Welke factoren maken de lever bijzonder kwetsbaar voor toxische schade?
De lever ontvangt een groot deel van het bloed uit het maagdarmkanaal en metaboliseert veel xenobiotica, waardoor het vaak in contact komt met potentieel schadelijke stoffen.
Welke belangrijke functies van de lever vergroten deze kwetsbaarheid?
Opslag van mineralen, glycogeen en lipiden; synthese van clotting factors en eiwitten; metabolisme van hemoglobineproducten, hormonen en xenobiotica; glucose- en nutriëntenhomeostase; cholesterolmetabolisme.
Waarom leidt opslag van mineralen in de lever soms tot schade?
Mineralen zoals ijzer en koper kunnen in hoge concentraties vrije radicalen genereren, wat oxidatieve schade veroorzaakt.
Waarom is de lever ondanks zijn risico toch redelijk veerkrachtig?
De lever bezit een sterk regeneratievermogen waardoor beschadigd weefsel zich snel kan herstellen.
Wat gebeurt er wanneer de schade te ernstig is voor regeneratie?
Dan ontstaat leverfalen, dat fataal kan zijn.
Noem zeven belangrijke categorieën hepatotoxinen.
Alcohol, medicijnen, voedingssupplementen, toxische planten, schimmeltoxines, cyanobacteriële toxines, milieuvervuilers.
Waarom kunnen voedingssupplementen hepatotoxisch zijn?
Veel supplementen bevatten geconcentreerde bioactieve stoffen die in de lever worden gemetaboliseerd en reactieve metabolieten kunnen vormen.
Welke soorten toxische planten veroorzaken vaak leverschade?
Planten met pyrrolizidine-alkaloïden omdat ze toxische metabolieten vormen die aan DNA en eiwitten binden.
Waarom zijn schimmeltoxines gevaarlijk voor de lever?
Aflatoxinen worden door CYP450 omgezet tot zeer reactieve epoxiden die snel DNA-schade veroorzaken.
Hoe veroorzaken cyanobacteriële toxines leverschade?
Ze blokkeren hepatocyt-functies, veroorzaken massale necrose en leiden tot intrahepatische bloeding.
Wat is ‘lethale synthese’?
Wanneer het oorspronkelijke molecuul niet toxisch is, maar tijdens Fase I metabolisme wordt omgezet in een reactief, schadelijk metaboliet.
Waarom kunnen toxische metabolieten schade veroorzaken als ze niet snel worden geconjugeerd?
Ze accumuleren en veroorzaken oxidatieve schade, adductvorming met DNA/eiwitten en celdood.
Wat is adductvorming?
Het covalent binden van reactieve metabolieten aan DNA of eiwitten, wat leidt tot dysfunctie en celschade.
Welke stoffen in membranen zijn gevoelig voor oxidatieve schade?
Poly-onverzadigde vetzuren in fosfolipiden van het celmembraan.
Wat is lipide-peroxidatie?
Oxidatieve beschadiging van membraanlipiden, waardoor de membraanintegriteit verloren gaat.
Wat is een gevolg van lipide-peroxidatie voor de permeabiliteit van de celmembraan?
Verhoogde permeabiliteit doordat de structuur van het membraan wordt aangetast.
Hoe beïnvloedt lipide-peroxidatie de vloeibaarheid van het membraan?
De vloeibaarheid neemt af, waardoor membraanproteïnen minder goed functioneren.
Wat gebeurt er met membraaneiwitten bij peroxidatie?
Ze kunnen inactiveren door oxidatieve schade of crosslinking.
Wat betekent verlies van polariteit in de context van membraanschade?
Hepatocyten verliezen hun apicale/basale oriëntatie, wat galstroom en transportprocessen verstoort.
Welke drie zones worden onderscheiden binnen een hepatische lobulus/acinus?
Zone 1 (periportaal), zone 2 (midzonal), zone 3 (centrilobulair).
Waarom is zone 3 het meest kwetsbaar voor toxische schade?
Hier bevindt zich de hoogste CYP450-activiteit én de laagste zuurstofspanning, wat leidt tot meer toxische metabolieten en minder detoxificatie.
Welke enzymen domineren in zone 1?
Fase II enzymen zoals glutathion-conjugatie.
Welke enzymen domineren in zone 3?
Fase I enzymen zoals CYP450, die reactieve metabolieten vormen.
Hoe beïnvloedt bloedstroom de verdeling van schade in de lever?
Bloed stroomt van zone 1 naar zone 3; toxische metabolieten en zuurstofdalingen treffen zone 3 eerst.
