du site infecté → **rougeur** et **chaleur**
107
Hausse de la perméabilité des réseaux capillaires
Responsable du quel des 4 signes cardinaux?
Ouverture des jonctions serrées entre les cellules endothéliales → fluide et protéines circulantes (*p.ex. complément*) quittent la circulation sanguine pour les tissus infectés → **gonflement**
108
Hausse de l'adhérence des veinules post-capillaires
Responsable des quels des 4 signes cardinaux?
Expression de molécules d'adhésion cellulaire par les cellules endothéliales des venules post-capillaires → fixation et entrée des leucocytes dans le tissu → **gonflement** et **douleur** (molécules avec action sur les fibres C).
109
Quelles sont les premières cellules à ENTRER dan sle tissu infectés (24-48h)
Les neutrophiles
= entrent avant l'infiltration de monocytes qui se transformeront en macrophage → phagocytose
## Footnote
⚠︎ Les macrophages sont les premières cellules à intervenir puisqu'elles sont déjà dans les tissus mais les neutrophiles sont les premières cellules ENTRANT dans les tissus
110
Les modification des la réponse immunitaire locale sont induites par quoi?
Par des **médiateurs inflammatoires**:
- médiateurs préformés (histamine)
- lipidiques (leucotriens et prostaglandines)
- cytokines pro-inflammatoires
111
Qui sécrète de l'histamine?
Mastocytes
112
Qui sécrète les médiateurs lipidiques
La plupart des cellules, macrophages tissulaires
| rapidement
113
L'histamine et les médiateurs lipidiques sont responsables de quoi
De la dilatation des artérioles et de la hausse de la perméabilité des capillaires
114
Les cytokines pro-inflammatoires (surtout macrophages activés) induisent quoi?
La synthèse de protéines pro-inflammatoires, dont des molécules d'adhérence sur l’endothélium des veinules pour lier les leucocytes, et des molécules pour maintenir la dilatation des artérioles et la hausse de la perméabilité
115
Que sont les cytokines?
Quels types d'action?
Ce sont des molécules effectrices de courte durée qui régulent les activités d’autres cellules voisines après liaison aux récepteurs cytokiniques (action paracrine voire autocrine).
Dans certains cas, elles peuvent avoir des effets systémiques sur les cellules éloignées (action endocrine).
## Footnote
Les cytokines pro-inflammatoires favorisent l'inflammation
116
Qui produit les cytokines pro-inflamm?
Quel processus? Permet quoi?
Les macrophages activés par la reconnaissance de pathogènes via les PRR.
Ils phagocytent les bactéries et les champignons et synthétisent des cytokines et chimiokines pro-inflammatoires pour induire un état d'inflammation → recruter des cellules effectrices supplémentaires (neutrophiles, monocytes).
117
Liste des cytokines pro-inflamm
- IL-1β et TNF-α
- CXCL8
- IL-12
- IL-6
118
Fonction CXL8
Cytokine chimio-attrayante (chimiokine), qui **attire les neutrophiles** vers la zone infectée.
Les neutrophiles expriment un R pour CXCL8, pour orienter le mouvement des neutrophiles
119
Fonction IL-1β et TNF-α
Induisent:
- **dilatation des vaisseaux sanguins** (baisse du flux)
- **l’expression de molécules d’adhérence** sur l’endothélium vasculaire (recrutement de cellules circulantes: neutrophiles, leucocytes)
Ils permettent le recrutement des neutrophiles
120
Fonction IL-12
Induit la **prolifération des cellules NK**, aussi recrutées avec les monocytes (précurseurs des macrophages).
Les cellules NK sécrètent ensuite des cytokines qui soutiennent l'activation des macrophages → phagocytose et élimination des neutrophiles morts.
121
Fonction IL-6
Induit l’ajustement du métabolisme des c. musculaires et graisseuses locales → **chaleur**
122
Effets systémiques des cytokines pro-inflammatoires IL-1β, IL-6 et TNF-α
Ils agissent aussi sur les sites de **contrôle de la température dans l'hypothalamus** pour provoquer de la **fièvre**.
Les cytokines induisent aussi la **léthargie**, la **somnolence** et l'**anorexie** qui accompagnent la fièvre: tactiques pour lutter contre l'infection en `ne gaspillant pas d'énergie`.
123
À quoi sert la fièvre
Elle aide à combattre l'infection, car la **plupart des pathogènes bactériens et viraux se répliquent plus rapidement à des T°C inférieures** au corps humain.
