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Études diagnostiques Flashcards

(68 cards)

Study These Flashcards
1
Q

Objectifs de toutes les études diagnostiques :

A

= évaluer l’apport d’un signe clinique, d’un élément biologique ou d’un examen morphologique pour le diagnostic d’une maladie

=> C’est la performance diagnostique du test à l’étude.

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Q

Définition de l’évalusation d’impact d’une démarche diagnostique/dépistage :

A

= Correspond soit :

  • à un essai contrôlé randomisé avec ou sanns la mise en place du nouveau test
  • à une étude observationnelle (équivalent d’étude épidémiologique analytique)

=> Ne pas confondre avec une étude diagnostique

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3
Q

Traduction d’Accurancy :

A

=> Piège de traduction à connaitre : Correspond à 2 traductions :

= Précision diagnostique

= Performance diagnostique

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4
Q

Obcession ECNi n°1 devant une étude diagnostique :

A

= identifier dans quelle forme d’étude diagnostique on se trouve :

  • Soit une étude avec comme critère de jugement principal, l_‘impact pratique du test déjà mis en place_ en terme de survie ou d’apparition de complciations
  • Soit une étude avec comme critère de jugement principal, les performance diagnostiques du test

=> Le type de l’étude observationnelle ou interventionnelle est à évaluer en parallèle du critère de jugement principal, et n’est pas toujours fixé selon ce critère de jugement !

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5
Q

2eme obsession ECNi devant une étude diagnostique :

A

= TOUJOURS évoluer la capacité d’utiliser les résultats de l’étude en pratique quotidienne auprès d’une population rééelle = validité externe de l’étude

=> Pour ce faire, il faut analyser chacune des modalités pratiques de l’étude vraiment très scrupuleusement ! (lieu de la réalisation du test, l’heure de la réalisationn avec une meulleure valeur si test réalisé 24/24h pour des urgences)

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6
Q

Type d’étude pour une étude diagnostique/dépistage de performance : (3)

A
  • Étude transversale : à privilégié +++ : pour avoir au même momennt les données de la réalisation du test étudié (I) et du Gold standard (C)
  • Eude de cohorte prospective : lorsqu’il s’agit de suivre les patients pour completer le Gold Standard :

Ex : D-Dimere pour le dépistage de l’EP si risque faible avant angioscanner

  • Etude cas-témois : utile dans le cas d’une maladie rare ou au stade de développement initial d’une nouveau test : phase II like

Ex: on prend des cas confirmés d’une maladie par le gold standard et on chercher avec le test étudié à différencier les témoins et les cas

=> Il n’est pas toujours possible d’aboir un test de référence : alors un faisceau d’argument, l’opinion d’un expert, voire l’évolution clinique d’un patient, fournit une procédure de référence.

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7
Q

Piège fort :

Caractéristique d’une étude prospective dans une étude diagnostique/dépistage de performance :

A

= désigne souvent unn recrutement prospectif des patients :

Ex : etude transversale avec pratique contemporaine du test étudié et du test de référence, mais tous les patients qui se présentent aux urgences de l’hopital de manière consécutive (prospective) avec une utilisation possible dans “matériels et méthodes” du terme de COHORTE par les auuteurs, est nu abus de language fréquent !! mais on parle bien au final, d’unue étude TRANSVERSALE qui est donc adaptée pouru répondre à la question posée.

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8
Q

Différence entre une étuude diagnostque/dépistage de performance et une étude diagnostiquue/dépistage d’impact :

A
  • L’étude diagnostique/dépistage de performance vise à évaluer les capacités du nouveau test à bien diagnostique/dépister la maladie.

=> Le critère de jugement principal sera alors l’ensemble des performances diagnostiques du test (sensibilité, spécificité, VPP, VPN, RVP, RVN et courbe ROC éventuelle)

  • L’étude diagnostique/dépistage d’impact vise à évaluer l’impact clinique réel de la mise en place de test en pratique quotidienne pour les patients

=> Le critère de jugement principal est un évement clinique.

