Vorlesung 12: CADD 4 (Computer Aided Drud Design)

Question 1

Selektivität

Strategien zur Affinitätserhöhung

Answer 1

kein “off-target”

• Shape complementarity
• Shape complementarity with Clash (bsp COX1 und COX2)
• elektrostatische WW, Donor-Akzeptor-Beziehungen
• Allosterie
• Flexibilität des Rezeptors
• explizite Wassermoleküle

Question 2

Halogen binding

Interaktionen Aromaten mit Halogenatomen

Eigenschaften?

Answer 2

• Halogene findet man in vielen Arzneistoffen
• Allerdings (bislang) kein Teil des rationalen Wirkstoffdesigns
• (Ausnahme: Metabolisierungsschutz (C_aro-F, para))

Halogen-Brücke: D-X —- A (D-Donor, A-Akzeptor)

Grund:Elektronenverteilung nicht gleichmäßig (“sigma-whole”)

Question 3

Halogen binding

Bindungsgeometrie?

Mögliche Akzeptoren?

Answer 3

Bindung X-Akzeptor =3 A° ;Winkel nahe an 180°>(ungefähr gleich wie H-Brücke)

Mögliche halogen-bond Akzeptoren:
• O (Amid) – aus Protein backbone
• OH – aus Ser/Thr/Tyr
• COO- - aus Asp/Glu
• S – aus Cys/Met
• N - aus His

Question 4

Halogen Bindung

Bindungsenergien der einzelnen Halogenatome?

Ranking?

Was muss ich beim Einbau von Iodmolekülen beachten?

Answer 4

• Cl 1,57 kJ/mol
• Br 3,09 kJ/mol
• I 5,59 kJ/mol
• Vgl. H-bond 2-6 kJ/mol

I > Br > Cl

Beachte Schilddrüsen-WW beim Einbau von Iodmolekülen

Question 5

Design kovalenter Inhibitoren

Warum kovalent Inhibieren?

Answer 5

• Bindungskinetik: Entkopplung Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
• residence-time

a)klassisch nicht kovalente WW b)kovalent reversibel c)kovalent irreversibel

Nur der nicht kovalent gebundene Inhibitor kann verstoffwechselt werden,kovalent gebundener Inhibitor hat seinen Effekt längerfristig

(wenn irreversibel:bis zur Neubildung des Targets)

Question 6

Design kovalenter Inhibitoren

Herausforderungen?

Answer 6

• zusätzliche Energiebetrachtungen notwendig:
  
  • Assoziation zum nicht- kovalenten Komplex
  • Reaktion zum kovalenten Komplex
• müssen für beide Reaktionen das DELTA G abschätzen können

Question 7

Kovalente Inhibitoren

potenzielle Targets?

Answer 7

• Proteasen
• Kinasen (Rkt mit nicht aktivierten Aminosäuren)

Question 8

Kovalente Inhibtoren

Reaktionen mit Targets?

Answer 8

• SN
• Michael-Additon
• Addition zu Nitrilen
• Addition zu Aldehyden
• Addition zu Ketonen
• Ringöffnung
• Disulfidbildung

Question 9

kovalente Inhibitoren

irreversibel oder reversibel?

Vor- und Nachteile

Answer 9

Nachteile irreversibel kovalente Inhibitoren:

• Rkt. mit off-target>ebenfalls vollkommene Inhibition
• ausgeschaltete Targets werden iwann Proteolytisch zersetzt>Addukt zwischen Inhibitor und Spaltprofukt könnte Immunreaktion auslösen

Question 10

Wie bekomme ich einen irreversiblen kovalenten Inhibitor reversibel?

Answer 10

• am Beispiel Michael-Akzeptor: wenn in alpha-Position elektronenziehende Gruppe wie CN kann Ligand reversibel werden:
  
  • nach katalytischen Angriff des Cysteins >negative Ladung die “umklappen kann”
  • CH-Acides C-Atom
• durch sterische Hinderung wie tert-Butylrest Abschirmung des H mgl>>Erhöhung residence time des reversiblen Inhibitors

Question 11

Protein-Protein-Docking

Wozu?

Answer 11

• Strukturen von Multi-Protein Komplexen (schwer zu kristallisieren)
• Antigen-Antikörper Wechselwirkungen
• Cave:

-Konformationsänderung bei Bindung

-Double modelling (z.B. Homologie-Modell > Komplex)

-viele Freiheitsgrade

Question 12

Protein-Protein-Docking

Mit welcher Methode am besten Simulierung?

Vorteile?

Answer 12

• Coarse graining Methode :
  
  • United atom beats:AS werden nicht als einzelne Atome dargestellt, sondern als 1 Beads der die Eigenschaften der AS charakterisiert
• explizite Wassermoleküle werden nicht berücksichtigt
• Vorteile:
• Less rotable bonds
• Less interaction partners
• Less impact of slight conformational changes

Question 13

Protein-Protein-Docking

Herausforderungen?

Answer 13

• Seitenkettenflexiblität
• Rückgrat-Flexiblität
• Challenging Targets
• Wasservermittelte Interaktionen (Wasser wird komplett ignoriert)

Question 14

Protein-Protein-Docking

Wie komme ich zu einem affinen Liganden?

Was muss ich berücksichtigen?

Answer 14

DOCKING AS KNOWN

Question 15

Future of CADD

Answer 15

• Machine Learning
• >Drug design „black box“
• LBDD
• Proteinflexibility (MD / induced fit docking)
• „echte“ ΔG-Berechnung
• Ultra-large library virtual screenings (>>100 Millionen Moleküle)
• De-novo docking / virtual synthesis within the binding site