**L'immunité adaptative est plus puissante à des températures plus élevées** et les cellules humaines sont plus résistantes aux effets délétères du TNF-α en cas de fièvre.
124
Autre fonction systémique de IL-6 (voire IL-1β et TNF-α)
Il modifie aussi le spectre des protéines plasmatiques solubles sécrétées par les hépatocytes dans le foie → **réponse en phase aiguë**
125
Que sont les protéines de la phase aigu
Modification de leur concentration lors d'une infection aiguë
Sont des **protéines plasmatiques** dont la concentration est modifiée d'au moins **25%** lors d'une infection aiguë, d'une inflammation chronique (maladie de Crohn ou polyarthrite rhumatoïde), traumatisme, infarctus du myocarde, brûlures, chirurgie et cancer avancé
126
Quelles sont les 2 principales protéines de phase aigue?
- CRP
- Protéine amyloïde sérique A (100 aa, pentraxine)
127
Où sont sythétisés les protéines de phase aigus
Les protéines de phase aiguë sont synthétisées principalement par le **foie**.
La modulation de la production se produit par **IL-1β**, **IL-6** et **TNF-α** livrées au foie par la circulation sanguine.
128
Structure de la protéines C-réactive CRP (pentraxine)
5 sous-unités identiques (pentamère: plaque avec trou central)
129
CRP se lie à quoi?
CRP **se lie à la phosphocholine**, un composant présentdans de nombreuses bactéries (*p.ex. acides téichoïques des Gram +, LPS des Gram —, glucides capsulaires microbiens*)
CRP se lie aussi aux **champignons**, aux **levures** et aux **parasites** qui causent le paludisme et la leishmaniose
130
Ligand CRP
- **C1q** (reconnaissance de la cascade classique)
- **récepteurs pour IgG** (FcγR)
131
CRP délanche quelle voie du complément
CRP déclenche ainsi la **voie classique** du complément en l'absence d'anticorps spécifiques, ou fonctionne comme une opsonine pour faciliter la phagocytose des pathogènes exprimant FcγR.
## Footnote
Le niveau élevé de CRP dans la réponse en phase aiguë permet de surmonter la population d'agents pathogènes.
132
Test [CRP] = ?
= test de diagnostic pour l'infection, l'inflammation et les lésions tissulaires
133
Fonctionnement du sérum amyloïde A
Induit quoi?
S'associe à des particules de protéines lipoprotéiques de haute densité.
Elle peut interagir avec des récepteurs de surface cellulaire (TLR, R scavenger CD36), pour induire la synthèse des cytokines inflammatoires → **amplification de l’inflammation**
134
# PRR de signalisation
Les PRR fonctionnent comment?
Rôle?
Comme des capteurs d'infection microbienne et sont exprimés par de nombreux types de cellules immunitaires innées.
Ils couplent la détection de molécules d'agents infectieux PAMP, à **l'expression de gènes** codant pour les protéines impliquées dans la défense de l'hôte.
135
Les PRR de signalisation comprennent 4 groupes principaux, lesquels?
Et fonction
- `R toll-like TLR`: surface des cellules et dans la membrane des compartiments endosomaux
- `R de type RIG-I RLR`: cytosoliques → **détection de virus et certaines bactéries**
- `R de type NOD NLR`: cytosoliques → **détection de virus et certaines bactéries**
- `Capteurs d’ADN cytosolique CDS`: cytosoliques → **détection de virus et certaines bactéries**
136
Quelles sont les protéines impliquées dans la défense de l'hôte (côdées par les gènes activés par les PRR qui détectent les PAMP)
Et leurs rôles
- `Cytokines pro-inflammatoire`s (*p.ex. TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12*) et *chimiokines (CXCL8)* → r**ecrutement des leucocytes**
- `Molécules effectrices antimicrobiennes`: peptides antimicrobiens et enzymes impliquées dans la **production d'oxyde nitrique (NO)**, toxique pour les bactéries et les parasites intracellulaires.
