FUO

Question 1

la FUO è una malattia? + 3 casi più comuni di falsa febbre?

Answer 1

Fever of Unknown Origin
- non è una malattia, ma un processo diagnostico

FEBBRE FALSA
- Variazioni fisiologiche del ritmo circadiano (più frequenti nelle giovani donne);
- Disturbi psicologici o psicosomatici;
- Febbre simulata nei bambini.

L’uso di antipiretici o antinfiammatori può mascherare o alterare il pattern febbrile, rendendo difficile la valutazione.

Question 2

quale è la prima cosa di cui bisogna assicurarsi nei casi di FUO?

Answer 2

Il principio di fondo è che più la febbre persiste, più aumenta la probabilità che rientri nella categoria FUO.

PRIMA COSA?
che non sia febbre falsa.
- Variazioni ritmo circadiano; febbre psicogena; Febbre simulata.

Question 3

bradicardia relativa è tipica di cosa? + base fisiopatologica? /// che cosa è la Febbre di Pel–Ebstein (a cosa è associata?)

Answer 3

BRADICARDIA RELATIVA
- intracellulari Gram-negativi: Salmonella Typhi, Legionella e Chlamydia.
- anche malaria, leptospiriosi ma di meno.

BASE FISIOPATOLOGICA
- azione di tossine
- coinvolgimento del SNA

FEBBRE DI PEL-EBSTEIN
- andamento ondulante, non regolare, associato al linfoma di Hodgkin.

Question 4

4 tipi di FUO

Answer 4

febbre con andamento ondulante, non regolare, associato a hodgkin.

TIPI DI FUO
Le FUO si classificano in base al contesto clinico e alla condizione immunitaria del paziente:
1. CLASSICA: in soggetti immunocompetenti (inclusi HIV+ in terapia efficace). Le cause più comuni sono infettive, neoplastiche, autoimmuni/autoinfiammatorie o miste.
2. NOSOCOMIALE: febbre insorta durante il ricovero ospedaliero, inclusi pazienti di terapia intensiva.
3. IMMUNODEFICIENZA: in pazienti trapiantati, neutropenici o HIV+ senza ART; le prime infezioni da escludere sono quelle fungine (come l’aspergillosi).
4. ASSOCIATA: correlata all’esposizione a patogeni esotici o ambientali.

Question 5

3 elementi chiave da considerare in febbre post-viaggio

Answer 5

FEBBRE POST-VIAGGIO
Quando si valuta una febbre post-viaggio, bisogna considerare tre elementi centrali:
1. L’ospite (immunità, comorbidità, vaccinazioni);
2. La gravità clinica;
3. I possibili patogeni in base alla destinazione e alle abitudini.

Question 6

con cosa si stima la gravità di una FUO?

Answer 6

ospite, gravità, possibili patogeni destinazione (elementi da considerare post-viaggio)

FUO col qSOFA
Per stimare la gravità, si utilizza il qSOFA score, derivato dal SOFA, con tre parametri:
1. Pressione arteriosa sistolica ≤100 mmHg;
2. Frequenza respiratoria ≥22/min;
3. Alterazione dello stato mentale.

Question 7

alternative di infettive di febbre da viaggio

Answer 7

pressione sotto i 100, alterazione mentale, FR sopra 22.
- meningismo o cianosi sono warning sign.

ALTERNATIVE
- Farmacologiche: febbri da ipersensibilità, farmaci serotoninergici, chemioterapici, infusioni o ipertermie maligne.
- Neoplastiche, in particolare i linfomi.
- Autoimmuni o autoinfiammatorie, come lupus o sindrome di Still.
- Origine multipla, per esempio un tumore con infezione sovrapposta.
- Cause varie, quando non è individuabile un’unica eziologia dominante.

Question 8

quali due analisi di laboratorio hanno migliorato la diagnosi delle FUO?

Answer 8

Molte FUO da viaggio derivano da forme atipiche di malattie comuni, non da patologie rare, e la diagnosi è spesso ostacolata dai limiti tecnici dei laboratori locali

LA DIAGNOSI è MIGLIORATA GRAZIE A:
- PET con FDG (fluorodesossiglucosio)
- Diagnostica molecolare (Next Generation Sequencing – NGS)

Question 9

a cosa serve la PET nel contesto delle FUO

Answer 9

ci sono stati enormi progressi, dal 50% al 20% in 10 anni, di febbri rimaste ignote.

