CBCL1 Flashcards

Question

Quelles sont les causes de l’hyperactivation des LB dans le SLE?

Answer 1

- Excès d’autoantigènes - Besoin de facteurs co-stimulants: CD40L des LT CD4 avec le CD40 des LB ⮕ Cytokines qui amplifient l’activation des LB: BLyS (stimulateur de LB), IL-4, IL-10, IL-15, TGFβ, IFNα, IL-6, IL-17, IL-21 ⮕ Acides nucléiques libérés par les apoptoses, ce qui active TLR7 et TLR9 Les Ac produits forment des complexes immunitaires et induisent l’apoptose de cellules (boucle)

Answer 2

Les LT et LB assemblent des segments de gènes pour former des R antigéniques spécifiques. Ce processus aléatoire forme des R capables de reconnaitre beaucoup d’antigènes, mais peut générer des **lymphocytes auto-réactifs**. Il faut donc des mécanismes d’auto-tolérance et de gestion des L auto-réactifs. ## Footnote Défaut de l’auto-tolérance → développement de maladies auto-immunes telles que le SLE

Answer 3

= Correspond à un **état de non-réponse du SI à un antigène donné**: phénomène actif induit par l’exposition antérieure des lymphocytes au même antigène dans des conditions spécifique. Les réarrangements aléatoires des gènes des Ig et du TCR peut former des lymphocytes auto-réactifs qui sont normalement éliminés ou contrôlés par des mécanismes de tolérance.

Answer 4

- **Tolérance centrale**: organes lymphoïdes primaires - **Tolérance périphérique**: après maturation et circulation

Answer 5

- **Élimination de _LB_ ou _LT_ auto-réactifs** par apoptose durant la lymphopoïèse. - Changement de spécificité des lymphocytes auto-réactifs par l’**édition des récepteurs** (_LB_ uniquement) - **Anergie** des L auto-réactifs (_LB_ uniquement) - Différenciation des _LT CD4_ auto-réactifs en Treg

Answer 6

Elle permet d’**éliminer ou de maintenir les LB ou LT inactifs auto-réactifs à cause de: échappement aux mécanismes de tolérance centrale, ou reconnaissance d’auto-antigènes absents des organes lymphoïdes primaires**.

Answer 7

- **Suppression**: présence d'auto-antigène dans les tissus périphériques entraîne la suppression de lymphocytes reconnaissant cet antigène (_LT_) - **Anergie**: antigène présenté induisant une stimulation sous-optimale → état de non-réponse. - **Suppression**: réponse des L auto-réactifs régulée à la baisse par les cytokines ou les Treg (_LT_) - **Ignorance**: antigène n’est pas accessible au système immunitaire. - **Immuno-privilège**: certains organes (yeux, placenta, testicules) ont un privilège immunitaire → `tolérer l'introduction/présence d’(auto)antigènes sans déclencher une réponse inflammatoire`

Answer 8

- **Sélection négative**: suppression des thymocytes CD4+ et CD8+ auto-réactifs qui reconnaissent des peptides du soi présentés par le CMH II ou I. - **Développement de Ltreg** à partir de quelques LT CD4 auto-réactifs (TCRα/β+): expression de la chaîne R-α IL-2 (CD25) et du facteur de transcription 3 (Foxp3) → LTreg CD25+ Foxp3+.

Answer 9

À la sortie du thymus, les LT naifs circulent à travers les organes lymphoïdes secondaires à la recherche d’antigène (étrangers ou du soi), présentés par les APC, jusqu’à leur mort ou leur activation.

Answer 10

- Mourir par apoptose (**délétion**) - Devenir fonctionnellement insensibles (**anergie**) - Être supprimés par des Treg (**suppression**) - Être activés → maladie auto-immune

Answer 11

Le BCR des LB immatures est composé d’IgM et d’un dimère Igα/Igβ qui interagit avec des peptides dans l’environnement: présenté par des cellules stromales ou hématopoïétique ou introduit via le le sang - Les LB immatures qui ne **répondent pas fortement aux molécules du soi** mûrissent et sont transportées vers la périphérie. - Si le LB immature lie fortement son BCR avec un peptide du soi, le développement du LB auto-réactif est arrêté.

Answer 12

- Apoptose - Édition du récpeteur - Anergie (état de non réponse à l'antigène)

Answer 13

BCR qui reconnaît un antigène autologue multivalent capable d'agréger plusieurs BCR (*p.ex. CMH à la surface cellulaire*) induit la suppression clonale, sauf en cas de production d’un nouveau BCR par révision/édition de son R.

