Kliniska studier

Question 1

Förklara skillnaden mellan absolut- och relativ riskreduktion med ett exempel

Answer 1

• Relativ riskreduktion
  
  • 2 personer av 500 får infarkt
  • Med LM får 1 person av 500 infarkt
  • 50 % riskreduktion
• Absolut riskreduktion
  
  • 2 personer av 500 får infarkt
  • Med LM får 1 person av 500 infarkt
  • 0,2 % riskreduktionen

Question 2

• Absolut riskreduktion
  
  • 2 personer av 500 får infarkt
  • Med LM får 1 person av 500 infarkt
  • 0,2 % riskreduktionen

Vad innebär NINT (numbers needed to treat) i ovan fall?

Answer 2

• 500 personer behöver behandlas för att förebygga en infarkt

Question 3

Placeboeffekten

• I studier med två armar; en med LM och en med placebo brukar man ändå se att man har en mätbar förändring i utfallet i båda armar. Om förändringen är större i LM-armen (och det kan fastställas statistiskt) – effekt
  
  • Men varför ser man en effekt även hos de som inte har fått någon aktiv substans?

Answer 3

• Återgång till medelvärdet
• Psykologiskt förmedlad mekanism, vårdmötet/omhändertagandet ger positiva effekter i kombination med patientens egna förväntningar att få hjälp
  
  • Det finns också studier som visar på neurobiologiska effekter av placebo, som till exempel frisättning av endorfiner vid smärtbehandling med placebo
  • Inte kunnat ses långvarigt

Question 4

• Östrogensubstitution och hjärtsjukdom
  
  • Östrogen påverkar serumlipiderna på ett sätt som skulle kunna motverka kranskärlssjukdom
    
    • Observationsstudier visar en halverad risk för sådan sjukdom hos kvinnor som tar östrogensubstitution
  • 16 000 postmenopausala kvinnor randomiserades till HRT eller placebo och syftet var primärprevention mot hjärtinfarkt/hjärtdöd
    
    • Fick avbrytas efter 5 år
    • 30 % ökad risk för hjärtinfarkt
    • Ökad risk för stroke
    • Ökad risk för lungemboli (113 %)
    • Ökad risk för bröstcancer

Varför såg man inte detta tidigare? Ge tre exempel

Answer 4

• Selektionsbias i observationsstudier
  
  • Fler riskfaktorer hos de som innan inte valde att ta HRT
• Surrogatparametrar fångar inte hela sanningen
  
  • Man fick lite bättre blodlipidprofil (surrogat) vilket är bra men man får också högre koagulationsaktivitet (lungemboli)
• Publikationsbias
  
  • Vissa studier visade inte på positiv effekt – varför de inte blev publicerade

Question 5

Hur kan man studera om ett lm är säkert?

• Kliniska LM-prövningar är i första hand planerade och dimensionerade för att studera om LM terapeutiska effekter, dvs de önskade effekterna
• Alla LM som har en terapeutisk effekt har också möjliga biverkningar (detsamma gäller för naturläkemedel, växtbaserade läkemedel, hälsopreparat)

Så vad krävs för typ av studie för att undersöka läkemedlets säkerhet?

Answer 5

• För att studera biverkningar, särskilt de som är mindre vanliga, krävs epidemiologiska studier

Question 6

Vad innebär 3-regeln?

Answer 6

• För att med 95 % sannolikhet ska kunna hitta en biverkan som förekommer i en viss frekvens, måste man studera 3 gånger så många människor

Question 7

Är nya LM säkrare än gamla?

Answer 7

Nah

• Vid registreringen finns bara säkerhetsdata från det begränsade antal patienter som deltagit i kliniska prövningarna. Det räcker för att identifiera vanliga biverkningar
• Verkligt allvarliga biverkningar är oftast sällsynta (annars hade LM inte registrerats) och sådana upptäcks inte förrän efter registreringen, då ett stort antal patienter exponerats för LM i rutinsjukvården

Question 8

Vad innebär spontanrapportering?