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9
Q

2 types d’études possibles pour les études diagnostique/dépistage d’impact :

A
  • Essai controlé randomisé : à privilégier +++ : comparaison d’une population avec ou sans la mise en place du nouveau test sur la survenue d’un événement clinique pertienent lié à la maladie étudiée

=> Recommandé de réaliser une ITT (car étude interventionnelle de supériorité) = abalyse en intention de diagnostiquer = analyse en intention de dépister

  • Etude observationnelle = équivalent d’étude épidémiologique analytique en terme de méthodologie, où l’on étudie comme facteur d’exposition l’exposition au test diagnsotique. Ce type d(étude est proposé pour un test diagnostique/dépistage d”éja en place avant le début de l’étude.
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10
Q

3 informations à traquer dans les articles d’étude de dépistage/diagnostique :

A
  • Par rapport à quel test dfe référence (ex:culture)
  • Dans quelle maladie (ex: angines à SGA)
  • Dans quel contexte (ex: aux urgences)
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11
Q

2 Méthodes pour recruter les patients dans une étude diagnostique/dépistage :

A

- Recrutement systématique et consécutif dans un service = échantillon représentatfi avec un spectre de gravité homogène !

=> Augmente la validité interne = idéale méthodologique en diagnostique !

  • Patients adressés à un centre de diagnostic pour exploration :

=> Toujours se poser la question sur quels critères ont)ils été adressés à ce centre ?

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12
Q

Critères principal d’évaliation d’une étude diagnostique/dépistage :

A
  • Critère de jugement principal commun = performance diagnostique du test par les paramètres opérationnels = Se-Sp - VPP- CPN- RVP-RVN
  • Si test quantitatif :
  • Critères principals = les paramètres opérationnels pour un seuil prédéfini
  • Critères secondaires = le seuil optimal (ROC) - le perason - le bland-altman
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13
Q

5 étapes clés de la méthodologie d’une étude diagnostique/dépistage :

A

=> Principe = on compare les résultats avec le test à l’épreuve contre le test de référence : n’a d’interet que si le nouveau test est moins cher, plus facile, plus rapide :

1) Un seul échantillon de patients avec suspicion de la maladie (M) : Ex : douleur thoracique
2) Tous les patients subissent successivemment le test à l’épreuve et les tests de référence : ex: tropo puis coro
3) Evalusaiton en aveugle de chacun des tests : classifcaition en M+/M- selon le Gold standard = on consid!re que c’est la vérité et calddification en T+/T- selon le test à l’épreuve.
4) Calcul des paramètres du test diagnostique à l’épreuve :
* Tableau de contingence pour calcul Se/Sp - RVP/RVN - Courbe ROC si quantitatif
5) Conclusion = avantage ou non du test, discussion de la validité externe du test

=> La Se augmente artidiciellement et donc la RV+ avec.

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14
Q

Définition du RV :

A

= gain diagnosntique

= probabilité pré/post-test (avec RV : LR likelihood ratios)

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15
Q

Paramètres évaluables si le test de régérence n’est pas réalisé lorsque le test étudié est positifs (ce qui implique une dépendance entre les 2 tests) :

A

= UNIQUEMENT la VPN

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16
Q

Parammètres évaluables si le test de référence n’est rélaisé que lorsque le test étudié est positif :

A

= UNIQUEMENT la VPP

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17
Q

Paramètres évaluables si le test étudié n’est réalisé que lorsque le test de référence est positif (donc chez les malades) :

A

= UNIQUEMENT la Se

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18
Q

5 paramètres à toujours préciser pour qualftier le test de référence :

A
  • Description précise de la méthode urilisée
  • Performmances-reproductibilité-fiabilité-validité
  • Standardisation
  • Valeurs “normales” et “seuil de positivité” - les unités
  • Contrôle de qualité
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19
Q

Diagramme de flux pour es étude diagnostique :

A

=> Page 179 bas

+ page 180

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20
Q

Parammètres pris en compte pour calculer le NSN dans une étude diagnostique :

A
  • hypothèse sur la prévalence de la maladie
  • Hypothèse sur la Se ou Sp du test
  • Hypothèse sur la largeur de l’intervalle de confiance
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21
Q

Principales sources de biais dans les résultats pour une étude diagnostique :

A
  • Le nombre de résultats indéterminées ou non interprétables ou aberrants nonn mentionnné
  • Le nombre de résultats inndéterminés importants
  • < 90% des données des patients inclus disponibles pour l’analyse
  • Les analuses en sous)froupes ne sont pas appropriées ou ne sont pas interprétables