PET
- eseguita precocemente.
- Aree di metabolismo aumentato (uptake) = focolai infettivi, infiammatori o neoplastici.

Va però interpretata con cautela, perché alcuni uptake fisiologici (miocardio, sfintere esofageo inferiore, ascelle) non hanno significato patologico.

Question 10

oltre la PET, quale altre 4 indagini di diagnostica molecolare è utile nelle FUO ed in che modo?

Answer 10

Diagnostica molecolare (Next Generation Sequencing – NGS)
1. Whole genome sequencing (analisi completa del DNA);
2. Targeted NGS (ricerca mirata di specifici patogeni);
3. Metagenomic NGS (identificazione di tutti i microrganismi presenti in un campione biologico);
4. Cell-free DNA (DNA libero circolante rilasciato da cellule danneggiate o da patogeni).

Il limite principale è l’interpretazione dei risultati: la presenza di DNA microbico non sempre indica infezione attiva, ma può riflettere semplice frammentazione cellulare o contaminazione.

Question 11

quando si passa ad indagini di seconda linea come PET o biopsie mirate? /// quando pz non risponde a nessuna terapia antimicrobica e le indagini restano negative, cosa bisogna fare?

Answer 11

whole genome sequencing, targeted NGS, metagenomia NGS, cell-free DNA.

ESAMI DI SECONDA LINEA
- quando la diagnostica per clinica, obietttivo, anamnesi non da indizi chiari.

RISPOSTA
- abbandonare la logica infettivologica e considerare cause autoimmuni o autoinfiammatorie.

Question 12

esempio, pz con tubercolosi viene trattato con quadruplice terapia e vengono sospesi cortisonici: Dopo miglioramento iniziale, sviluppa nuova febbre, linfonodi in aumento e insufficienza respiratoria. Come mai? + terapia

Answer 12

la FUO è una diagnosi in negativo: si arriva a definirla solo dopo aver escluso in modo sistematico tutte le cause note.

RISPOSTA
- sindrome da immunoricostituzione (IRIS)
- iperattivazione immunitaria secondaria alla sospensione degli steroidi e alla ripresa del sistema immunitario.

TERAPIA
- reinserimento Prednisone e prosecuzione del regime antitubercolare.

RICORDA:
- Quando vengono richiesti gli esami del sangue in un paziente con febbre, è necessario chiedere l’emocromo con la
formula, ma anche lo striscio di sangue.

Question 13

febbre ricorrente è tipica di?

Answer 13

Anche un adulto immunocompetente può avere un’infezione virale sistemica.

• Borrelia recurrentis (febbre ricorrente da zecche/pidocchi)
• Leptospira spp. (leptospirosi, fase bifasica)
• Brucella spp. (brucellosi – febbre ondulante)
• Salmonella typhi/paratyphi (febbre tifoide, pattern ondulante possibile)
• Plasmodium spp. (malaria – febbre periodica: tertiana, quartana)

I più classici per “febbre ricorrente” vera e propria sono le Borrelie e la malaria. Gli altri danno pattern ondulanti o bifasici.

Question 14

patogeni tipici che attaccano le articolazioni? che gram? + quindi antibiotico? /// 3 step diagnostici FUO

Answer 14

se sale la temepratura ed il sospetto è ragionevole -> emocoltura.

