Mecanismos lesão celular

Question 1

Do que depende a reposta celular ao estímulo nocivo?

Answer 1

tempo, duração e gravidade da lesão

Question 2

Do que depende as consequências do estímulo nocivo?

Answer 2

tipo, status, adaptabilidade, fenótipo, nutrição e estado hormonal da cél. lesada

Question 3

Alvos mais importantes que são bioquimica e funcionalmente alterados por lesão

Answer 3

• Mitocôndrias
• Homeostase de Ca
• Dano às membranas
• Danos ao DNA e dobramento prot

Question 4

Principais mecanismos de lesão celular

Answer 4

1- Depleção ATP
2- Danos e disfunção mitocondrial
3- Influxo de Cálcio
4- Acúmulo radicais livres derivados de O2 (estresse oxidativo)
5- Defeitos na permeabilidade de membrana
6- Danos ao DNA e proteínas

Question 5

Principais causas de depleção de ATP - 3

Answer 5

• Diminuição suprimento O2 e nutrientes
• Dano mitocondrial
• Ações algumas toxinas

Question 6

Efeitos da depleção de ATP - 5

Answer 6

1- Diminuição atv bomba Na/K (tumefação celular e do RE)
2- Aumento compensatório glicólise anaeróbia (reserva glicogênio exaurida/ acúmulo ác láctico que diminui PH intracel > disfunção enz)
3- Falência bomba Ca > influxo Ca > danoso
4- Desprendimento ribossomos do RE > rompimento síntese proteica
5- Danos irreversíveis às memb mitocondriais e lisossômicas > célula necrosa

Question 7

O que gera e quais consequências de dano mitocondrial

Answer 7

• Sensíveis a hipóxia, toxinas quimicas e radiação.
  1- Falha fosforilação oxi > depleção ATP + produção EROs
  2- Formação canal na membrana mitoc de alta condutância > Perda prot e alterações PH > compromete FO
  3- Liberação prot pró-apopt

Question 8

O que gera e quais consequências do aumento de influxo Ca

Answer 8

• Gerado por toxinas, isquemia, etc.
  1- Ativa enzimas com efeitos prejudiciais
  
  • fosfolipases (danos memb)
  • proteases (dano citoesq, prot memb)
  • endonucleases (fragmentação cromatina e dna)
  • ATPases
    2- Induz apoptose ao ativar caspases e aumentar permeabilidade mitoc

Question 9

Conceito e características radicais livres

Answer 9

• 1 único e- não pareado na óbita ext > Muito Instáveis
• Reagem prontamente com quimicos orgânicos e inorgânicos
• Atacam ác nucleicos, prot e lipídeos celulares
• EROs são um tipo de radicais livres

Question 10

Situações em que EROs geram danos

Answer 10

• lesão isquemia-reperfusão
• lesão quimica e radioativa
• toxicidade
• envelhecimento celular
• destruição micróbios por fagócitos
• lesão causada por leucócitos

Question 11

As 2 vias de produção de EROs

Answer 11

1- Produzidos em peq quantidade em todas as céls durante reações de oxidação e redução que ocorrem na resp mitocondrial
2- Produzidos por fagócitos para destruir microorg (surto oxidativo)

Question 12

Sequencia produção EROs normalmente

Answer 12

• Maioria do O2 totalmente reduzido na FO, alguns convertidos em superóxido > pela ação da SOD se transformam em H2O2 (atravessa memb) > pela reação de Fenton na presença de Fe se transforma em radical hidroxila;
• Superóxido também pode ser convertido em peroxinitrito

Question 13

Sequencia produção EROs por fagócitos

Answer 13

• Surto oxidativo > O2 convertido em superóxido por enzima na memb do fagolisossomo > superóxido convertido em H2O2 > H2O2 convertido em hipoclorito por ação da MPO
• Também há produção de outro radical livre, o NO.

Question 14

Circunstâncias que geram aumento de radicais livres

Answer 14

• Absorção de energia radiante (luz UV, RX)
• Metabolismo subst quimicas exógenas
• Na inflamação

Question 15

Mecanismos para remoção de radicais livres

Answer 15

ps: são instáveis e rapidamente se decompõe.
1- Ação SODs
2- Gutationa peroxidase (GSH) protege céls de lesão oxidativa/ Catalisa H2O2 para para H2O
3- Catalase dos peroxisomos direciona decomposição de 2 H2O2 em O2 + 2H2O
4- Antioxidantes endógenos ou exógenos (vit A,E,C,b-caroteno) bloqueiam ou removem radicais.

Question 16

EROs causam lesões através de 3 principais reações:

Answer 16

1- Peroxidação lipídica da membrana
2- Ligação cruzada e outras alterações das proteínas (lig cruzada aumenta degradação ou gera perda da atv enz)
3- Lesões ao DNA

Question 17

O que pode danificar a membrana e qual a repercussão disso?

Answer 17

• Toxinas, isquemia, componentes do complemento, agentes químicos e físicos.
• Aumento permeabilidade > Lesão de membrana> Culmina em necrose

Question 18

Mecanismos bioquímicos que podem contribuir para danos à membrana:

Answer 18

1- Diminuição síntese fosfolipídeos ( devido a depleção de ATP)
2- Aumento degradação fosfolip ( fosfolipases endógenas ativadas por influxo Ca)
3- ERO > Peroxidação lipídica
4- Alterações citoesq (proteases ativadas por influxo de Ca)
5- Produtos de degradação de lipídeos (ác graxos livres, etc. possuem efeito detergente sobre memb)

Question 19

Sítios de membrana mais importantes que são degradados e suas repercusões

Answer 19

• Memb. Mitoc > depleção de ATP > necrose
• Memb. Plasm > perda eq osmótico, influxo fluídos e íons > perda de conteúdos celulares, ATP, etc.
• Memb lisossômicas > extravasamento enz, ativação hidrolases ácidas, RNAses, DNAses, proteases, glicosidases, etc > Necrose

Question 20

Danos ao DNA grandes para serem corrigidas e prot mal dobradas resultam em?

