1
Q
Que sont les réactions d’hypersensibilité allergique?
A
= Réponses immunitaires spécifiques et inappropriées à des antigènes environnementaux inoffensifs (allergènes)
2
Q
Chez qui surviennent kes réactions d’hypersensibilité allergiques?
A
Chez des patients sensibilisés par une exposition antérieure à l’allergène (venin, pollen, aliment, médics…)
3
Q
Phase de sensibilisation des allergies
A
= Asymptomatique et génère des effecteurs immunitaires actifs qui causent des lésions tissulaires en cas d’exposition ultérieure au même allergène.
4
Q
Hypersensibilité de type I
A
= Induite par l’agrégation d’IgE liés aux R FcεRI à la surface des mastocytes et des basophiles par un allergène → libération d’amines vasoactives (histamine, leucotriènes) dans le sang
Hypersensibilité immédiate
5
Q
FcεRI c’est quoi?
A
= R à IgE de haute affinité à la surface des mastocytes, basophiles ou éosinophiles
Hypersensibilité Type I
6
Q
Hypersensibilité de type II
A
= Médiée par des IgG qui se lient aux néoépitopes sur les surfaces cellulaires de l’individu (p.ex., GR, plaquettes) → destruction cellulaire par activation du complément et phagocytose.
7
Q
Que sont les néoépitopes?
A
= Générés par des médic (pénicilline) via une interaction covalente avec les composants de la surface cellulaire → perçus comme étrangers par SI.
HS type II
8
Q
Hypersensibilité de type III
A
= Médiée par des IgG dirigées contre les allergènes solubles, générant de petits Ac antigèniques ou des complexes immunitaires → déposés dans les parois des vaisseaux → activation du complément ou liaison aux c porteuses du R Fcγ.
9
Q
Hypersensibilité de type IV
A
= Médiée par les LT effectrices CD4 ou CD8 spécifiques à l’antigène: contact avec des allergènes présentés via le CMH (APC) → forte réponse inflammatoire générée par la sécrétion locale de cytokines → attirent neutrophiles et macrophages.
10
Q
QUe sont les allergènes?
Ex?
A
= Une molécule qui peut se lier aux IgE → réponse immunitaire anormalement importante à un antigène inoffensif: allergie
De nombreux allergènes sont des protéines repérées par des expériences via de l’ADN recombinant (allergènes recombinants).
Ex: pollen, acariens (respiratoire); nutriments (almentaire); produits chimiques (professionnelle) ou médicaments
11
Q
Timing de l’HS type IV
A
= Hypersensibilité retardée: 1 à 3 jours après l’exposition à l’allergène
12
Q
Qu’induisent les allergènes?
A
Ils induisent l’activation des mastocytes après modification intrac ou extrac: formation d’oligomères, clivage protéolytique, glycosylation, oxydation ; nitration, oxydaion, désamidation, agrégats…
13
Q
Qu’est-ce qu’un allergène inhalés? Que fait-il dans l’organisme?
A
= Contenu ou attaché à une particule (5-20µm) dont il est extrait lors du dépôt sur les muqueuses.
Le site de dépôt dans les voies respiratoires dépend de la taille de la particule.
L’allergène (2-10nm) traverse la barrière épithéliale → phase de sensibilisation et d’élicitation (interaction avec IgE).
La sensibilisation peut aussi se faire à travers la peau avec de l’humidité pour solubiliser l’allergène (voire altération de la barrière cutanée).
14
Q
Que sont les allergènes non-protéiques?
A
= Médicaments via une interaction covalente avec une protéine porteuse de l’hôte ou directement avec l’IgE.
15
Q
Qu’est-ce qui peut induire une dénaturation des allergènes?
A
La transformation des aliments, la cuisson et l’oxydation des aliments induit la dénaturation des protéines.
Le système digestif peut aussi augmenter (ou diminuer) l’allerginenité en libérant de petits fragments d’allergènes alimentaires solubles.
16
Q
Qu’est-ce qu’un allergène majeur?
A
= Allergène reconnu par des IgE chez >50% des patients allergiques à la source de l’allergène.
Dans la plupart des cas, les principaux allergènes se lient aussi à des IgE produits et induisent une réponse immune importante.
17
Q
Fonctions Th1 (4)
A
- Activation des macrophages
- Stimulation des LB → IgG2 pour activation du complément
- Croissance des LT cytotoxiques (IL-2)
- Activité microbicide des macrophages (TNF-β)
18
Q
Les LThelper CD4+ fournissent une aide à d’autres cellules du SI via les différentes cytokines qu’ils sécrètent, lesuquelles?
A
- Th1: IFN-γ, IL-2, TNF-β
- Th2: IL-4, IL-5, IL-13
- Th17: IL-17 (a et F) et IL-22
- Tfh: IL-21
- Treg: cytokines immunosuppressive
19
Q
Fonctions Th2 (4)
A
= Défense contre des parasites extrac (p.ex. vers)
- IL-4: Régule la prolifération des LB → IgE
- IL-5: Activation des mastocytes et des éosinophiles
- IL-5 et IL-13: Synthèse de mucus par les c épithéliales
- IL-4: Inhibition de l’inflammation des LTh1
20
Q
Fonctions Th17 (3)
A
= Inflammation tissulaire massive
= Dans les muqueuses intestinales
- Rétroaction + (IL-21) → différenciation des Th17
- Synthèse des protéines de phase aiguë (hépatocyte) et expression de β-défensines par les épithéliums (IL-22)
- Action sur l’épithélium et les fibroblastes (IL-17) → hausse de libération et recrutement de neutrophiles & sécrétion de peptides anti-microbiens
21
Q
Fonction Tfh
A
Produisent de l’IL-21 et fournissent une aide cellulaire B pour la génération d’anticorps élevés.