- Conclure sur l’édude à partir des VPP et CPN (dépendent de la prévalence !!! ) et non Se ou Sp

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22
Q

3 paramètres lcés pour définir si la réalisation du test va midifier la prise en charge du patient :

A
  • Selon le rapport de vraisemblance = qui va entrainer une modification de la prise en charge si ce rapport est suffisamment élevé (rapport de vraisemblance positif) ou bas (rapport de vraisemblance néfatif)
  • Selon le seuil DIAGNOSTIQUE au dela duquel une prise en charge sera proposée = ce seuil thérapeutique conditionne le besoin et l’importance d’un test
  • Selon le seuil d’INVESTIGATIONn au dessous duquel la pratique d’un test daignostique n’apportera plus d’élément complémentaire permettant ainsi d’arrêter les investigations
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23
Q

2 types de tests diagnostiques :

  • Qualitatif ; résutlats + méthode d’évaluation
  • Quantitatif : résultats + méthode de détermination
A

> QUALITATIF :

  • Résultat :
  • binaire (diichotomique) (ex: ECBC)
  • Nominal = échelle sans hiérarchie (ex groupe sanguin)
  • Ordinal : échelle hiérarchique (ex: ABG : S/I/R)
  • Méthode : évalusaiton de la reproductibilité par coefficient kappa (k)

> QUALITATIF :

  • Résultat
  • Toujours une valeur numérique continue (ex: glycémie)

=> problème = caleur seuil normal/ pathologique

  • Méthode : détermination de la caleur seuil par courbe ROC (+/- Person ou Bland-Altman)
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24
Q

Différence entre tests de dépistage et tests de confirmaiton :

  • Objectif
  • Contexte
  • Sujets
  • Sensibilité et spécificité
  • Avantages
  • Inconvénients
A

