T1D

Question 1

Hur många barn drabbas varje år av T1D och hur stor andel av diabetes är T1D hos barn?

Answer 1

• 900 barn/år i Sverige
• 98 % av diabetes hos barn
  
  • Ökande incidens

Question 2

Vanliga symptom vid T1D?

Answer 2

• Stora urinmängder (kissar på sig på natten om barn)
• Törst
• Viktnedgång
• Trötthet
• Feber
• Kräkning (och ont i magen)

Question 3

När debuterar ofta T1D och varför?

Answer 3

• Debuterar ofta i samband med infektion då kroppen behöver mer socker i detta läge men B-cellerna kan inte svara)

Question 4

Varför leder ofta T1D till kräkning och ont i magen?

Answer 4

Ketoacidos

• Ketonkroppar är syror, detta leder till pH-sänkning som ger illamående och kräkningar

Question 5

Vilka prover kan vara lämpliga vid misstanke om T1D?

Answer 5

• Hyperglykemi
  
  • P-glukos -> 11,1 mmol/l (venöst)
  • fP-glukos -> 7 mmol/l
  • U-glukos
  • Ketonkroppar i urin
• P-Na - hyponatremi
• HbA1c > 48 mmol/mol (högt)

Question 6

Vad mäter HbA1c?

Answer 6

• Mäter glykosylerad fraktion av HbA1 (speglar medelnivå av blodsocker senaste 2-3 månader), välbehandlad ska ligga kring 50

Question 7

Störd insulinsekretion

• Minskad insulinproduktion beror dels på förlust av B-celler men även på nedsatt funktion hos kvarvarande B-celler

Hur många kvarvarande producerande B-celler finns kvar vid insjuknande?

Answer 7

• 10-20 %

Question 8

Vad händer med kvarvarande B-celler efter debuterad T1D?

Answer 8

• Delvis egen insulinproduktion kvarstår 6-18 månader efter insjuknande
  
  • Sjunker därefter kontinuerligt vilket medför ökat insulinbehov
  • Om insulin tillförs exogent kan en del B-celler väckas lite på nytt

Question 9

Vad spelar debut och ålder för roll vid T1D gällande B-celler?

Answer 9

• Små barn mindre restfunktion

Question 10

Vad händer med den kvarvarande insulinproduktion efter längre tid behandling med insulin?

Answer 10

Behandlade med insulin >5 år saknar egen insulinproduktion vid 90 % av fallen

Question 11

Varför är det viktigt med snabb handläggning vid debuterad T1D?

Answer 11

• Kan snabbt bli sjukare
  
  • Även om patienten kräks gör de stora sockervolymerna i urin att H2O drivs ut genom osmos till urin – mkt vätska förloras – ev chock

Question 12

T1D ger alltså cellsvält trots högt glukos i blodet

Vad är mekanismen bakom hyperkalemi vid T1D?

Answer 12

• Fetter bryts ned och fria fettsyror bildas vilket kan ge acidos med hyperkalemi (H+/K+-pump) (skifte i cellerna)
  
  • pH-7,4 normalt i blod – acidos vid 7,3
  • pH-sänkning med 0,1 ger K+-höjning med 0,6 (sjunker vid LM)

Question 13

Beskriv förloppet/patogenesen vid utlösandet av T1D

Answer 13

• Komplex multifaktoriell sjukdom
  
  • T-cellsmedierad
• Genetisk predisposition i kombination med faktorer i miljön
• Okänd utlösande händelse orsakar skador på insulinproducerande celler vilket gör att B-cellsantigener exponeras och leder till immunaktivering
  
  • Dendritiska celler fångar och migrerar till lokala lymfkörtlar och presenterar för T-celler.
• Autoreaktiva T-celler undviker negativt urval
• CD4+ och CD8+ aktiveras och migrerar till pancreas där CD8+ kan döda B-celler (genom ex perforin och granzymer) medan CD4+ producerar inflammatoriska cytokiner som kan ge ytterligare skada, ex
  
  • interferoner som aktiverar fler dendritiska celler och främjar presentation av β-cellantigener till T-celler.
• CD4+ kan också stimulera B-lymfocyter till produktion av autoantikroppar (signal om aktivering ex genom komplementsystemet och makrofager) och direkt aktivering av makrofager
  
  • Autoantikroppar (som GAD, IA-2A,) långt innan symptom
• Progressiv insulinförlust men glukosnivåer än så länge normala
• Steg 2
  
  • Liknar steg 1 men fler B-celler dör (10 % fungerande) och glukosnivåer höjs, inte tillräckligt med insulin (sjukdom inom 5 år, 100 % under livet), kortare steg 2 hos barn med flera antikroppar (och genetisk risk) – får diabetes senare i livet
  • Många behåller insulinsekretion flera år efter diagnos
• Steg 3
  
  • Sjukdom blir diagnosticerad när individ får symptom
  • Beta-cellsförlust mkt heterogen
• Till slut ingen C-peptid mätbar – total B-cellsförlust

Question 14

Autoantikroppar kan detekteras långt innan symptom, ibland redan hos ettåringar, vad predikerar det?

Answer 14

• Har barn flera antikroppar så är risken mkt hög för T1D

Question 15

Vilka hör till de vanliga autoantikropparna som kan predikera T1D?

Answer 15

• Insulin ak (IAA)
• Mot tyrosin-fosfatas-like Islet antigen 2 (IA-2A)
• Mot glutamatdekarboxylas (GAD65A)
• Mot zinktransportör 8 (ZnT8A)
• Islet-cell ak (ICA)
• Tetraspanin 7

Question 16

Genetik

• 1/300 T1D ingen i familjen med sjukdom
• 1-5/300 T1D har sjukdom i familj
• 85 % har ingen släkt med sjukdom
• Flera gener är associerade med ökad risk

Vilka är dessa gener?

Answer 16

• HLA-II (MHC-II) DR3 och DR4 genotyper

Question 17

HLA-typen har minskat i population men T1D ökat vilket tyder på?

Answer 17

Att miljöfaktorer som orsak ökat

Question 18

Vilken nuvarande hypotes finns gällande orsaken till T1D?

Answer 18

• Resultat av immunaktivitet (inte nödvändigtvis autoimmunitet)
  
  • Eventuellt är T1D ett försvar mot redan förändrade B-celler efter ex en virusinfektion. Ev mot HLA-överuttryck i B-celler i kombination med kemokinproduktion amplifierar synlighet för immunövervakningen och storlek på immunsvaret
  • Inflammation, infektion, metabolisk stress kan stressa B-cellerna som då gör att immunsystemet svarar som det ska