Ils produisent également des cytokines caractéristiques des cellules Th1 ou Th2 qui sont importantes pour la commutation de classe
22
Q
Fonctions Treg
A
Maintien de la tolérance envers soi, contrôle des réactions immunitaires, équilibre avec la flore microbienne → nombreux types (thymus vs induits en périphérie)
- Cytokines immunosuppressives pour inhiber l’action des LT CD4 une fois le pathogène combattu (limite les dommages tissulaires).
- Treg induit: LT Foxp3+ qui sécrète TGF-β et ou TR1 (Foxp3-) qui sécrète IL-10
23
Q
V/F: La phase de sensibilisation est symptomatique
A
FAUX: Asymmptomatique
24
Q
Expliquer la Phase de sensibilitaion avec Th2
A
= Correspond à la différenciation des LT CD4+ naifs en LT Th2 qui favorisent une réponse IgE: haut taux d’IgE non-spécifiques à l’antigène et d’éosinophiles.
Lorsque des allergènes entrent dans le corps, les DC locales les captent et les présentent aux LT CD4+.
En cas de prédisposition génétique (atopie), les LT CD4 reconnaissent l’allergène et se différencient en Th2 (switch isotypique) → activation des LB spécifiques aux allergènes → sécrétion d’IgE (inflluence d’IL-4 et IL-13) → liaison au FcεRI des mastocytes, basophiles et éosinophiles, ce qui permet une réaction rapide des cellules en cas de ré-exposition au même allergène.
Les Th2 sécrètent aussi IL-5 pour activer et recruter les éosinophiles
25
Expliquer la phase effectrice de l'allergie (2 sous phases)
L’allergène rencontré une 2e fois se lie aux complexes FcεRi-IgE à la surface des mastocytes, ce qui induit leur `dégranulation et la libération de médiateurs inflammatoire` (**phase rapide: qques h**) et `recrute des éosinophiles et des basophiles` (**phase tardive: 3-48h**): gonflemment de la peau, congestion nasale…
26
Phase précoce de la phase effectrice de l'allergie
La liaison de l’allergène à l’IgE liée au FcεRI ou un événement non dépendant des IgE induit l’exocytose des granules sécrétoires et la **libération d’histamine**.
L’histamine se lie aux R H1, H2, H3, H4.
27
Qu'induit H1 (8)
- Hausse de la perméabilité des veines
- Contraction des muscles lisses bronchiques et intestinaux
- `Hausse de la production de mucus nasal`
- Hausse de la pression du pouls
- `Hausse du rythme et du débit cardiaques`
- Bouffées de chaleur
- `Chimiotaxie des neutrophiles et éosinophiles`
- Hausse du tonus intestinal
28
Qu'induit H2 (3)
- Hausse de la perméabilité vasculaire
- Hausse de la sécrétion d’acide gastrique et de la synthèse de mucus des voies respiratoires
- `Inhibition de l’afflux de neutrophiles et d’éosinophiles`
29
Où est exprimé H3
= Exprimé dans le cerveau et dans les fibres nerveuses sympathiques innervant les vaisseaux de la muqueuse nasale et du cœur.
30
Que fait H4
= Favorise une voie chimiotaxique puissante pour les éosinophiles
31
Que font les mastocytes et les basophiles?
Ils libèrent d’autres médiateurs (préformés et lipidiques), des cytokines, des chimiokines et des molécules angiogéniques et lymphangiogènes qui contribuent à la phase précoce et préparent la phase tardive.
- Leucotrène C4 (LTC4)
- Prostaglandine D2 (PGD2)
32
# *Médiateurs lipidiques libérs en qq min (synth de novo)*
Fonction Prostaglandine D2 (PGD2)
Dilatation et hausse de la perméabilité des vaisseaux, chimioattractants pour les neutrophiles (synthèse de novo).
Broncoconstriction et vasdilatation
33
# *Médiateurs lipidiques libérs en qq min (synth de novo)*
Fonction Leukotriène C4 (LTC4) (3)
- **Broncoconstriction**
- Augmentation de la **perméabilité vasculaire**
- Augmentation de la **sécrétion de mucus**
34
# *Médiateurs lipidiques libérs en qq min (synth de novo)*
Leukotirène B4 fonction
**Chémoattractant** pour les neutrophiles
35
# *Médiateurs lipidiques libérs en qq min (synth de novo)*
Fonction PAF
- **Vasodilatation**
- Augmente **perméabilité** vasculaire
36
Les cytokines produites par les mastocytes agissent pour la transitionnvers la phase effectrice tardive de la réaction allergique.
Elles vont en effet recruter différentes cellules avec des cytokines spécifiques, lesuquelles? Quels médiateurs?
- Basophiles
- Eosinophiles (CCL5 et CCL11)
- Neutrophiles (CXCL8 et CXCL10)
- Cellules dendritiques (CCL20)
- Lymphocytes
37
Phase tardive de la phase effective de l'allergie
Les cellules inflammatoires (éosinophiles et Th2) infiltrent le tissu et sécrètent de nombreux médiateurs.
Elles peuvent induire des réactions asthmatiques tardives même sans IgE en cas de présence d’épitope des LT qui ne se lient pas aux complexes IgE-FcεRI.