=> tableau page 183

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25
Critères OMS justifiiant la mise en place d'un dépistage de masse (OMS) :
**\> Critères liés à la maladie dépistée :** - Fréquence - Gravité - Problème de santé publique - Histoire naturelle connue - Évolutition lente avec signes fonctionnels tardigs - Un traitement existe - Pronostic améliioré par un traitement précoce \> **Critères liés au test de dépistage = VRAC** : - Validité interne du test élevée = test sensible et assez spécifique avec bonne VPN surtout - Reproductible - Acceptable par \> 60% de population - peu invasif - simple - Cout supportable **\> Critères liés à la population dépistée :** - Population sible identifiée et senbibilisée - Population ayant accès aux miyens diaignostiques et thérapeutiques
26
3 situations lorsqu'on évalue une test de dépistage :
- **évolution spontanée** = absence de test de dépistage - **Test de dépistage ineffiicace** = permet un avance au diagnostix mais sans bénéfice clinique **- Test de dépistage efficace** = permet une avance au diagnsoti assocé à un bénéfice clinique *_=\> Page 184_*
27
Tableau de contingence d'une étude diagnostique :
*_=\> Page 184 bas_*
28
Définition et interets des paramètres intrinséques : + 3 types
= paramètres qui **_ne dépendent pas de la prévalence_** mais dépendent du seuil si quantitatif. =\> Interet : déterminent la calidité intrinséque du test. - 2 types : * Sensibilité * Spécificité * Rapport de vraiseblance: positif et négatif .
29
Définition de la sensibilité + formule :
= probabilité d'avoir un test positif si patient malade =\> Aptitude du test à détecter la maladie. * **Se = p (T+/M+) = VP/(VP+FN)**
30
Définition de la spécificité : + formule :
= probabilité d'avoir un test négatif si patient sain =\> Aptitude du test à ne détecter que la maladie. * Sp = p(T-/M-) = VN/(VN+FP)
31
Formule de l'indice de Youden ;
= permet un apercu global simultané de la Se et SP * Y = SE + SP - 1
32
Caractéristqiues des paramètres extrinsèques : * Définition * Interet * Différents types * conséquence de leur dépendance
= Paramètres **_dépendant de la prévalence._** - Interet = déterminent la validité extrnisèque du test. - Différents types = * valeur prédictive positive = VPP * VP négative - Conséquence de la dépendance à la prévalence : les valeurs de VPP et VPN sont évaluées sur l'échantillon et donc sujettes à caution si la prévalence de la maldie dans l'échantillon différe de celle de la population générale.
33
Définition / formule de la VPP (=valeur prédictive positive) :
= probabilité d'être maladie si le test est positif * VPP = p(M+/T+) = VP / (VP+FP)
34
4 formules indispensables pour les ECN avec les paramètres ectrinséques :
* VPP = k x Prévalence x RPV * 1 - VPN = Prévalence x RVN * VPP = sensibilité x (prévalence avec le test de référence/précalence avec le test étudié) * VPN = spécificité x (1 - prévalence avec le test de régérence/ 1 - prévalence avec le test étudié)
35
Définition + formule de la VPN = valeur préditive négative
= probabilité d'être sain si le test est négatif * VPP = p (M-/T-) = VN(VN+FN)
36
Définition de la RVP = raport de vraisenblance positif : + formule + iinterprétation :
= le patient à RVP dois plus de risques d'avoir unn test positif s'il est malade que s'il ne l'est p as. =\> Varie entre 1 et l'infini * **RVP = Se / (1-Sp)** Ex: Si RVP = 5, le patient à 5 fois plus de chance d'être malade si T+ - Interprétation : chacnhement entre la probabilité pré-teste t post-test d'avoir la maladie : * Important = si RVP \>10 mais d'autant meilleur que tend vers l'infini * Modéré siRVP entre 5 et 10 * Faible si RVP entre 1 et 5 * aucun si RVP = 1 =\> Plus la RVP est grande plus il augmente la probonilité post-test d'etre M+ **_=\> NB : paramétre intrinséque donc ne dépend pas de la prévaelnce !_**
37
Définition + formule de la RVP = rapport de vraisemblance négatif : + interprétationn :
= le patient a RVN fois plus de risques d'avoir un test néfatif s'il n'est pas malade que s'il l'est. =\> Varie entre 0 et 1. * **RVN = (1-Se) / Sp** **​**Ex :** **Si RVN = 2 : le patiennt à A/0,2 (=5x) plus de chacne d'etre sain si T- - Interprétation ; changement entre la probabilité pré-test et post-test d'avoir la maladie : * important si RVN \<0,1 mais dautant meilleur qu'il tend vers 0 * Modéré si RVN entre 0,1 et 0,2 * Faible si RVN entre 0,2 et 1 * AUCUN si RVN = 1 =\> Plus la RVN est bas plus il augmente la probabilité post-test d'etre M- **_=\> NB : paramétre intrinséque donc ne dépend pas de la prévaelnce !_**
38
Thérorème de Bayes sur nomogramme de Fagan :
*_=\> Image page 187_*
39
Si on veut une VPN élevée, il faut une p (pré-test) basse ou haute ?
= assez basse Ex : test diagnostique de confiirmation =\> D-Dimères inutile si la probabilité clinique d'EP est élevée .