Answer 8

• System i sjukvården för att fånga upp biverkningar av mer sällsynt slag
• Läkare och andra i vården är skyldiga att rapportera alla (allvarliga och ovanliga) biverkningar till LM-verket
  
  • LM-verket processar och registrerar rapporterna i en svensk biverkningsdatabas
  • WHOs biverkningsenehet (som ligger i Uppsala) samlar in och sammanställer rapporter från hela världen

Question 10

Vad innebär en kontrollerad studie?

Answer 10

Jämförelsegrupp

Question 11

Vad kan man kalla en studie som undersöker prevalens av hudcancer och avstånd till ekvator?

Answer 11

Ekologisk studie

Question 12

Fall rapport/ fall serie

Hur kan denna vara upplagd?

Answer 12

• Oftast observationsstudier med fåtal individer

Question 13

• Hur många fall av hudcancer som finns i korhort vid ett givet tillfälle i tid

Kallas för?

Answer 13

Tvärsnittsstudie

Question 14

• Används vid ovanligt utfall, ex sällsynt lungcancer vilket kräver stora kohortstudier för att få tillräckligt med fall
• Här identifierar vi i stället fall och väljer ut matchande kontroller från samma population och jämför deras exposition för ex asbest

Kallas för?

Answer 14

Fall-kontroll

Question 15

• Observationsstudier (kohortstudier täcker egentligen över många)

Vilka två typer av observationsstudier finns det?

Answer 15

• Retrospektiv – vid redan insamlad data
• Prospektiv – identifiering av kohort med många rökare och andra inte och sedan registrera vilka som får lungcancer 10 år senare
  
  • Biomarkörer används ofta för att det inte ska bli för kostsamt och pågå för länge

Question 16

• Ofta fnns det lokala PM, nationella vårdprogram, internationella koncensusdokument som redan gått igenom evidens i litteratur, så hur ser evidenspyramiden ut?

Answer 16

• Metaanalys – beräkning genom tidigare beräknad data från studier (ofta RCT), analys av denna evidens. Liksom systematiska reveiw
• RCT
  
  • Vi kan bara uttala oss om den kohort som undersökts
  • Skiljer sig från kontrollerade interventionsstudier genom att vara randomiserade också, lätt att det uppstår bias från försöksledaren annars

Question 17

• Medveten och systematisk användning inom medicinskt arbete av bästa tillgängliga vetenskapliga faktaunderlag (evidens), tillsammans med klinisk erfarenhet (beprövad erfarenhet) och patientens preferenser

Vad beskrivs?

Answer 17

Evidensbaserad sjukvård/medicin

Question 18

Kohortstudier med intervention

Ge exempel på tre olika varianter med varierande evidensgrad

Answer 18

• Cross-over studien använder interventionspatienten som egen kontroll
• Ser om det finns stora interindividuella variationer som annars ökar variation i primary endpoints

Question 19

Läkemedelsstudier, olika faser

• Prekliniska studier (in vitro, djurförsök, simuleringar)
  
  • Aktivitet, toxicitet, farmakokinetik
• Fas 1 (20-80 friska frivilliga eller patienter, ej kontroller)
  
  • Säkerhet/tolerabilitet, PK/PD, dostitrering

Vad kan man slänga in mellan dessa två?

Answer 19

• Fas 0 (mikrodoser till människa)
  
  • Farmakokinetik (för design av fas 1-studier)

Question 20

Att hitta rätt dos inför RCT

• Räcker underlaget?

Answer 20

• Nej, bör vara mer utplanat à nå maximal effekt
• Optimal dos beror också på risk för biverkningar
• Ibland är 50 % av maximal effekt kliniskt viktigt och ibland inte

Question 21

• Blir allt vanligare – ex om det inte är etiskt att jämföra med placebo eller om det nya läkemedel är mer säkert/bekvämt/billigt (kan ex generika eller biosimilars)
  
  • Kan finnas sekundära effekter som är bra ex

Vad beskrivs?