38
# *Médiateurs libérés en qq heures (cytkine et chimiokines)*
Cytokines produites durant la phase tardive et leurs rôles
- Développement et survie des éosinophiles: **GM-CSF**, IL-3 et **IL-5**
- Augmentation de l'expression des molécules d'adhésion sur les cellules endothéliales: **TNF-a**
et IL-1B
- Maturation des DC recrutées sur le site: **TNF-a** et IL-1B
- Anti-inflammatoire et immunosuppression: TGF-ß et IL-10
- Immunorégulation : **IL-4, IL-5, IL-13** (type Th2), IFN-y, IL-12
39
# *Dvt de l'allergie*
L’hygiène
Les personnes allergiques sont plus nombreuses dans les pays avec des niveaux d’hygiène élevés et les enfants en milieu urbain développent plus d’allergies que les enfants ruraux régulièrement en cotact avec des animaux de ferme.
Ainsi, l’exposition plus rare aux infections limite l’induction des réponses Th1 contre les virus et les bactéries intrac pendant l’enfance → le SI s’habitue à générer des réponses Th2.
40
# *Dvt de l'allergie*
Régulation immunitaire modifiée
L’**absence de cytokines régulatrices comme IL-10 et TGF-β favorise l’allergie**, suite à un défaut dans l’activation des Treg. Ces 2 cytokines suppriment l’action d’IL-4 des Th2 lors du switch isotypique, ce qui favorise la synthèse d’IgA et d’IgG4.
Les IgG4 inhibent l’activation des mastocytes, basophiles et éosinophiles via le FcεRI, ce qui limite le développement d’une allergie aux antigènes environnementaux non pathogènes.
41
# *Dvt de l'allergie*
Prédisposition génétique
L’**atopie** a une **composante génétique**, notamment via les gènes codant pour des protéines de régulation d‘IL-4, de synthèse d’IgE (HLA II, TCRα, protéine TIM (équilibre Th1-Th2) et FcεRI). Certains allèles favorisent le développement de réponses allergiques.
42
À quoi sont liés les IgE?
Ils se retrouvent majoritairement lié aux FcεRI à la surface des mastocytes et des basophiles même sans présence d’antigènes. Ils ont une durée de vie de 2 semaines (si liés).
Les taux d’IgE sont élevés en cas de maladie allergique ou d’infection parasitaire.
43
Qu'est-ce que le FcεRI? Donner sa structure
= R multimérique de surface qui lie le fragment Fc des IgE (haute affinité): 1 chaine α, 1 chaine β et un homodimère de chaines γ liées au disulfure
- _Chaine α_: Ig avec 2 domaines extrac liés à l’IgE
- _Les chaines β et γ_ ne servent par à lier les ligands, mais elles ont un immunoR avec un motif d’activation à base de tyrosine (**ITAM**) qui permet la signalisation (domaines SH2)
44
Les IgE ont un rôle dans les allergies (hypersensibilité de type I), mais aussi dans quoi?
Lors des infections à certains parasites (helminthes)
45
Les IgE non-spécifiques se lient à quoi? Entraine quoi?
Aux antigènes des parasites et activent des cellules effectrices (macrophages, basophiles) via FcεRI pour lutter contre le parasie → libération de médiateurs biologiquement actifs et ADCC (R IgE et/ou IgG).
## Footnote
Les IgE spécifiques au parasite sont détectables dans les stades ultérieurs de l’infection primaire.
46
*Les cellules effectrices des réponses Th2 et de l’allergie*
*Les cellules lymphoïdes innées ILC*
Donner les types d'ILC
- ILC du groupe 1
- ILC du groupe 2
- ILC du groupe 3
47
ILC du groupe 1
Cellules NK et ICL1 sécrétant de l’IFN-γ
Facteurs de transcription *Eomesodermin Eomes* et T-bet
48
ILC du groupe 2
Cytokines de type 2, IL-5 et IL-13; facteurs de transcritpion RORα GATA3
- `Réponses anti-helminthiques et inflammation allergique pulmonaire`
- R de chimiokines caractéristiques: CXCR6, CXCR4, CCR9 impliqués dans la distribution homéostatique des cellules lymphoïdes à des sites spécifiques
49
ILC du groupe 3
LTi et ILC3 qui sécrètent IL-17 et/ou IL-22; facteur de transcirption RORγt
- Expression de molécules pour le développement des tissus lymphoïdes (p.ex. LTβ)
- Régulation de l’architecture du tissu lymphoide et du dévellopement de cryptopatches (précurseurs des follicules lymphoïdes isolées) et reconstruction ganglion lymphatique après une infection virale
50
Que sont les ILC?
Les ILC ne possèdent pas de TCR réarrangés et sont des résidents des tissus.
Le précurseur des ILC peut être isolé dans le sang: recherche du positionnement stratégique avant de s’immobiliser.
51
Profil des ILC2
Elles ont un **profil de sécrétion de cytokines proche des Th2**: médiateurs de la réponse immunitaire aux helminthes.
Elles sont activées par `IL-25` et `IL-33` (sécrétés par les cellules de “tuft“) et `sécrètent IL-4, IL-5, IL-13 et l’amphiréguline pour combattre le parasite`
52
Fonctions des cytokines sécrétes par les ILC2
- _IL-5_: activation des éosinophiles
- _IL-13_: induit la synthèse de mucus, contraction des muscles lisses, libération eotaxin et recrutement des macrophages M2 pour éliminer le parasite
- _Amphiréguline_: réparation des cellules épithéliales
## Footnote
*L‘IL-4 sécrétée par les basophiles peut aussi stimuler les ILC2 → inflammation des poumons et de la peau*
53
Les cytokines qui médient les fonctions des ILC2 (IL-33, 5, 4, 13) sont associés à quoi?
À la susceptibilité aux maladies atopiques (allergie, rhinite allergique).
54
Que contrôlent les ILC 2?
Les ILC2 contrôlent aussi les réponses néfastes des maladies atopiques (asthme, dermatite atopique, rhinosinusite chronique).