Answer 14

Modification de la spécificité antigénique du BCR par un réarrangement des gènes de la chaîne **légère** et l'expression d'une nouvelle chaîne légère → nouveau BCR testé: - Nouveau BCR non-auto-réactif → le LB sauvé continue son développement - Nouveau BCr auto-réactif → apoptose

Answer 15

LB immatures rencontrent des auto-antigènes de faible valence (*p.ex. petites protéines solubles*) → incapacité de répondre à l'antigène et de déclencher une réponse immunitaire. Les LB (peu d’IgM à la surface) migrent en périphérie en restant anergiques

Answer 16

**Certains LB auto-réactifs peuvent migrer vers la périphérie**: surtout si BCR spécifique pour un antigène autologue absent de la moelle osseuse (ou en faible quantité).

Answer 17

Les LB matures qui reconnaissent des auto-antigènes dans les tissus périphériques peuvent devenir anergiques (non-réaction) ou mourir par apoptose (délétion) lors de l’activation des LB: - _Signal 1_: stimule l’expression de molécules co-stimulatrices sur les LB et l’internalisation de l’antigène → présentation de l’antigène aux LTh CD4. - _Signal 2 via le LTh actif_: CD40L des LT avec CD40 des LB & sécrétion de cytokines par les LT

Answer 18

L’anergie des LB auto-réactifs est induite par **l’agrégation des BCR à faible affinité pour les auto-antigènes (signal 1)** _sans co-stimulation des LTh (signal 2)_ Les LTh subissent la sélection négative dans le thymus, élimintant les LT auto-réactifs.

Answer 19

En cas d’agrégation à forte affinité des BCR sans signal de co-stimulation.

Answer 20

- **Facteurs génétiques**: sensibilité à l’autoimmunité (CMH, liés à l’X…) ⮕ Seulement 20% des cas avec une prédisposition développent une maladie auto-immune - **Facteurs environnementaux**: infection, inflammation, lésion tissulaire locale - **Facteurs immunologiques**: répartition de la tolérance; Treg contre Th17

Answer 21

Ils peuvent perturber les mécanismes d’autotolérance.

Answer 22

Ça favorise l’afflux de lymphocytes auto-réactifs et l’activation des L, induisant des dommages tissulaires. Les infections et les lésions tissulaires peuvent aussi modifier la façon dont les auto-antigènes sont affichés au SI → échec de l'auto-tolérance et activation des L auto-réactifs. ## Footnote _Autres facteurs_: changements du microbiote et altérations épigénétiques dans les c immunitaires

Answer 23

- Syndrome de polyendocrinopathie auto-immune-1 (APS-1) - Entéropathie et polyendocrinopathie par immunodérégulation liée à l'X (IPEX) - Syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS)

Answer 24

Mutation du gène `AIRE` → défaut de sélection négative des LT - Candidose chronique - Hypoparathyroïdie - Insuffisance surrénale

Answer 25

Mutation du gène `FOXP3` → carence en Ltreg - Inflammation de l’intestin - Dermatite - Dysfonctionnement de glandes endocrines

Answer 26

Mutation du gène `FAS` → défaut de l’apoptose lymphocytaire: - Adénopathies multifocales - Splénomégalie voire hépatomégalie - Cause de la lymphoprolifération chronique Avec des manifestations auto-immunes (souvent cytopénies auto-immunes, p.ex. anémie hémolytique, thrombocytopénie et neutropénie)

Answer 27

**Polygéniques** Avec une **combinaison de polymorphismes** de plusieurs allèles (susceptibilité) conférent une hausse faible ou modérée du risque de développer la maladie. Les allèles de susceptibilité (ou allèles de risque) ne sont pas nécessairement présents chez tous les patients, et ne sont pas nécessairement rares dans la population générale.

Answer 28

À des `polymorphismes dans les gènes de la région HLA, en particulier les gènes du CHM II: influence l’interaction LB-LTh → perte de la tolérance des LT`. Certaines combinaisons alléliques sont plus fréquentes dans la population ## Footnote *P.ex., polymorphisme HLA-DRB1 (DRB1*1501 et DRB1*0301) est fortement associé au SLE; présence d’Ac anti-ADN, anti-Ro et anti-La associée au polymorphisme HLA-DR3 (gène CHM-II).*

Answer 29

- IFN-α - Complément - FcγRIIb ## Footnote Des différences dans l’épigénétique et l’ARN non-codant (miARN) peuvent aussi influencer l’expression de gènes impliqués dans les maladies auto-immunes (SLE, syndrome de Sjogren, polyarthrite rhumatoïde).

Answer 30

Signalisation (gain de fonction), synthèse et réponse de l’IFN de type I associés au SLE IFN-α peut **briser la tolérance en activant les APC avec des auto-antigènes intériorisés**

Answer 31

Mutation des protéines du complément (C1q, C2 et C4) associées au LES. = Perte de fonction L’activation du complément permet la clairance des complexes immunitaires circulants et des corps apoptotiques → **sans C3b, les CI s’accumulent et se déposent**.