40
Si on veut une VPP élevée, il faut une p pré-test élevée ou basse ?
=\> Assez élevée Ex : test diagnostic de dépistage =\> pas de dépistafe du cancer de l'ovaire par échogrpahie
41
Résuméd es param!tres intrinséques + valeur selon le seuil d e détection du test et le stade de la maladie :
- Seuil de détection ndu test : * Si seuil bas = Se ↗, Sp ↘, VPP ↘, VPN ↗, RVP ↘, RVN ↗ * Si seuil élevé ; Se↘, Sp ↗, VPP ↗, VPN↘, RVP ↗, RVN↘ - stade de la maladie : * Si stade avancé : Se ↗ , Sp ↘, VPP ↘, VPN↗, RVP ↘, RVN ↗
42
Résumé des paramètres extrinséques + valeur selon la prévalence de la maladie :
- si la prévalence ↗ : alors VPP ↗ et VPN ↘ - Si la prévalence ↘ alors VPP ↘ et VPN ↗ =\> La VPN et VPP ne peuvent donc pas etre correctement estimés si la prévalence de la amaldie dans l 'évhantillon d'étude est déifférente de la prévalence réelle en population générale.
43
Analyse générale d'un test diagnostique qualitatif (binaire) : (3 notions)
- **Paramètre opérationnels du test** : Se, Sp, VPP, VPN, RVP et RVN + calcule de l'IC 95% indispensable mais pas la valeur p. - **Fibailité. faisabilité ou reproductiblité** : _uniquement_ pour tests diagonstiques _qualitatifs_. - **Reproductibilité intra-observateur et inter-observateur**
44
Caractéirstiques de la fibailité, faisabilité ou reproductibilité : * Indication * objeectif * Renforce la validité interne ou externne * critères de qualité d'un test
- Indication limitée : **_UNIQUEMENT_** pour l'évaluation des tests diagnostiques _qualitatifs_. - Reproductible à travers le temps et à travers les expérimentateurs - Pour mesure de la concordance = conformité de plusieurs jugementns se rapportant au même objet _=\> Critère faiisant varier la calidité externe mais pas la validité interne_. - Les **qualités** d'un test sont avant tout sa _fiabilité_ (mesurer bien ce qu'il soit mesurer) sa _précision_ et sa _reproductibiliité_ intra-essai (dans la meme série de dosage), inter-essai (meme échantillon dosé 2 jours différents ou 2 laboratoire différents) et biologiques (prélévementn faits sur la meme persone 2 jours différents à heures différentes)
45
2 explications à la variabilité de mesure d'un test chez un même observateur :
- **Variabilité analytique** : variabilité liéeà la technique de meseure - **Variabilitié d'interprétation** : variabilité liiiée à la lecture du test
46
3 techniques pour mesurer la reproductiibilité _intra_-observateur :
- **_Mesure du CV_** (=coeficient de variation) intra-observateur : on parle alors de CV analytique lorsque l'on mesure uniquement la varibailité analytique. - Si étude d'une varaibilité _qualitative_ = mesure du coefficient de **_concordance kappa_** k qui mesure la concordannce intra-observateur en excès par rapport à la concordance attendue par le hasard (excellente si k entre 0,81 et 1) **_=\> La reproductibilité est d'autant meilleure que k tend vers 1._** - Si étude d'une variabl_e quantitative_ = mesure du **_coefficiennt de correlation intracalasse ICC_** compris entre 0 et 1.
47
Méthode d'évaluation de la reproductibilité _inter_-observateur :
= peut etre mesurer en comprarant des mesures réalisées par des évaluateurs différents. **_NB : le coefficient de variabtion innter-observateur est toujours plus élevé que le coefficient de vairabtion intra-observateur._** - 2 techniques pour mesurer la reproductibilité inter-observateur : * mesure du CV inter-observateur * Mesure du coefficient de concordance kappa k qui mesure la concordance inter-observateur en excès par rapport à la concordance attendue par le hasard.
48
Méthodes d'analyse générale d'un test diagnostique quatitatif : (3)
- Courbe ROC = receiver operating characteristic - Coefficient de corrélation de Pearson - Diagramme de Bland-Altman
49
Principe de la courbe ROC :
= **Se** en ordonnées en fonction de **1-Sp** en abscisse. - _Indication_ limitée **_UNIQUEMENT_** pour l'évaluation des tests diagnostiques _quantitatifs_. =\> Si ROC médiane ayant 0 pouur origine = test sans interet.
50
2 interets de la courbe ROC :
- Identification de la valeur seuil optimal à utiliser pour un test - Evaluation de la capacité disciminante globale du test ou comparaison de deux tests par le calcule de l'air sous la courbe.
51
Identification de la valeur seuil optimal à utiliser pour un test grace à la courbe ROC :
= point d'inflexion de la courbe = choisir le point le plus prés de l'angle supérieur gauche, et donc le plus éloigné de la diagonale =\> Seuil pour laquelle sensiblité et spécificité sont optimales. - Seuils optimal sleon le type de test : * Dépistage : on veut Se 100% avec la meilleure Sp possible * Confirmation = on veut Sp 100% avec la meilleure Se possible *_=\> Figure page 190_*
52
Evaluation de la capacité disciminnante globale du test ou comparaison de deux tests grace à la courbe ROC :