Answer 21

Non-inferiority trials

Question 22

Vad avgör hur många patienter som krävs i RCT-studien?

Answer 22

Powerberäkning

• Syftar till att bestämma hur många patienter som behöver inkluderas för att med en viss säkerhet (80%) hitta statistisk signifikant skillnad mellan A och B (P<0,05)

Question 23

Vad beror power på?

Answer 23

• Hur stor skillnad man vill kunna påvisa
• Hur mkt variation det är i effekten på primära utfallsmåttet (vilket man inte alltid vet i förväg men för FAS III grundar det sig på FAS II)
• Studiedesign (RCT kan vara två lika stora grupper eller olikstora grupper)
• Statistisk metod (utfallsmåttet normalfördelad eller inte?)
  
  • Ofta oparad T-test vid normalfördelad end point

Question 24

Vilka patienter bör ingå i studien och hur får LM-företaget tag på patienter? Vad är viktigt att tänka på liksom?

Answer 24

• Indikationen = den population som definieras av studien (inklusion och exklusionskriterier) – ex barn med tillväxtproblem
• Var den största effekten förväntas (GH till korta barn med GH-brist)
• Var minst biverkningar/sidoeffekter förväntas (de mest sjuka?)
  
  • Vanligt val att ta de mest sjuka
  • Men de mest sjuka kan också ha större risk för komplikationer som inte beror på LM
• Minst risk för confounders (GH till prepubertala barn – varför?)
  
  • Confounder kan vara tillväxtspurt i tonåren nämligen
• Externa krav
  
  • EMA och FDA kräver numera att studier genomförs i en barnpopulation om läkemedlet ska få godkännande för barn (tidigare fanns inget sådant krav)

Question 25

**Att tänka på vid val av inklusions- och exklusionskriterier; godkännande av nya läkemedel?**

Answer 25

* Nyttan ska överväga risken för den patientgrupp som definieras av indikationen * Dokumentation som möjliggör ett ändamålsenligt användande ska finnas, ex dosrekommendationer och kontraindikationer * Mer/svårare biverkningar accepteras vid behandling av allvarliga sjukdomar * Läkemedlet får endast marknadsföras på den godkända indikationen

Question 26

**Randomisering och blindning** Syftet med detta med fyra ord?

Answer 26

Minska risken för bias!

Question 27

Vad innebär enkel-, dubbel- och trippelblind studie?

Answer 27

* Enkelt – patienten vet inte * Dubbelt – patient och läkare vet inte * Trippel – forskarna vet inte förrän koden bryts (efter statistisk analys av data)

Question 28

**För kontroll av att RCT genomförs på samma sätt på alla ställen kan man fylla i en?**

Answer 28

* **Clinical report form** som fylls i vid screening, inklusion och alla besök till studien har slutförts eller att patienten exkluderats

Question 29

**Rapportering av biverkningar** * Viktigt att rapportera alla biverkningar – även de som anses oberoende av LM Vad innebär targeted adverse events och serious adverse events?

Answer 29

* **Targeted adverse events** * Redan under fas 0 och I kan man få viss uppfattning om förväntade biverkningar * **Serious adverse events** * Biverkningar som kräver inläggningar

Question 30

Vad kan monitorering av en studie innebära?

Answer 30

* Krav att oberoende part kontrollerar studiens genomförande, ex att data matas in korrekt och att alla studiens delar följer regler och bestämmelser * Går igenom CRF (case report form) och dubbelkollar mot utskrivna journaluppgifter (eftersom monitor inte är anställd medarbetare på kliniken och inte har direktåtkomst till journal)

Question 31

Vad är viktigt att göra innan ex en studie blir offentlig?

Answer 31

* **Patentansökan först – patenttiden tickar sedan!**