1
Q
Welke soorten beeldvormende technieken kun je gebruiken binnen de oncologie?
A
- Conventionele technieken: röntgenstraling
- Echografie: geluidsgolven
- CT: röntgenstraling
- MRI: magnetisme
- PET/CT: radioactieve tracers
2
Q
Wat moet je je bij elke beeldvormende techniek die je aanvraagt afvragen?
A
- Wat is de specificiteit: aantal mensen waarbij de test negatief is van het totaal aantal niet-zieken
- Wat is de sensitiviteit: aantal mensen waarbij de test positief is van het totaal aantal echt zieken
- Wat is de klinische relevantie
3
Q
Wat zijn de eigenschappen van röntgenfoto’s?
A
- Röntgenstralen en detector
- Weefsel heeft verschillende absorptie (bot, weke delen, lucht)
- X-thorax is goed voor metastasen
- X-BOZ: voor complicaties, niet nuttig bij een maligniteit
- Kan ook met contrast
- Kost weinig geld
- Is goed toegankelijk
- Best lage sensitiviteit
- Golden S-sign: atelectase die de bocht van de tumor volgt
- Prima voor screening maar bij een verdachte patiënt toch altijd ook een CT maken
4
Q
Wat zijn de eigenschappen van een CT?
A
- Veel beter dan röntgenfoto of echo
- Altijd nierfunctie en allergie voor jodium contrast checken
- Niet altijd gelijk doen, dan veel kans op overdiagnosticering
- Richtlijnendatabase.nl is een goede site voor wat je wanneer moet doen
- Voor primaire stadiëring van de tumor
- Best schadelijk, veel röntgenstraling
- Afhankelijk van aanvraag ander scanprotocol –> klinische informatie essentieel: blanco (niergruis/nierstenen), arterieel (na 30 sec, bloedvaten, hypervasculaire meta’s), veneu s (na 80 sec, organen, veneuze structuren, meta’s) of excretie (na minuten, urinewegen)
- Densiteit afwijking kan bepaald worden
- Doel: TNM bepalen (stadiëring)
- Indicaties: kennis ziekteproces en metastaseringspatroon, follow-up (recidief, metastasen, respons op therapie), complicaties, CT geleide voor puncties, virtuele colonografie
5
Q
Wat zijn de eigenschappen van een echo?
A
- Niet zo’n hoge sensitiviteit en specificiteit
- Geen schadelijke röntgenstraling
- Veel gebruikt bij lymfomen, hydronefrose, levermetastasen, vergrootte lever/milt
- Veel bij abdominale klachten
- Toegepast bij follow-up bij een lage verdenking op kanker
- Kleine laesies worden snel gemist
- Dikkere patiënt/veel lucht –> sensitiviteit nog lager
- CT is wel beter
6
Q
Wat is de TNM classificatie?
A
Techniek met als doel prognose en behandeling te bepalen:
- Evaluatie uitgebreidheid primaire tumor (T): T1 (beste) tot T4 (slechtse), verschillende tabellen op basis van plek van de tumor
- Pathologische lymfeklieren (N): van N0 (niks) tot N3 (moeilijk operabel) en nog Nx (niet te beoordelen)
- Metastasen op afstand (M)
Slechtere TNM = slechtere kans voor de patiënt
- Soms hierbij ook een biopsie
7
Q
Hoe werkt een PET-CT?
A
Er wordt gekeken naar de suikeropname, hiervoor eerst toediening van radioactieve deeltjes met suiker (FDG)
- Vooral hersenen en tumoren lichten op: zij gebruiken veel suiker
- Veel duurder dan gewone CT en niet alles wat positief is, is ook een tumor
8
Q
Wat is bij een longcarcinoom de beste test?
A
- FDG PET-CT: beste primair stadiëren, sensitiviteit is 77% en specificiteit 86%
- Dan een CT
- Wil je echt een specificiteit van 100% dan kun je ook een EUS + biopsie doen, dit is wel een invasief onderzoek
9
Q
Wat is bij een coloncarcinoom de beste test?