55
De quoi dérivent les mastocytes? Que se passe-t-il après?
Dérivent des cellules souches hématopoïétique CD34+ dans la moelle osseuse.
Les précurseurs migrent ensuit dans le sang, puis vers d’autres tissus: différenciation dans les TC interstitiels (sous-muqueuse de l’intestin et des voies respiratoires, derme, près des vaisseaux et nerfs).
56
Dans quoi les mastocytes sont-ils impliqués? (5)
## Footnote
Comment?
Dans:
- les **réactions d’hypersensibilité immédiate**
- les maladies auto-immunes et cardiovasculaires
- les infections microbiennes
- les immunodéficiences
- le cancer
## Footnote
Expression de beaucoup de R dont le `R du facteur de cellules souches (SCF) KIT/CD117`. Le SCF permet le développement des mastocytes et potentialise les réponses pro-inflammatoires
57
Les mastocytes sont chargés de quels Ig? Expliqués
= Ils sont chargés d’**IgE** qui possèdent plusieurs spécificités (plusieurs antigènes détectés) → réactions rapides à une variété d’antigènes qui varient en structure et en origine.
Ils sont activés par le `regroupement (cross-link) de plusieurs complexes FcεRI-IgE liés à l’antigène`.
58
Que sécrètent les mastocytes?
Ils sécrètent des **médiateurs biologiquement actifs** qui augmentent la perméabilité vasculaire et recrute les c effectrices.
Ils libèrent aussi des **produits antimicrobiens (cathélicidine LL37, NO, ROS) toxiques**.
59
La réaction des mastocytes permet d’amplifier la réponse immune de 3 manières, lesquelles?
1. Dégranulation immédiate
2. Libération rapide (qques min) de médiateurs lipidiques synthétisés de novo
3. Sécrétion retardée (qques h) de nombreux médiateurs protéiques synthétisés de novo
60
# Amplification de la réponse immune par mastocytes
Dégranulation immédiate de quoi? (4) Donner les conséquences pour chacun
De protéines préformées et médiateurs
- **Histamine**: ↗ perméabilité vasculaire, vasodilatation, bronchoconstriction et hypermobilité intestinale
⮕ Hausse expression de CMH II
- **Protéases neutres**: tryptase, chymase, cathépsine G, carboxypeptidase A → remodelage tissulaire
⮕ Formation (et dégradation) d’angiotensine II: vasoconstricteur et médiateur pro-inf.
- **Protéoglycanes**: héparine et sulfate de chondroïtine → formation du gradient de chimiokine dans la MEC
- **TNF-α** → expression de molécules d’adhésion sur l’endothélium
61
# Amplification de la réponse immune par mastocytes
Sécrétion retardée (qques h) de nombreux médiateurs protéiques synthétisés de novo, lesquelles (5)
Donner les conséquences pour chacun
- **Chimiokines**: CCL5 (RANTES) et CCL11 (eotaxine) → éosinophiles // CXCL8 (IL-8) et CXCL10 (IP-10) → neutrophiles // CCL20 (MIP-3α) → DC immatures
- **Cytokines de croissance**: IL-3, GM-CSF, IL-5 → survie des éosinophiles
- **Cytokines pro-inf.**: TNF-α, IL-1β → hausse molécules d’adhésion (P-, E-sélectin, ICAM-1, VCAM-1), maturation des DC et activateurs des monocytes
- **Cytokines anti-inf.**: IL-10, TGF-β
- **Cytokines immunorégulatrices**: IL-4, 5, 12, 13, 18 et IFN-γ → différenciation des Th2 et synthèse IgE
⮕ + CD40 des mastocytes – CD40L des LB
62
# Amplification de la réponse immune par mastocytes
Libération rapide (qques min) de médiateurs lipidiques synthétisés de novo (5)
- **Thromboxane**
- **PGD2** → vasodilatation (R PG) et bronchoconstriction (R thromboxane)
- **Leucotriène C4 (LTC4)** → bronchoconstriction, hausse perméabilité, sécrétion de mucus
- **LTB4** → chimioattracteur pour les neutrophiles et LT avec R BLT1
- **Facteur d’activation plaquettaire PAF** → hausse perméabilité vasculaire et vasodilatation
63
Ansi, les conséquences des réactions allergiques est déterminé par quoi?
Par le site d’activation des mastocytes
64
La résolution de l’inflammation dépend aussi de quoi?
De la structure du site de contact
65
Pendant les réactions allergiques, que fait le SI?
Le SI attaque par erreur les particules inoffensives, induisant des réactions pour lutter contre les infections ou les parasites.
Selon la quantité d’IgE produite, la quantité d’allergène, cofacteurs aggravants et lieu de contact
66
Que sont les éosinophiles?
Ce sont des granulocytes dérivés de la moelle osseuse.
Ils sont libérés massivement en cas d’inflammation de type (activation Th2: IL-5) et migrent vers les tissus selon le gradient de chimiokines (CCL5, CCL7, CCL11 et CCL13) qui se lient aux R.
67
Production et activation de CCL11 (eotaxine)
= Produite par les cellules épithéliales activées et est importante pour l’infiltration tissulaire des éosinophiles
68
Les éosinophiles expriment de nombreux R (dont FcεRI) pour quoi?
Pour détecteur et éliminer les agents pathogènes ou augmenter les réponses immunitaires contre les infections → cytotoxicité médiée par les IgE.
Cependant, les `protéines granulaires toxiques induisent aussi des dommages aux tissus environnants`.
69
Dans quoi sont impliqués les éosinophiles?