- `Cytokines antivirales`: interférons de type I IFN-I
137
Structure des récepteurs toll (TLR1-10)
= Protéines transmembranaires, chacune avec 3 domaines
- **1 senseur extracellulaire variable** → reconnaissance des pathogènes et composé de plusieurs copies d'un motif de répétition de 20-29 aa long, riche en leucine (LRR)
- **1 domaine transmembranaire**
- **1 signalisation cytoplasmique TIR (Toll Interleukin-1)** → voies de signalisation
*Les TLR fonctionnels sont composés de 2 protéines TLR (hétérodimères ou homodimères)*
## Footnote
Les motifs LRR des TLR prennent souvent la forme d’un fer à cheval. Ils détectent les structures microbiennes par liaison directe ou par des molécules accessoires. La variation du nombre de LRR (et la séquence) donne une spécificité pour les ligands microbiens.
138
Que reconnaissent les TLR
Ils reconnaissent:
- les acides lipotéichoïques des parois cellulaires bactériennes Gram-positives
- le lipopolysaccharide LPS de la membrane externe des bactéries Gram-négatives
- d’autres pattern de champignons, virus et parasites
Chaque TLR reconnait un ensemble distinct de PAMP, sauf TLR2, qui reconnaît plusieurs PAMP par appariement avec TLR1 ou TLR6.
139
De localisation des TLR en fontion de ce qu'ils reconnaissent
- **TLR situés à la membrane plasmique**: reconnaissance de `structures sur les surfaces extérieures`
- **TLR situés aux membranes des endosomes**: reconnaissance des `caractéristiques des acides nucléiques `→ la localisation anormale d’ARN viral dans les endosomes à par des macrophages ou des cellules dendritiques est un signal de danger.
140
Que permet TLR4
(qu'est-ce que le MD2?)
Il permet la **reconnaissance du LPS de la membrane externe des bactéries Gram-négatives**, en association avec MD2 et CD14 (prot accessoires).
MD2 = glycoprotéine soluble associée aux domaines extracellulaires de TLR4 et est nécessaire pour le trafic vers la surface et pour la reconnaissance de LPS. CD14 est une protéine ancrée nécessaire pour la liaison avec LPS → **complexe des récepteurs LPS**
141
Pendant les infections, que fait le LPS?
Induit quoi?
Il peut se détacher de la membrane bactérienne et être capté par une protéine soluble de liaison au LPS LBP (sang et liquide extrac).
LPS est ensuite transféré à CD14 et reconnu par MD2.
Il y a alors l’homodimérisation de TLR4, ce qui induit l’activation de voies de signalisation: **NFκB** et **AP-1**.
Ces facteurs de transcription induisent l'expression de gènes codant pour les cytokines et les chimiokines pro-inflammatoires.
142
Que reconnaissent les récepteurs NOD1 et NOD2 (NLR)
Activent quoi ensuite?
Ils reconnaissent les composants des parois cellulaires bactériennes (peptidoglycanes) et activent NFκB pour initier les mêmes réponses inflammatoires que TLR.
143
Structure des récepteurs NOD
- **1 région de LRR** → reconnaissance de fragments de peptidoglycanes
→ NOD1 = produit dégradation de peptidoglycanes de bactéries Gram negatives
→ NOD2 = composant des peptidoglycanes des gram positives et négatives
- **1 domaine centrale d’oligomérisation de nucléotides (NOD)**
- **1-2 domaines effecteurs N-terminaux** = domaine d’activation et de recrutement de la caspase (CARD) → voies de signalisation
144
# Rc NOD
NLRP3 agit comment?
Il agit comme senseur au sein de l’inflammasome NLRP3.
Après la détection de PAMP, NLRP3 est impliqué dans le clivage protéolytique d’IL-1β en sa forme active
145
Fonction NLRP3
= Capteur d'infection et peut être activé par une série de déclencheurs résultant d'une infection ou de dommages cellulaires, dont la baisse de [K+] lors de la mort cellulaire avec la libération d'ATP des cellules mortes dans l'espace extracellulaire.
L'absorption d’ATP par le macrophage active ensuite des canaux ioniques permettant l'exflux d'ions de potassium de la cellule.
L’activation de NLRP3 induit alors la formation de l’inflammasome NLRP3 pour cliver IL-1β en sa forme active.
## Footnote
Plusieurs molécules NLRP3 s’agrègent, puis interagissent avec une protéine d’adaptation qui lie la procaspase 1 aux NLRP3. L’accumulation de procaspase 1 dans l’inflammasome induit sont autoclivage pour libérer la caspase 1 active.
146
Les protéines NOD sont exprimées dans quelles cellules?