Answer 20

Apoptose

Question 21

Exemplos de lesão celular e necrose

Answer 21

1- Lesão isquêmica e hipóxia
2- Lesão isquêmica - reperfusão
3- Lesão química (tóxica)

Question 22

Por que isquemia lesa mais rápido que hipóxia?

Answer 22

Na hipóxia, a produção de energia através de glicólise anaeróbica continua; ao contrário da isquemia que, por redução do FS, a distribuição de substratos para glicólise é comprometida.

Question 23

Diferenças hipóxia X Isquemia

Answer 23

• Isquemia (privação de FS, logo O2) > Diminui geração ATP/ Lesão mitoc / Acumulo EROs
• Hipóxia (diminuição O2) > diminui geração ATP (falha bomba de íons gerando tumefação e influxo Ca)/ depleção glicogênio e acúmulo ac lactico (diminui PH)/ Diminuição síntese prot/

Question 24

Características lesão irreversível por hipóxia

Answer 24

• Tumefação mitoc
• Lesão memb
• Tumefação lisossomos
• Influxo Ca
• Acúmulo EROs

Morte princ por necrose, céls mortas dão lugar a figuras de mielina (fagocitadas ou degradadas em ác graxo

Question 25

Definição de lesão isquemia- reperfusão

Answer 25

Restauração de FS para tecidos isquêmicos, mas não mortos, resulta, paradoxalmente, em morte de células que não estavam lesadas irreversivelmente. Como? Aumento produção de EROs pela reoxigenação em tecidos que já estão com mec de defesa comprometidos/ Aumento influxo de leucoc e prot plasmáticas pela reperfusão, o que gera lesão inflamatória

Question 26

2 Mecanismos gerais que explicam lesão quimica

Answer 26

1- Subst quimicas que se combinam a elementos/organelas essenciais (ex: Cloreto de Mercúrio liga-se a fosfolipídeos de memb e inibe transportadores ATPases, aumentando permeab) 2- Subst quimicas que são convertidas em metabólitos tóxicos (ex: CCl4 > CCl3 que é radical livre e peroxida memb)

Question 27

Apoptose?

Answer 27

- via de morte regulada, céls ativam enz que degradam DNA, prot nucleares e citoplasma. Fragmentados em vesículas apoptóticas cuja membrana se modifica para se tornar alvo fagocítico. - Resulta de ativação de caspases reguladas por vias pró e antiapoptóticas

Question 28

Apoptose em situações fisiológicas

Answer 28

- Eliminação de cels não mais necessárias e manutenção de número de céls constante > embriogênese > involução de tec horm-dependente sob privação de horm (cél endometrial/ regressão mama) > perda em populações cels proliferativas (intestino) > morte em céls que ja cumpriram seu papel (eutrófilos, linfoc) > eliminação linfoc autorreativos > morte celular induzida por LT citotóxico

Question 29

Apoptose em situações patológicas

Answer 29

- Eliminação céls geneticamente alteradas ou lesadas irreparavelmente > lesão DNA > acúmulo prot mal dobradas > lesão celulas em certas infecções > atrofia patológica no parênquima de orgaos pós obstrução ductal (pancreas, parótida, rim)

Question 30

Vias de apoptose (2)

Answer 30

1- Via mitocondrial | 2- Via receptor de morte (extrínseca)

Question 31

Via mitocondrial de apoptose

Answer 31

Estímulos: falta de sinal sobreviv ou cresc/ exposição a agente q lesam DNA (acúmulo p53)/ acúmulo prot mal dobradas. - Ativação sensores fam Bcl-2 > ativam pró-apopt Bax e Bak que se dimerizam e formam canais na mitoc > citocromo c e outras prot intracel extravassam > ativam caspase 9 + bloqueiam antag de caspases > ativa cascata caspases > Apoptose

Question 32

Células expostas a fatores de cresc, sobrevivência

Answer 32

sintetizam membros antiapopt família Bcl-2 (Bcl-2 e Bcl-xL) > antagonizam Bax/Bad

Question 33

papel acúmulo p53

Answer 33

- indica lesão ao DNA; - p53 interrompe ciclo para conceder tempo para reparo. Se o dano for grande, p53 desencadeia apoptose estimulando Bax e Bad.

Question 34

Resposta ao acúmulo de prot mal dobradas

Answer 34

- Acumulo de mal dobradas no RE > Aumento produção de chaperonas (controlam dobramento de prot recém-sintetizadas) > Se não for resolutivo > Estresse do RE > Caspases > Apoptose

Question 35

Via receptor de morte para apoptose

Answer 35

- Receptores de morte (Fas/ TNF) com domínios de morte intracel disparam apoptose ao recrutar e ativar caspase 8 > cascata de caspases + cliva pro-apopt Bid (família Bcl-2) - Recrutamento de outras caspases por caspase outro interrompida por FLIP

Question 36

Caspases efetoras?

Answer 36

- Papel a progressão da apoptose. São nucleases, degradam MEC e citoesqueleto

Question 37

Papel da fosfatidilserina na apoptose?

Answer 37

Reconhecida por fagócitos que a reconhecem ligada a membrana ext de cél apoptóticas.

Question 38

Autofagia?

Answer 38

- Comer a sí próprio - Digestão lisossômica em períodos de escassez de nutrientes. Mec de sobrevivência. - Organelas intracel e partes do citosol sequestradas em vacúolos autofágicos, se funde com lisossoma > autofagolisossoma. - Pode levar a apoptose.