Dans la phase tardive des réactions d’hypersensibilité médiée par les IgE et les LT
70
*Phase tardive des réactions d’hypersensibilité médiée par les IgE et les LT*
Quelles sont les 3 étapes?
1. Cytotoxicité par dégranulation sur la surface du parasite et synthèse de ROS
2. Libération de médiateurs lipidiques
3. Libération de cytokines
71
*Phase tardive des réactions d’hypersensibilité médiée par les IgE et les LT*
Cytotoxicité par dégranulation sur la surface du parasite et synthèse de ROS
Via quoi et quelle réaction
- Via le FcεRI ou FcαR, voire le R du complément CR3
- **ADCC**: MBP (prot. basique majeure) et ECP (prot cationique éosinophile) toxiques pour les helminthes; peroxydase éosinophile qui produit des acides nocifs (ROS)
72
*Phase tardive des réactions d’hypersensibilité médiée par les IgE et les LT*
Libération de médiateur lipidiques, lesquels
- Facteur d’activation plaquettaire PAF
- leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4, PGE2) pour l’inflammation
73
*Phase tardive des réactions d’hypersensibilité médiée par les IgE et les LT*
Libération de cytokines, lesquelles? (5)
- Myéloïdes et éosinophiles régulant la croissance (IL-3, IL-5, GM-CSF)
- Impliquées dans le remodelage des tissus (TGF-β, TGF-α, facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF))
- Immunorégulatrices (IL-2, -4, -10, -12 et IFN-γ)
- Pro-inflammatoires (IL-1, IL-6 et TNF-α)
- Chimiokines pour attirer plus d’éosinophiles
| Potentielle phagocytose
74
Que sont les basophiles? Développement et récepteurs
Les basophiles (granulocytes ou c polynucléaires basophiles), semblables aux mastocytes, se développent dans la moelle osseuse et sont libérés sous forme mature dans le sang (0-1% des leucocytes sanguins). Ils expriment de nombreux R d’activation et de régulation, dont FcεRI (mais pas de CD117 pour le SCF).
75
Les basophiles maturent expriment aussi quoi?
La chaîne α (IL-3Rα/CD123) et la chaîne β commune (CD131) du R IL-3
IL-3 améliore donc:
- la survie
- l’adhésion à l’endothélium
- l’activation et la libération de médiateurs
76
Quelles sont les étapes de fonctionnement des basophiles? (3)
1. Dégranulation
2. Sécrétion de médiateurs lipidiques
3. Sécrétion de cytokines
77
Sécrétion de facterus lipidiques par les basophiles, lesquels? (4)
- LTC4
- LTD4
- LTE4
- pAF
78
Dégranulation des basophiles, quoi? Permet quoi?
- histamine
- tryptase
- protéine cristalline Charco-Leyden, MBP
→ perméabilité vasculaire, contraction des muscles lisses, remodelage des tissus
79
Sécrétion de cytokines par les basophiles, lesquelles? (5)
- **IL-3**: prolifération des basophiles et des mastocytes.
- **IL-4 et IL-13**: afflux de c inflammatoires grâce à l'expression de VCAM-1 sur l'endothélium, et la libération d'eotaxines par les cellules épithéliales/fibroblastes.
→ Amplification de l'expression des IgE par les LB
- **TNF-α et CCL3 (MIP-1α)**: expression de la VCAM-1 sur l'endothélium et favorise la chimiotaxie des éosinophiles → réaction inflammatoire.
- **Facteur de croissance des fibroblastes (FGF) et facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)** → croissance des fibroblastes et angiogenèse.
- **Autres cytokines**: IL-1, IL-6, CXCL8 (IL-8), GM-CSF et CCL4 (MIP-1β).
| **+ ECP** et chimiokines sont aussi sécrétés (comme pour autres C)
80
Def allergie
= Réaction d’hypersensibilité (immédiat/tardif) due à des mécanismes immunologiques
81
Def atopie
= Tendance personnelle et/ou familiale à être sensibilisé (synthèse **IgE**) après une exposition à de faibles doses de pneumoallergènes, souvent durant l’enfance/adolescence.
## Footnote
Ainsi, les patients atopiques développent des symptômes d’asthme/rhinite/conjonctivite allergique, ou d’eczéma/dermatite atopique.
82
Les pneumoallergènes sont recontrés dans les voies respiratoires et induisent quoi?
Une réaction des Th2
## Footnote
Sensibilisation prédominante (CH) au pollen de bouleau
83
Génétique de l'atopie
Atopie = Maladie multigénique caractérisée par des interactions entre plusieurs gènes.
La prédisposition génétique est fortement modifiée par des facteurs environnementaux, menant au phénotye atopique spécifique.
84
Donner les cas possibles de cause génétiques de l'atopie (3)
- Certains **haplotypes HLA** sont associés à des allergies spécifiques au pollen et à des niveaux élevés d’IgE et les Fc aussi
- **Gènes qui régulent la synthèse de IL-4, IL-13, IL-9 et GM-CSF**, et le gène codant pour la sous-unité β (p40) de **IL-12** se trouvent sur le chr 5q, ainsi que sur d'autres gènes.
- Autres **gènes identifiés dans l’activité de certaines cytokines et chimiokines régulatrices de la différenciation des Th** (T-bet, GATA-3 et FOXP3) sur le chr 2q14.