Dans les cellules épithéliales formant les barrières que les bactéries doivent traverser et dans les macrophages/cellules dendritiques
147
Lorsque NOD1/NOD2 reconnait un ligand, il forme quoi?
Induit quoi?
Il forme des oligomères et induit le recrutement de la sérine/thréonine kinase RIP2 avec du CARD via des interactions CARD-CARD. Le complexe NOD1-RIP2 active la voie de signalisation **NFκB** → expression de gènes → cytokines pro-inflammatoires et enzymes de la production de NO.
147
Comment est générée IL-1β?
QU'est-ce qui se passe après pour induire la fièvre?
## Footnote
Amplification de ce shmilblik?
Par le clivage d'un précurseur inactif pro-IL-1β, qui s’accumule dans le cytoplasme des macrophages.
En réponse à des stimuli (absorption d’ATP et libération de K+), l’inflammasome NLRP3 se forme et active la caspase protéase 1 responsable du clivage du pro-IL1-β en IL-1β. IL-1β induit ensuite l’activation de l’endothélium vasculaire (recrutement) et de la fièvre.
## Footnote
Une fois le macrophage activé par l’infection, il accélère la synthèse d'IL-1β par rétroaction (IL-1β sécrété se lie aux R IL-1 du macrophage) → accumulation du pro-IL-1β dans le cytoplasme qui est clivé.
148
Les maladies auto-inflammatoires sont dues à quoi?
Développer
Elles sont liées à un **dysfonctionnement de l'immunité innée** (absence d'auto-anticorps)
149
Symptômes des maladies auto-inflammatoires (et à quoi c'est dû)
Il y a un syndrome inflammatoire en l'absence d'infection → fièvres récurrentes avec une succession d'épisodes de rechute/rémission, associés à l'arthrite, aux douleurs abdominales, aux éruptions cutanées et/ou à une myalgie.
Certains ont une évolution chronique et sont aussi associés à des déficiences immunitaires.
150
Les maladies auto-inflammatoires monogéniques les plus connues résultent de quoi?
Elles gènes qui codent pour les régulateurs d'inflammasome et sont médiés par l'interleukine-1 et/ou l'interleukine-18.
151
Donner des maladies auto-inflamm monogéniques
- Fièvre méditerranéenne familiale (FMF, pyrine)
- Cryopyrinopathies (CAPS, syndromes périodiques associés à la cryopyrine)
- Maladie inflammatoire multisystémique néonatale (mutations NOMID, NLRP3)
- Syndrome d'activation des macrophages (mutations MAS, NLRC4).
152
Exemples de maladies auto-inflammatoires polygéniques
- maladie de Still
- arthrite idiopathique juvénile
- syndrome de Schnitzler
153
Les cellules immunitaires patrouillent dans le corps via quoi?
- Sang
- Système lymphatique
## Footnote
Ils émigrent des vaisseaux sanguins et lymphatiques dans les tissus du corps et séjournent dans les tissus pour exercer leurs fonctions protectrices.
153
La migration des leucocytes, ça sert à quoi?
(dire quelles cellules pour quelle fonction (2))
- **Surveillance des tissus** pour l'apparition d'agents infectieux → cellules T et B naïves dans le sang et les organes lymphoïdes secondaires à la recherche de leur antigène.
- **Mobilisation rapide des cellules immunitaires** vers les sites d'infection ou de blessure → surtout neutrophiles, recrutés dans les tissus infectés, mais exclues des tissus sains.
154
Le déficit en adhérence des leucocytes de type1 (LAD-1) est dû à quoi?
Mutation de la sous-unité d'intégrine β2 → altération de la migration des leucocytes → susceptibilité accrue aux infections
155
Trois principales voies de trafic (migration leucocytaire)
- Les granulocytes et les monocytes migrent du sang vers les tissus périphériques (unidirectionnel).
- Les cellules dendritiques migrent vers les tissus périphériques et vers les ganglions lymphatiques drainants via les vaisseaux lymphatiques.
- Les lymphocytes circulent continuellement du sang à travers les tissus et retournent au sang via les vaisseaux lymphatiques.
156
Granulocytes liste (3)
## Footnote
Développemet?
- Neutrophiles
- Eosinophiles
- Basophiles
## Footnote
Ces cellules se développent dans la moelle osseuse et arrivent dans le sang comme des cellules différenciées.
157
Nuetrophiles
Ils restent souvent dans la circulation sanguine sauf infection.