ARTICOLAZIONI SONO PIU GRA DAM + (stafilo)
- VANCOMICINA + CEFTRIAXONE.

ricorda che si solito durano tanto le terapie (4-6 sett)

STEP DIAGNOSI FUO

1) TEST MINIMI OBBLIGATORI:
dopo anamnesi e esame obiettivo:
- esami del sangue (emocromo, transaminasi, pannello metabolico completo, ferritina, TSH, PCR, VES, Fattore reumatoide, Anticorpi antinucleo ANA).
- esami microbiologici (sierologia HIV-1/2, urine, test per la tubercolosi ed emocolture)
- studi di imaging (ecografia addome, RX torace o TC del torace/addome/pelvi)

2) STUDI INVASIVI SECONDARI:
- Test molecolari per malattie infettive, test sierologici o altri esami del sangue per indagare malattie autoimmuni, imaging specializzato (Ecocardiogramma transtoracico TTE o transesofageo TEE per valutare il cuore, MRI, scansioni PET/CT con 18F-FDG per identificare aree di aumentata attività metabolica, spesso associate a infiammazioni o tumori),
- biopsia per coltura e analisi istologica.
3) Anamnesi ed esame obiettivo completi ripetuti: rivalutazione periodica della storia del paziente e dell’esame fisico alla ricerca di nuovi potential diagnostic clues (PDC), che rappresentano il segnale che
ci aiuta a capire in che direzione andare con la diagnosi.

LA MALATTIA DI STILL: infiammatoria sistemica rara, non virale, non autoimmune - predisposizione genetica, disregolazione immunitaria e fattori ambientali scatenanti.

Question 15

diplococchi gram negativi cosa deve far venire in mente se visti alla coltura? /// definizione attuale di FUO /// prima distinzione da fare in pz con FUO

Answer 15

neisseria gonorrhoeae

DEFINIZIONE ATTUALE
- febbre di origine sconosciuta come una febbre superiore ai 38.3°C (>38°C), che dura da più di tre settimane per pazienti ospedalizzati o non, che abbiano fatto i test di primo livello senza essere giunti a conclusioni.

FUO
- La prima distinzione importante da fare è se il pz con la febbre è immunocompetente o immunodepresso.
- cambia PATTERN di patogeni da considerare.

Question 16

tutte le indagini di primo livello

Answer 16

Febbre Ricorrente, tipica delle borreliosi.

INDAGINI PRIMO LIVELLO (se negative, si può dichiarare FUO)
- emocromo con formula
- esame emocromocitometrico
- VES, PCR, funzionalità epatica e renale,
- elettroliti,
- urinalisi con urinocoltura,
- radiografia del torace,
- emocolture,
- ricerca di HIV,
- ANA, fattore reumatoide,
- LDH,
- CK,
- test sierologici mirati in base all’epidemiologia (ad esempio CMV, EBV, tubercolosi).

Question 17

febbre duratura con sudorazione notturna e linfocitosi con linfociti atipici cosa ci deve far pensare? /// sindrome di sweet

Answer 17

LINFOCITI ATIPICI
- un’infezione virale, soprattutto se sono presenti linfociti atipici. come CMV, o anche epatiti.

SINDROME DI SWEET (o dermatosi neutrofilica febbrile acuta)
è una rara condizione infiammatoria caratterizzata da insorgenza improvvisa di febbre, lesioni cutanee dolorose ed eritematose (papule, placche o noduli), neutrofilia periferica e infiltrato dermico di neutrofili senza vasculite.

Può presentarsi in tre forme principali:
- classica (idiopatica),
- associata a neoplasie (soprattutto leucemie mieloidi acute),
- indotta da farmaci (ad esempio G-CSF, idrossiclorochina).

La diagnosi si basa su criteri clinici e istologici: febbre, lesioni cutanee tipiche, neutrofilia, aumento degli indici infiammatori e infiltrato neutrofilico dermico. Può essere associata a infezioni, malattie autoimmuni, gravidanza, farmaci o neoplasie ematologiche e solide. La forma paraneoplastica può precedere o segnalare una recidiva tumorale.
[1][3-4]

Il trattamento di prima linea è rappresentato dai corticosteroidi sistemici, che inducono una rapida remissione dei sintomi e delle lesioni cutanee. Altre opzioni includono colchicina, potassio ioduro, e, in casi selezionati, immunosoppressori come ciclosporina o dapsone.
[1][5] La recidiva è frequente, soprattutto nella forma idiopatica.

La patogenesi coinvolge una disregolazione immunitaria con iperattivazione delle vie infiammatorie e delle citochine, in particolare IL-1, IL-6 e TNF-α, e può essere correlata a mutazioni dei geni dell’inflammasoma.