85
# Facteurs environnementaux de l'atopie
Quels sont les facteurs réduisant le risque d'atopie (4)
- Exposition plus élevée aux microbes
- Infections parasitaires, frères et sœurs plus âgés, garderies et vie à la ferme
- Personnes atteintes de tuberculose, du virus de l'hépatite A et d'infections par la rougeole
- Accouchement vaginal et allaitement (contact avec des microbes)
86
# Facteurs environnementaux de l'atopie
Quels sont les facteurs augmentant le risque d'atopie (4)
- Exposition plus élevée à la pollution de l'air
- Tabagisme maternel prénatal et postnatal, exposition à la fumée chez les jeunes
- Utilisation d’antibiotiques dans la période prénatale et la petite enfance dans certains cas
- Exposition aux animaux de compagnie au début de la vie (controversé)
87
**V/F**: Il n'y a aucun risque accru de développer une dermatite atopique chez les enfants avec des schémas vaccinaux uniques ou multiples.
Vrai
## Footnote
30% atopique, 20% avec rinhite et 10% avec asthme
88
Épidémiologie de l'atopie en suisse:
## Footnote
Rhume de foin er asthme allergique
Jusqu’à 33% des patients < 60 ans ont une atopie
(femmes: 30,6%, h: 36,4 %).
La rhinite allergique a été diagnostiquée chez 24,5% des femmes et 21,6% des hommes, et l'asthme chez 8,4% des femmes et 8,3% des h.
Ainsi, toutes les personnes atteintes d'atopie ne présentent pas de symptômes.
## Footnote
Rhume des foins: env. 30% développent un asthme allergique.
89
Une légère augmentation de l'atopie peut être due à quoi?
À une sensibilisation plus élevée au pollen du bouleau, au pollen de l’herbe timothy et aux acariens de la poussière domestique, ou à plus de polysensibilisations
90
Gravité des réactions anaphylactiques?
= Graves voire mortelles
91
Les réaction anaphyactiques sont caractérisées par quoi?
Par l’**apparition aiguë de symptômes affectant plusieurs organes** et nécessitant des soins médicaux. Les p`roblèmes de peau et de membrane muqueuse (90%) et les problèmes respiratoires et cardiaques (>50%)` sont courants.
92
Les réactions anaphylactiques sont causées par quoi?
Par par une exposition à un allergène (aliment, médic, venin de guêpes).
Des facteurs: exercice, stress, infection, AINS et alcool) peuvent exacerber la réaction.
93
Antibio et médocs pouvant provoquer une réaction anaphylactique
- _Antibio_: β-lactame
- _Médic_: AINS, alcool
94
Si la cause de la réaction est inconnue (idiopathique), il faut rechercher quoi?
Des allergènes inconnus ou étudier d’autres Dx
95
L'anaphylaxie provient surtout de quoi?
De la **dégranulation des mastocytes et de l’activation des basophiles par les IgE**.
Des réactions anaphylactiques non-médiées par des IgE sont possibles.
96
Qu'est-ce que le CHOC anaphylactique?
= La forme la plus grave de la réaction allergique qui requiert une prise en charge immédiate.
Plus le choc apparait tôt après l’exposition, plus l’état du patient peut s’aggraver
97
Choc anaphylactique: symptômes
- `Décoloration de la peau, apparition de lésions` (focale ou diffuse en cas d’urticaire)
- `Œdème rapide des tissus mous`: tronc, membres, souvent visage, cou, voire larynx et pharynx (œdème de Quincke/angiooedème), impliquant un risque d’asphyxie
- `Bronchospasme`: sensation d’essoufflement, oppression dans la poitrine, respiration sifflante
→ Asthme bronchique
98
Le choc anaphylactique est induit par quoi?
Par la libération systémique de médiateurs inflammatoires après l’exposition à un allergène (post-sensibilisation)
99
Comment appelle-t-on les réactions anaphylactiques non-médiées par l’IgE?
Réactions anaphylactiques pseudo-allergiques
= Réaction anaphylactoïde
100
Que sont les réactions anaphylactiques pseudo-allergiques?
Elles imitent les réactions d’hypersensibilité de type I médiées par l’IgE.
L’**activation non-immunologique des mastocytes** induit la libération de médiateurs vasoactifs → `réaction anaphylactoïde`
101
Qu'est-ce qui peut être responsable de réaction à des médics (dont morphine et anesthésiques généraux)? Comment?
Les R couplé aux protéines G liés au Mas (MRGPRX2)
→ en activant les mastocytes
Il faut des fortes quantités de médicaments pour activer les mastocytes via un mécanisme non-médié par des IgE.
102
Les mastocytes possèdent aussi des R de surface qui détectent quoi?
Les PAMP et les DAMP (danger), les cytokines, des neuropeptides…
Le mode d’activation des mastocytes à partir des R détermine le mode d’action et la libération de médiateurs de novo sans dégranluation.
103
Qu'est-ce que l'asthme?
= **Trouble inflammatoire chronique des voies respiratoires inférieures** qui touche 400 mio de personnes dans le monde
104
Prévalence de l'asthme
C’est la maladie chronique la plus fréquente chez les enfants. 3-10% des adultes souffrent d’asthme sévère (minorité des asthmatiques), qui est associée à des taux de mortalité et d’hospitalisation plus élevés.
105
Symptômes de l'asthme
Épisodes réccurents de respiration sifflante, d’essouflement, d’oppression thoracique et de toux, surtout la nuit et/ou tôt le matin
Bronchoconstriction généralisée et limitation du flux d’air réversible (spontané ou ttt)
## Footnote
Les asthmatiques ont souvent des crises de dyspnée, de toux et de respiration sifflante suite à des bronchospasmes.
La crise est rarement fatale.
Entre les crises, ils peuvent être complètement asymptomatiques.
106
Comment sont les voies respiratoires dans l'asthme?
Elles ont une réactivité accrue ce qui induit une bronchoconstriction épisode.
Les parois bronchiques sont inflammées et la sécrétion de mucus augmente.