Sans infection, les neutrophiles circulants meurent par apoptose après quelques jours et sont éliminés par les macrophages du foie/rate/moelle osseuse.
Lors d’une infection, ils migrent rapidement vers les tissus infectés pour détruire les pathogènes par phagocytose, avant de mourir en quelques heures
157
Éosinophiles
Ils circulent pendant env. 13h et entrent de manière constitutive dans certains tissus: surtout vers le tractus gastro-intestinal où ils survivent pendant quelques jours, assurant une surveillance locale pour l'apparition de vers intestinaux.
Ils sont importants dans la **défense contre les grands parasites** (helminthes) et sont impliqués dans les **réactions allergiques** (via chimiokines des mastococytes).
158
Basophiles
Ils sont souvent des cellules circulantes largement absentes des tissus, mais rapidement recrutées en cas de **réactions allergiques**.
Leur durée de vie est de l'ordre de jours à semaines.
159
**V/F**: Les monocytes représentent 1 à 6% des leucocytes sanguins
Vrai
160
Monocytes: Développement et circulation
Ils se développent dans la moelle osseuse et sont libérés sous forme de cellules relativement immatures. Ils circulent dans le sang pendant 10-20h avant d'entrer dans les tissus périphériques.
Sans infection ou inflammation, les monocytes entrent dans les tissus en faible nombre. Les monocytes se différencient alors en macrophages (voire cellules dendritiques) selon les facteurs environnementaux rencontrés dans les tissus.
161
Durée de vie des macrophages tissulaires
Ils vivent de 6 à 16j et restent dans les tissus
## Footnote
Contrairement au neutrophiles, ils ne meurent pas directement après la phagocytose
162
Fonction des macrophages tissulaires
Ce sont de puissants **phagocytes** qui éliminent les pathogènes et les cellules mortes. Ils médient la **réponse inflammatoire** pour recruter d'autres cellules immunitaires si les pathogènes submergent leur capacité phagocytaire. L'afflux de monocytes dans le tissu affecté est alors considérablement augmenté.
163
Fonction et fonctionnement des cellules dentdritiques (DC)
Ce sont des **cellules présentatrices d'antigènes**: elles capturent les antigènes dans les tissus périphériques, les transmettent dans les organes lymphoïdes secondaires et les présentent à des lymphocytes naïfs.
Ils initient donc de réponses immunitaires adaptatives.
164
D'où proviennent les cellules dendritiques? Développement?
Elles proviennent de la moelle osseuse sous forme de précurseurs DC ou de monocytes.
Elles sont continuellement libérées dans le sang et entrent rapidement dans les tissus, où ils se différencient en DC immatures.
Les DC immatures sont attirés par les tissus en contact avec l’extérieur (*peau, muqueuses des voies digestive, respiratoire et urogénitale*).
Les DC immatures sont alors des sentinelles → échantillon constants de l'environnement pour détecter l'entrée de pathogènes.
165
En cas d'infection que fonct les DC immatures?
Elles expriment de R de chimiokines pour quitter les tissus périphériques et migrer vers les tissus lymphoïdes secondaires.
Ils présentent alors des fragments d'antigènes aux CMH des lymphocytes T naïfs.
Durant leur migration, les DC acquièrent aussi une fonction costimulateur, pour l'amorçage efficace des LT spécifiques à l'antigène.
165
La maturation des DC est sous le contrôle de quoi?
Elle est sous le contrôle des stimuli inflammatoires (*p.ex., cytokines, produits viraux et microbiens*).
Elle ne se produit donc que lors du contact avec des pathogènes ou des antigènes étrangers.
166
Pourquoi les cellules dendritiques sont susceptibles d'entrer dans l'apoptose et de mourir dans les ganglions lymphatiques?
Parce qu'elles ne se trouvent pas dans la lymphe efférente
167
Que permet l'extravasation
Elle permet aux leucocytes d’émigrer de la circulation sanguine dans les tissus
167
Où se déroule l'extravasation?
Elle se déroule surtout dans les **veinules post-capillaires** avec un flux sanguin lent qui permet le **contact prpolongé avec les celules endothéliales**.
168
L'extravasation est médiée par quoi?
Par des interactions entre les molécules de surface cellulaire des leucocytes en circulation et les contre-récepteurs sur les cellules endothéliales.
Chaque étape est régie par des molécules d'adhérence et/ou de signalisation.