= grace au calcul de l'air sous la courbe =\> en pratique ; la valeur de l'air sous la courbe doit etre AUC ≥ 70-75% pour etre valable. =\> Reflete l'efficaité d'une test diagnostique.
53
Une courbe superposable à la diagnonale avec une AUC de 0,5 est très efficace ?
=\> **_FAUX_** : ca signifie que le test ne fait pas mieux que le hasard. *_=\> tableau page 191_*
54
VP et VN en fonction du seuil :
=\> *_Figures page 191_*
55
Comment assurer la validation ultérieure du seuil ?
= la valisation de l'utilité du test avec la valeur seuil optimal déterminée en ROC devra se faire **_au cours d'un autre essai avec ce seuil uniquement_** !
56
Objectif de la corrélation de Pearson :
= évaluer la corrélation des résultats entre les deux tests =\> est-ce que le test à l'étude est aussi bono que le test de référence ? **_NB : l'étude ne pourra JAMAIS conclure que le test étudié est meilleur que le test de référence_**, puisqu'on part du principe que le test de référence énonce la vérité.
57
Principe de réalisation de la corrélation de Pearson :
Pour chaque patient, on analyse la memsure avec chacun des deux tests en abscisse/ordonnée =\> Puis on trace (en fait en régression linéaire) la droite passant enn moyenne entre les points *_=\> Figure page 192_*
58
Interprétation du coefficient de corrélation (r) :
- Si R = 1 =\> corrélation parfaite entre les deux tests dans le sens positifs de l'association n - Si R = -1 =\> corrélation parfaite entre les deux tests dans le sens contraire de l'association _=\> en pratique on met au carré pour éliminer les signes_ donc : * Si R \> 0,6 = bon * Si R \> 0,8 = excellennt = les performances du test étudié sont très proches des celles du test de référence * Si R = 1 = identique (thérorique) =\> + calcul de la significativité de la corrélation (p) : obtenntionn d'un p **_significatif si p \< alpha_** *_=\> Figure page 193_*
59
Principe de la réalisation d'un diagrammme de Bland-Altman :
= on fait la différence entre les deux mesures de chacun des tests pour chaque patient (en ordonnée) en fonction de la valeur moyenne de la variable mesurée par les deux méthodes de mesure (en abscisse) + on rajoute bordes de l'IC95 + le biais *_=\> Figure page 193 bas + éxplications page 194 haut_*
60
3 interets du diagramme de Bland- Altman :
- Donne la dispersion des variables pour l'ensemble du spectre des moyennes - Donne le biais miyen comme différence miyennne entre les mesures par les deux tests **_- Permet de repérer si le test est plus performant pour une valeur particulière_**
61
Synthèse des 3 types de résultats typiques sur le diagramme de Bland-Altman :
*_=\> Figures page 194 milieu_*
62
Test sensible à préférer si : (3)
- maladie grave - maladie traitable - Des résultats daussements positifs n'entrainent pas de traumatiqume psychologique ou économique chez les sujets examinés. =\> Ex : phéochromocytome
63
Test spécifique à préférer si : (3)
- Maladie sérieuse mais difficilement guérissable/incurable - Le fait de savoir que l'on n'a pas de la maladie présente une importance sanitaire et psychologique - Les résultats faussement positifs peuvent etre psuchologiquement et économiquement traumatisants pour les sujets examinés. Ex : sclérose en plaques au stade infraclinique
64
Test à VPP élevée à préférer si : (1)
= le traitement des sujets faussement positifs peut avoir des conséquences graves : Ex : radiothérapie ou lobectomie
65
Test à valeur globale élevée à préférer si : (2)
- Maladie sérieuse mais possiblement traitable efficacement - Les résultats faussement spsoitifs et faussements négatifs sont tous deux traumatisants et entrainent des conséquences graves Ex : infarctus du myéocarde
66
10 critères indispensables à la validité interne de l'essai diagnostique :
- inclusion prospective - étude ulticentrique - calcul du NSN à priori - Selection et représentativité de l'échantillon (selon les paramètres extrinséques) - Examen de référence (glod standard) = le test doit etre validé avec Se et Sp fournies - Définitionn de la maladie par le Gold standard avec description précise du test - Tous les sujets ont eu à la dois l e test à l'étude et le test de référence - Réalisation et interprétation des deux tests en aveugle par un comité d'adjudication - Reproductibiliité du test/étude de la varaibilité inter et intra-observateurs - Ensemble des paramètres opérationnels fournis avec IC 95% pour chaqun - Choix du seuil argumenté = courbe ROC fournie - Validité externe = applicabilité / risque / cout-bénéfice
67
Classification des essaiis diagnostiques : (4 phases)
*_=\> Tableau page 196_*
68
Recommandation STARD des études diagnonstiques de performance :
*_=\> Page 196 et 197_* *_+ grille de lecture d'un article diagnonstique page 198_*
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