107
2 sous catégories de l'asthme
- Atopique (sensibilisation aux allergènes)
- Non-atopique
108
L'asthme peut être déclenché par quoi?
Par des infections respiratoires (virales), l’exposition à des irritants (fumée), le froid, le stress, l’exercice…
109
Comment est diagnostiqué l'asthme?
Grâce à plusieurs tests, dont d’allergie, de la fonction respiratoire et de provocation.
110
TTT de l'asthme, quelle limite
Il n’y a aucun traitement curatif, mais il est possible de contrôler les crises pour avoir une vie normale: traitement pharmaceutique ou non-médicamenteux.
111
Donner la liste de tous les TTT de l'asthme (7)
- Médicaments pour réduire l’inflammation ou élargir les voies respiratoires: si prise correcte
- Techniques de respiration pour l’essoufflement
- Exercices de respiration
- Éviter les allergènes qui déclenchent l’asthme
- Plan d’action pour l’esthme
- Pratique d’une activité physique régulière
- Arrêt du tabac
112
Donner 4 médocs pour réduire l’inflammation ou élargir les voies respiratoires
- Bronchodilatateurs (inhalateurs)
- Corticostéroïdes inhalés (inhalateurs)
- Anticorps monoclonaux
- Médicaments spécifiques aux allergies et immunothérapie spécifique
113
Qu'est-ce que la dermatite allergique de contact (ACD)
= Inflammation cutanée aiguë, chronique ou récurrente impliquant l’épiderme et le derme.
114
Cause de la dermatite classique
= Causée par des molécules pénétrants la peau à plusieurs reprises, induisant une `hypersensibilité retardée de type IV dans la peau`.
115
Phase aigue vs chronique de la Dermatite classique
- _Phase aiguë_: macules érythémateuses démangeantes avec de petites ampoules (eczéma aigu)
- _Phase chronique_: lésions eczémateuzes chroniques avec une peau rouge qui démange, s’écaille, voire s’épaissit.
116
Que se passe-t-il pendant la phase de **sensibilisation** de la dermatite allergique de contact
La molécule (allergène complet ou incomplet = haptens) est exposée au SI.
Les haptens peuvent réagir avec les protéines de la peau pour devenir des allergènes complets, captés par les c de Langerhans → réponse pro-inflammatoire locale et présentation aux LT.
⮕ **Phase asymptomatique** (1-2 semaines) si l’allergène ne persiste pas dans la peau
117
Que se passe-t-il pendant la phase **effectrice** de la dermatite allergique de contact
Les LT CD4 et CD8 induisent la dermatite allergique de contact lors de la ré-exposition à l’allergène.
Les LT cd8 spécifiques créent des lésions cutanées locales et les LT CD4 ont plusieurs effets (régulateurs).
118
Les allergènes de contact sont déterminés par quel test?
Par un test épicutané (test de patch): un panel d’allergènes de contact courants est déposé sur la peau pendant > 48h (dans des pièces en alu), puis on observe une réaction en retirant la pièce en alu (2e fois après 72-96h): réaction eczémateuse ?
119
Quel est l'allergène de contact le plus fréquent par effet direct?
Le nickel (bijoux, prothèses, montres…)
= l’allergène de contact le plus fréquent par effet direct (liaison aux TLR) ou comme haptens.
120
Prévalence de l'ADC
= Fréquente: 20% de la population (f: 27,9%, h: 13,2%).
Il s’agit de réaction au nickel, mélanges de parfum, cobalt, chrome, voire à des substances retrouvées dans les produits capillaires.
121
Env. ____% de la population souffre d’allergie au pollen ou rhume des foins
20%
122
Symptômes de l'allergie au pollen ou rhume des foins?
## Footnote
Progression?
Éternuements, rhinite, congestion nasale, difficulté à respirer par le nez, conjonctivité, démangeaisons du palais/nez/oreilles, enrouement et irritation de la gorge.
Une accumulation de mucus dans les sinus peut aussi causer des maux de tête et des douleurs à la mâchoiore.
## Footnote
_Progression_: peut se transformer en asthme allergique
123
___% souffre d’allergies alimentaires
2-6%
124
Symtpômes des allergies alimentaires
Réactions dans et autour de la bouche: démangeaisons des lèvres et de la gorge, gonflement des lèvres/langue/muqueuse des joues et gorge immédiatement après l’ingestion → **syndrome d’allergie buccale par cross-reaction**
Aussi: vomissements, crampes abdominales, diarrhée, réactions cutanées, asthme, asthénie, baisse de la PA, palpitation, choc analphylactique
125
Qu'est-ce que la cross-réaction?
## Footnote
Exemple?
= Correspond à la sensibilisation par des allergènes inhalés qui ont des ressemblances avec des allergènes ingérés. Les IgE peuvent alors réagir avec les allergènes alimentaires par cross-réaction.
→ Les allergies peuvent varier chaque année à chaque nouvelle exposition
## Footnote
*P.ex. pollen (bouleau) et certains fruits; latex et les bananes…*
126
Les allergies aux animaux proviennent de quoi? Provoquent quoi?
De la salive, des squames et de l’urine des animaux (chiens, chats surtout): rhinite, conjonctivite, asthme allergique, choc anaphylactique.
Les égratinures faites par des animaux peuvent aussi provoquer une irritation allergique et un gonflement.
→ Parfois même sans contact avec animal! *p.ex. poils sur un pull*
127
Dermatite: quel type d'hypersensibilité?
## Footnote
TTT?
Hypersensibilté Type 4
## Footnote
TTT: immunosupresseurs, corticoïdes
128
Quels sont les TTT contre les allergies? (3)
- Antihistaminiques
- Immunothérapie
- Anticorps monclonaux
129
Que permettent les antihistaminiques?