Une fois le leucoyte dans le tissu extravasculaire, il détecte les gradients locaux des chimioattractants pour lesquels il exprime des récepteurs.
169
Étapes de l'extravasation
1. Rolling
2. Activation
3. Adhésion
4. DIapédèse/Transmigration
170
Roulement/Rolling
Les leucocytes circulants interagissent avec les cellules endothéliales principalement dans les vénules post-capillaires → **interactions instables** qui se forment et se brisent sous les forces de cisaillement → **ralentissement** des leucocytes qui roulent sur l’endothélium
Sélectines et leurs ligands glucidiques de type mucine
171
Activation
Les leucocytes recherchent des facteurs d’activation (chimiokines) sur la surface de l’endothélium.
Ces chimiokines sont produites par les cellules endothéliales ou les cellules sous-jacentes, puis transportées à la surface luminale de l’endothélium (transcytose).
La liaison des chimiokines aux R des leucocytes induit **l’activation des intégrines à la surface des leucocytes** → hausse de l’affinité des intégrines pour leur ligand sur les cellules endothéliales. Le leucocyte peut alors s’immobiliser sur l’endothélium.
L’activation détermine la spécificité tissulaire du recrutement leucocytaire
172
Adhésion
Les intégrines activés s’accrochent à leur ligand sur les cellules endothéliales, induisant l’arrêt du leucocyte à la surface de l’endothélium.
L’adhésion est principalement médiée par les interactions entre les **intégrines** de leucocytes et les **ligands endothéliaux d’immunoglobulines**.
L’adhésion est réversible sauf si des signaux supplémentaires et des facteurs chimiotaxiques sont présents pour induire la transmigration (diapédèse).
173
Transmigration/Diapédèse
= Correspond au **mouvement des leucocytes à travers les jonctions serrées des cellules endothéliales**.
Lorsque les leucocytes adhérents détectent une jonction cellulaire inter-endothéliale, ils étendent des **pseudopodes** et rampent entre les cellules endothéliales, ce qui entraîne une perturbation minimale de l’endothélium.
Les leucocytes digèrent ensuite la membrane basale sous-endothéliale à l'aide de **métalloprotéases matricielles** et entrent dans l'espace périvasculaire.
174
Qu'est-ce qui est nécessaire à la diapédèse?
Elle nécessite:
- des **forces (stress de cisaillement) générées par le flux sanguin**
- la présence de chimiokines liées à l'endothélium
- des interactions entre des molécules spécifiques exprimées sur les leucocytes et aux jonctions intercellulaires des cellules endothéliales.
Molécule d'adhésion cellulaire endothéliale plaquettaire 1 **PECAM-1/CD31** et les molécules d'adhésion à la jonction **JAM-A et JAM-C**. Les interactions adhésives permettent de maintenir l’intégrité de l’endothélium pendant la diapédèse
Le stress de cisaillement augmente le contact des leucocytes avec l’endothélium
175
Qu'est-ce qui "guide" la migration extravasculaire?
## Footnote
Quel type de mouvement?
Les leucocytes se déplacent dans les tissus en suivant des **gradients de chimiokines**.
Ils migrent souvent jusqu’à leur désensibilisation, puis suivent d’autres gradients → **navigation en plusieurs étapes** qui cible les leucocytes vers un microenvironnement selon la combinaison des R de chimio-attractants.
## Footnote
Les leucocytes se déplacent par **mouvement amiéboïde**: ils rampent dans les espaces de la matrice extracellulaire en formant des **pseudopodes**.
Les leucocytes utilisent ensuite des molécules d'adhérence pour se fixer aux composants de la matrice extracellulaire et aux cellules.
176
Fonction des chimio-attractants
Ils attirent les cellules, surtout les cellules immunitaires, vers la source du signal: **chimiotaxie** → surveillance immunitaire, réparation des tissus et inflammation.
Ils guident les cellules immunitaires vers les zones d'infection, de blessure ou d'inflammation et sont essentielles à la réponse immunitaire du corps.
Ce sont des facteurs d'orientation pour le mouvement des leucocytes pendant le trafic homéostatique et les réponses immunitaires.
176
Qui produit les chimio-attractants?
Comment ils fonctionnent?
Ils sont produits par les **cellules hôtes (endogènes)** ou par des **agents microbiens (exogènes)**.
Ils se lient aux glycosaminoglycanes de la matrice extracellulaire pour former des gradients de concentration décroissants à partir de la source.