A
Primaire tumor aantonen met colonscopie (+ biopt) (lichte voorkeur door biopt) of CT-scan (intramurale uitbreiding in beeld brengen)
- Doorlichten (m.b.v. rectaal contrast) wordt niet gedaan
- Bij de T niet kijken naar de lengte van de tumor, maar naar de doorgroei (bijv. in wand, peritoneum, orgaan)
- Metastasering zit vaak in lever! en longen dus deze goed onderzoeken (v. portae draineert in lever en dat komt uit in de long) –> soms nog een MRI voor de lever
10
Q
Wat is peritonitis carcinomatosa?
A
Als een stukje tumor los in de buikholte terecht komt en aan het buikvlies gaat zitten, gaan daar allemaal kleine metastasen in het peritoneum ontstaan (ascites met tumoren)
- Vaak bij een ovariumcarcinoom
11
Q
Wat zijn de eigenschappen van MRI en wanneer doen we het in de oncologie?
A
Doen we als we iets niet snappen
- Maakt gebruik van H-atomen en in elk soort weefsel is er een ander aantal
- Hele hoge resolutie waardoor kleine verschillen goed decteerbaar zijn en je een heel mooi plaatje krijgt
- Duurt heel lang: 20-40 minuten voor een klein gebied
- Vooral bij tumoren in het kleine bekken, rectumtumor of het bepalen van het lokale T-stadium
- Kan met contrast (gadolinium)
- Kan niet bij claustrofobie, pacemaker, metaal in het lichaam
- Last van bewegingsartefacten door peristaltiek
12
Q
Wat is de RECIST (respons evaluatie criteria in solide tumoren) en wat is de NADIR?
A
Manier om het effect van chemotherapie te meten
- Baseline: op zoek gaan naar target laesies waarbij maximaal 5 laesies in kaart worden gebracht (max. 2 per orgaan, aankleurende rand meenemen) –> lengte tumoren minimaal 10 mm op CT (langste as) en 20 mm op X-thorax, lymfeklieren minimaal 15 mm (korte as)
- Lengtes baseline optellen en bij follow-up kijken wat er met deze som gebeurt
Niet-meetbare laesie als:
- tumor lengte as < 10 mm
- pathologische klieren 10-15 mm
- slecht afgrensbaar
- leptomeningeale ziekte (uitzaaiingen tumorcellen naar zachte hersen- en ruggenmergvliezen)
- vocht
- inflammatoir borstkanker
- lymfangitis huid of long
NADIR: meetpunt waarop de laesies het kleintse waren (hoeft niet op baseline te zijn)
13
Q
Wat zijn respons criteria van kankerbehandeling?
A
- Complete respons (CR): verdwijnen van alle target laesies, pathologische lymfeklieren <10 mm (som hiervan niet 0, want lymfeklieren verdwijnen nooit compleet)
- Partiële respons (PR): >30% afname van totale som target laesies vergeleken met baseline (weinig verandering in non-target laesies en markers)
- Ziekte progressie (PD): >20% toename van totale som target laesies vergeleken met NADIR of bij absolute toename van 5 mm of ontstaan nieuwe laesies
- Stabiele ziekte: weinig verandering
14
Q
Wat is en waarvoor is stageren?
A
Bepalen hoe ver de tumor voortgeschreden is –> classificatie van ernst en aard van een ziekte, bepalend voor de behandeling en prognose
- kan lokaal en systemisch
- zorgen dat alle artsen gelijk weten waar ze het over hebben
- verschil tussen solide tumoren (bolletjes met membraan) en niet-solide tumoren (losse cellen tussen normaal weefsel)
15
Q
Waarvoor staat de TNM-classificatie en welke levels zijn hierin?
A
Tumor, nodes en metastasis;
T: lokale stadium primaire tumor: grootte en uitgebreidheid binnen orgaan en ingroei omliggend weefsel
- Tx: tumor onvindbaar
- T0: primaire tumor weg
- Tis: carcinoma in situ/hooggradige dysplasie
- T1: intra- of submucosaal
- T2: ingroei in muscularis propria
- T3: doorgroei in muscularis propria
- T4: doorgroei naar andere organen
N: lymfekliermetastasen, of er locoregionale zijn, afhankelijk van omvang, aantal en locatie (borst- en liesmetastase valt onder M)
- Nx: niet met zekerheid vast te stellen
- N0: geen aangedane lymfeklieren
- N1-N3: aanwezigheid lymfekliermetastasen (mamma: N1 = 1-3, N2 = 4-9 en N3 >10)
M: metastasen op afstand
- Mx: niet te beoordelen
- M0: geen metastasen op afstand
- M1: wel metastasen op afstand (orgaan of lymfeklieren)
–> elke kankersoort heeft zijn eigen betekenis van de T-, N- en M-stadia en soms nog subcategorieën
16
Q
Welke 3 soorten stagering zijn te onderscheiden?