Ils permettent de traiter les réations médiées par l’histamine
130
Quels sont le 2 types d'anthistaminiques?
Donner leur mode d'administration respectifs
- **Antagonistes RH1**: anti-allergiques
→ Sprays nasaux, gouttes oculaires, comprimées ou administration IV
- **Antagonistes RH2**: troubles gastro-intestinaux sup. causés par un exccès d’acide gastrique
→ Comprimés ou administration IV
131
Différents types d'antihistaminiques en fonction de leur parméabilité à la BHE
Les antihistaminiques H1 de 1ère génération traversent facilement la BHE et se lient aux H1 centraux et périphériques.
*→Ils ne sont plus utilisés pour les maladies allergiques*
Les antihistaminiques H2 de 2e génération ne traversent pas la BHE et se lient aux H1 périphériques.
132
Quelle est la méthode optimale pour limiter les réactions allergiques
Eviter l’exposition à l’allergène
Mais pas tjrs faisable
133
**V/F**: Le traitement symptomatique de l'allergie est seulement partiellement efficace
Vrai
134
Qu'est-ce que l’immunothérapie des allergènes (désensibilisation)
= Correspond à l`’administration répétée d’extraits ou de produits allergènes sur plusieurs années → effet thérapeutique plus durable`
135
Indication de l'immunothérapie des allergènes
Rhinite allergique médiée par IgE et/ou asthme allergique à des allergènes inhalées avec une réponse inadéquate des médicaments ou des forts E2
136
Différent type d'administration de l'immunothérapie des allergènes (expliquer)
- **Immunothérapie sous-cutanée**: si risque d’anaphylaxie aux piqûres d’insectes
⮕ Injections hebdomadaires de l’allergène suivies d’injections d’entretien mensuelles pendant plusieurs années → baisse des symptômes sur une longue période
- **Immunothérapie orale (sublinguale)**: alimentaires
⮕ Administration quotidienne pendant plusieurs années
- **Ajout d’adjuvant**: ralentit la libération de l’allergène, réduit les E2
137
Qu'engendre l'exposition à des allergènes (forte dose)?
Elle restaure les DC régulatrices qui sécrètent **IL-10 et IL-12** → `inhibition des réponses des LT TH2` ; **favorise les Treg, les Breg et les réponses Th1**
138
Que produit le switch isotypique
Le switch isotypique produit des IgG1, IgG4 et IgA2 → blocacge des IgE → inhibe les mastocytes et basophiles activés par les IgE, et les réponses Th2
139
Que sont les allergènes modifiés (allergoïdes)
= Allergènes avec une structure modifiée qui sont moins efficaces et ont les mêmes E2 que l’immunothérapie (cutanée ou sublingual)
140
Qu'est-ce que l’immunothérapie intralymphatique?
= Injection d’extraits d’allergènes dans des ganglions lymphatiques (aine)
Ainsi, le SI est ciblé directement ce qui améliore la présentation des antigènes aux LT en évitant l’activation des mastocytes
141
La voie épicutanée d’administration d’allergènes permet quoi?
## Footnote
Utilisation pour quoi et comment?
= Permet l’injection de faible concentration d’allergènes qui sont ensuite captés par les DC résidents.
## Footnote
- Utilisé pour l’alllergie aux arachides dans des centres spécilaisés
- Mais introduction précoce (4-6mois) d’aliments avec des arachides plus efficace
→ Surtout si nourrisson avec eczéma sévère ou allergie aux œufs (risque ++)
142
La plupart des allergies sont causées par quoi?
Par des réponses immunitaires de type 2 et la sécrétion d’IgE.
Ainsi, des anticorps monoclonaux peuvent cibler les molécules importantes dans les réponses Th2.
143
Donner les différents anticorps monclonaux
- **Anticorps anti-IgE monoclonaux** (Omalizumab, Resilizumab, Benralizumab)
- **Anticorps monoclonaux anti-IL-5** (Mepolizumab, Reslizumab)
- **Anticorps monoclonal contre la sous-unité α du R IL-5** (Benralizumab)
- **Anticorps monoclonal contre la sous-unité α du R IL-4** (Dupilumab)
- **Anticorps monoclonal qui cible la cytokine lymphopoïétine thymique stromale (TSLP)** (Tezepelumab)
## Footnote
Immunothérapie de désensibilisation vise les Treg
144
# Fonction et indication
**Anticorps anti-IgE monoclonaux**
(_Omalizumab_, Resilizumab, Benralizumab)
Empêcher la liaison des IgE à FcεRI et FcεRII
→ asthme allergique sévère, urticaire chronique et polypose nasale
145
# Fonction et indication
**Anticorps monoclonaux anti-IL-5**
(_Mepolizumab_, Reslizumab)
Empêcher la liaison entre IL-5 et les R sur les éosinophiles
→ asthme éosinophile sévère
Mépolizumab pour la polypose nasale et la granulomatose éosinophile avec polyangiite
| Anti-IL-5
146
# Fonction et indication
**Anticorps monoclonal contre la sous-unité α du R IL-5** (Benralizumab)
Surface des éosinophiles et des basophiles
→ asthme éosinophilique sévère
147
# Fonction et indication
**Anticorps monoclonal contre la sous-unité α du R IL-4**
(_Dupilumab_)
Bloque la stimulation des cellules par IL-4 et la liaison IL-13 au R IL-13 (fraction α du R IL-4)
→ dermatite atopique, asthme sévère et polypose nasale
148
# Indication
**Anticorps monoclonal qui cible la cytokine lymphopoïétine thymique stromale (TSLP)**
(Tezepelumab)
Pour traiter l'asthme sévère