Les leucocytes migrent vers la source.
177
Qui sécrète les chimio-attractants exogènes?
Surtt par des **bactéries**: peptides bactériens avec une séquence d’aa terminaux de formyl méthionyl leucyl phénylalalanine (ou fMLP), lectines bactériennes, toxines bactériennes et LPS
178
Qui sécrète les chimio-attractants endogènes?
Donner les 2 types de `chimio-attractants endogènes`
= Substances libérées de manière constitutive par les **cellules hôtes** (`chimio-attractants homéostatiques`) et des substances libérées par les **cellules hôtes subissant une infection ou un stress** (`chimio-attractants inflammatoires`).
179
Quels sont les chimio-attractans inflammatoirs? (5)
- **Produits de réaction de la cascade de complément** (p.ex. C5a)
- **Produits de réaction de la réaction de coagulation sanguine**
- **Produits dégénératifs des tissus enflammés**
- **Produits de la voie de la lipooxygénase du métabolisme de l'a. arachidonique** (p.ex. LTB4)
- **Chimiokines inflammatoires** (p.ex. CXCL-8)
180
Quels sont les chimio-attractans homéostatiques? (1)
Chimiokines homéostatiques
181
Mode d'action des chimio-attractants
Les chimio-attractants agissent en se liant à des R exprimés sur les leucocytes: **seules les cellules avec les R appropriés répondent à un chimioattractant spécifique**.
Les R chimio-attractants sont souvent des **GPCR** qui modulent finalment l’activité des intégrines et la forme de la cellule (réorganisation cytosquelettique par activation du système contractile).
Ces changements provoquent la migration dirigée du leucocyte vers la source du chimioattractant → **chimiotaxie** (migration dirigée).
182
Comment réagissent les leucocytes à la chimiotaxie?
Les leucocytes stimulés s’allongent et développent un large lammellipode (**pseudopode**) à l’avant et une projection en forme de queue à l'extrémité traînante (**uropode**).
L’extension du pseudopode et la rétration de l’uropode induit la locomotion, même sans gradient de chimiokines.
183
**V/F**: Les chimiokines sont des cytokines chimiotactiques qui contrôlent la migration des cellules immunitaires
Vrai juste vrai j'en ai marre merde
183
Production des chimiokines oar qui et comment
Ils sont produits par plusieurs cellules, de manière constitutive, ou inductive par le stress cellulaire.
Presque toutes les chimiokines sont sécrétées et se lient aux protéoglycanes de sulfate d'héparane chargés négativement (glycosaminoglycanes) de la matrice extracellulaire ou à la surface des cellules.
Les chimiokines sont alors **immobilisées dans le tissu**, pour former des gradients chimiotactiques stables
184
Les chimiokines ont 2 sites de liaison, lesquelles?
- 1 pour les R de chimiokines (GPCR Gi) sur les cellules immunitaires qui répondent.
→ *Sensibles à la toxine de la coqueluche*
- 1 pour les glycosaminoglycanes des cellules endothéliales et dans la MEC.
185
Que permettent et induisent les chimiokines?
Elles sont importantes pour quoi? (3)
Les chimiokines permettent l’**extravasation des cellules immunitaires** et la **migration vers la zone d’infection**.
Elles induisent **l’activation des intégrines (adhésion)** et la p**olarisation du cytosquelette (migration)**.
Elles sont importantes dans l’**homéostasie**, l’**inflammation** **aiguë** et la **régulation des réponses immunitaires (innées et adaptatives)**.
## Footnote
Les chimiokines influencent aussi directement les fonctions des cellules immunitaires.
185
Que sont les molécules d'adhésion cellulaire CAM?
2 types
Ce sont des molécules de surface cellulaire impliquées dans les interactions cellulaires et extracellulaire-matrice.
Les CAM **interagissent** dans un système de récepteurs d'adhérence et de contre-récepteurs d'adhérence: **transitoires** ou **stables**.
186
Que permettent les CAM (7)
- Maintien des cellules dans les tissus,
- Migration cellulaire
- Phagocytose
- ou Cytotoxicité
_SI_:
- Extravasation des leucocytes
- Migration
- Interactions entre les cellules immunitaires
187
Quelles sont les 2 modes d'action des CAM
- Molécule d'adhésion cellulaire
- Molécule de signalisation
188
Fonction des CAM en temps que molécules de signalisation
## Footnote
Expression ceullulaire (2 types)
Ils transmettant des informations qui influencent des activités cellulaires:
- prolifération
- survie
- différenciation cellulaire
## Footnote
Elles peuvent être exprimés de manière constitutive par les cellules ou régulés à la hausse après l'exposition aux cytokines → changements modulent l’adhésion de la cellule.