Answer 32

Constitutif sur les LB → inhiber la signalisation des BCR si le BCR reconnait un antigène entouré d’IgG. = Perte de fonction Une mutation dans le domaine transmembranaire de Fc compromet la signalisation inhibitrice → incapacité à inhiber l’action des LB.

Answer 33

FAUX: c'est l'inverse, les femmes sont plus touchées

Answer 34

Des gènes sur le chr X sont donc impliqués dans la rupture de la tolérance. Les hormones peuvent aussi avoir un effet. Post-grossesse: hausse des LT circulants.

Answer 35

- **Antigènes spécifiques** (mimétisme moléculaire, modification d’antigènes) - **Antigènes aspécifiques** (bystander activation).

Answer 36

= **Cross-reaction entre les épitopes des pathogènes et les auto-épitopes** → épitopes pathogéniques endocytosés par des APC et présentés aux LT cytotoxiques (CMH I) ou aux LT helper (CMH II) → les LT s’activent par des autoépitopes et endommagent le tissu ou lbèrent des cytokinnes activant les macrophages/les LB. - Les LB reconnaissant les antigènes pathogènes sont activés par les cytokines (signal 2) et sécrètent des Ac → liaison aux antigènes du soi (cross-reaction) et au FcR induisant la sécrétion de cytokines → endommage le tissu ## Footnote *P.ex. rhuamtisme aigu après une pharyngite au streptocoque A: polyarthrite migratoire, myocardite et fièvre*

Answer 37

**Développement d’une réponse immunitaire dirigée contre des épitopes autres que l’épitope initial** → diffusion de la réponse immunitaire au cours de la maladie (infection/inflammation persistante) - Sur la même molécule: propagation intramoléculaire - Sur différentes molécules: propagation intermoléculaire

Answer 38

À cause de la réponse immunitaire contre le pathogène, l’attaque d’un tissu par un pathogène ou les altérations structurelles liées à l’inflammation, la blessure ischémique ou le trauma → néoépitodes par modifications post-traductionnelles ou libération d’antigènes intrac (nucléaires) dans l’environnement extrac

Answer 39

**Antigènes normalement invisibles pour le SI** **→ présenté après une inflammation** (IFN-α) ou comme une réponse secondaire à une lésion tissulaire - Inflammation → hausse des protéases → traitement différentiel des épitopes du soi

Answer 40

La propagation de l’épitope intermoléculaire

Answer 41

Inflammation → tissue damage → activation non-spécifique des DC (co-stimulation & cytokines) → **activation non-spécifique des LT auto-réactifs (perte tolérance)**

Answer 42

Les bactéries commensales influencent le SI. Ainsi, des changements dans la composition du microbiote (facteurs alimentaires et environnementaux) peuvent modifier les réponses immunitaires. _Symbiose_: composition microbienne équilibrée qui régule les réponses inflammatoires avec des **activités anti-inflammatoires et/ou immunomodulatrices** → homéostasie.

Answer 43

- **Un clone LT CD4 auto-réactif peut activer plusieurs LB spécifiques à différents composants du nucléosome** → LT spécifique à un peptide qui peut être présenté via le CMH-II par un LB spécifique à l’histone ou à l’ADN: complexe macroprotéique dégradé dans le LB en différents peptides donc le même peptide peut être présenté par les 2 LB → activation du LB → Ac anti-ADN et anti-histone - Un LB auto-réactif dégrade le complexe macro-protéique lié au BCR et présente plusieurs peptides différents dérivés du nucléosome aux LTh → **élargissement de la réponse des LT au nucléosome**.

Answer 44

= Peut déréguler le SI à cause de l’absence de produits microbiens bénéfiques et la hausse de facteurs de virulence (état inflammatoire). ## Footnote _SLE_: hausse de Bactéroïdes et baisse du rapport *Firmicutes/Bactéroïdes*.

Answer 45

Sur les sites d’inflammation (surtout chronique) et influencent l’évolution de la maladie auto-immune. ## Footnote _Regroupement de lymphoïdes_: zone T et follicules B, dont des centres germinaux fonctionnels → Potentiel rôle protecteur

Answer 46

Perte des mécanismes de régulation de la tolérance

Answer 47

Les LB auto-réactifs peuvent être exclus des GC en cas d’expression réduite du R CXCR5 (pour CXCL13 des FDC)

Answer 48

L'entrée des LB auto-réactifs dans les GC Notamment dans les glomérules rénaux jouant un rôle dans la glomérulonéphrite

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