189
4 familles structurellement distinctes de CAM sont importantes dans le trafic de leucocytes, lesquelles?
- Les **intégrines** et leurs **ligands de type immunoglobuline**
- Les **sélectines** et leurs **ligands de type mucine** (si résidus d'acide sialique terminal: sialomucines).
190
Que sont les intégrines (structures)
Ce sont des R constitués de 2 chaînes (α, β) transmembranaires non associées covalement
191
Quel est le mode d'action des intégrines?
Ils se lient à plusieurs ligands, dont des **protéines de la MEC** (fibronectine, collagène) et de **surface cellulaire** (contre-récepteurs) d'**immunoglobulines** (ICAM et les VCAM-1).
192
Quelles cellules expriment les intégrines
Elles sont exprimées par quasi tous les types de cellules: **molécules adhésives et de signalisation**.
193
Des immunoglobulines sont exprimées par les cellules endothéliales, permet quelle fonction?
Ligands pour les intégrines des leucocytes → extravasation des leucocytes en stabilisant l'adhésion à l'endothélium vasculaire
194
Activité du ligand des intégrines
Elle est faible.
La liaison de chimiokines à leur R forme un signal (leucocytes: “inside-out“) qui permet d’augmenter l’affinité du domaine extraC des intégrines.
195
**V/F**: Toute déficience qui compromet l'activité des phagocytes diminue la capacité du système immunitaire à éliminer l'infection
Vrai
196
`Déficence en adhérence des leucocytes (LAD)`
Mutation et conséquences
Mutation du gène CD18 qui code pour la sous-unité β2 des intégrines leucocytaires, dont les **molécules d’adhésion CR3, CR4 et LFA-1** permettent aux leucocytes de quitter le sang.
Une mutation conduit donc à l’incapacité des leucocytes à entrer dans les tissus infectés → infections à répétition et persistantes par des bactéries pyogéniques (réagissent mal aux antibio et ≠ éliminés par L.T ou B) → `mort en 2 ans`
## Footnote
CR3 et CR4 sont aussi des R du complément → ≠ phagocytose des bactéries opsonisées
196
`Maladie granulomateuse chronique (MCG/CGD)`
Mutation et conséquences
Mutations d'une des 4 protéines du système de la **NADPH oxydase**.
Il y a donc une incapacité des phagocytes à produire le superoxyde radical O2− → `infections bactériennes (et fongiques) chroniques, menant à la formation de granulomes`
197
3 aspects de la `maladie granulomateuse chronique (MCG/CGD)`
(carence, immunité, hérédité)
- Les carences des enzymes glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) et myéloperoxydase (MPO) altèrent aussi la destruction bactérienne intrac en raison d'une respiratory burst défectueuse.
- Immunodéficience primaire rare, symptômes souvent dès la 1ère année de vie (infections et dermatites (60-70%), complications gastro-intestinales)
- Hérédité: lié à l’X (80% H)
198
`Syndrome de Chediak-Higashi (CHS)`
Mutation et conséquences
Mutation du gène CHS1, qui code pour une **protéine de trafic lysosomale essentielle**.
Les matériaux phagocytosés n’arrivent pas aux lysosomes à cause d’un défaut dans la fusion des vésicules → `effets sur de nombreux organes différents et infections bactériennes persistantes et récurrentes`.
199
Pour le diagnostique des maladies on se base sur quoi?
On se base sur des tests de la production de superoxyde
200
3 tests diagnostiques basés sur la production de superoxydes
- NBT test
- **Cytométrie de flux avec la conversion de DHR**
- Confirmation du défaut moléculaire par séquençage du gène pertinent
201
NBT Test
Incubation de PMN activés avec NBT → accumulation de pigment bleu dans les phagocytes normaux (test subjectif car visuel)
⟹ Patient CGD → population mixte de NBT-positif et NBT-négatif
202
Cytométrie de flux avec la conversion de DHR
Incube les phagocytes avec du DHR et on regarde la fluorescence → différence entre le DHR oxydé (nomaux) et réduit