A
- Klinisch stageren (cTNM): onderzoek voor start behandeling, klinische inschatting ernst ziekte maken o.b.v. LO, AO en biopt –> voor goede voorlichting, optimale behandeling, vergelijkingen en reproduceerbaarheid resultaten
- Pathologisch stageren (pTNM): na verwijderen van tumor (inclusief lymfeklieren), microscopisch onderzocht
- Pathologisch stageren na voorbehandeling (ypTNM): stagering na voorbehandeling (bij neoadjuvante of inductie therapie)
17
Q
Welke typen onderzoek kun je gebruiken in de stadiumbepaling van kanker?
A
- Lichamelijk onderzoek
- Biopten
- Endoscopie (+ biopt), echo, ERCP
- Röntgenfoto, CT-scan (primair voor stageren tumor en metastasen), PET-CT (veel fout-positieven), MRI-scan (duurt heel lang, organen die stil liggen), echografie PET
- Nucleair onderzoek (gelabelde stoffen die aan specifieke cellen binden)
18
Q
Wat zijn de klinische stadia van tumoren?
A
Gebaseerd op de TNM (ook wel stage grouping)
- Stadium 0: carcinoma in situ, zeer beperkt, geen locoregionale of afstandsmetastasen
- Stadium I: kleine carcinomen, zonder/beperkte doorgroei in orgaan van origine, goede prognose
- Stadium II: doorgroei in orgaan van origine, geen lymfekliermetastasen, geen doorgroei in omliggend weefsel, goed behandelbaar, grotere kans of recidief
- Stadium III: locoregionale kliermetastasen
- Stadium IV: metastasen op afstand
19
Q
Welke andere factoren zijn nog meebepalend in de behandeling en prognose?
A
- Celdifferentiatie: laaggradig vs. hooggradig
- Celtype: in 1 orgaan meerdere typen
- Locatie tumor
- Aanwezigheid tumormarkers
20
Q
Wie stageert een tumor?
A
Het MDO
- eerst verzamelen informatie –> interpreteren –> conclusie trekken –> beleid maken –> verder onderzoek of behandelen
21
Q
Waar zorgt klinisch stageren voor?
A
- Patiënten kunnen goed voorgelicht worden
- De optimale behandeling kan gekozen worden
- Resultaten zijn reproduceerbaar en kunnen vergeleken worden
22
Q
Ieder kankersoort heeft eigen onderzoek. Welke hebben: darmkanker, slokdarmkanker en melanoom?
A
Darmkanker:
1. Endoscopie
2. Bioptie
3. CT (m-statium)
Slokdarmkanker:
1. Gastroscopie
2. EUS (TN-stadium)
3. Pet-CT (m-stadium)
Melanoom:
1. Lichamelijk onderzoek
2. Diagnostische excisie
3. Pet-CT (m-stadium)
23
Q
Hoe liggen epitheliale cellen en hoe zijn ze gerangschikt?
A
Cellen liggen naast/tussen elkaar en liggen op een bindweefsellaag (basaalmembraan) die vast zit aan de extracellulaire matrix (ECM)
- Contact via meerdere cel adhesie receptoren en liganden
- Via een binding een signaal doorgegeven aan de cel
- Via membraanreceptoren hechting met het celskelet
- Cellen zijn gepolariseerd: apicale zijde verschillend aan basale zijde –> belangrijk voor de functie (verschilt per plek bijv.: nutriënt opname, barrière, haargroei, talgaanmaak, hormoonsecretie, zintuig functie, etc.)
- Zorgt ook voor het opvangen van mechanische stress
24
Q
Welke epitheliale cellen liggen er in de darm en wat is hen functie?
A
- Absorptieve cellen; hebben microvilli, nemen nutriënten op
- Muceuze cellen (goblet cellen): secreteren mucus dat een beschermend effect heeft
→ ze hebben gescheiden stromen
25
Welke onderlinge hechtingen hebben epitheliale cellen?
Zie tabel en afbeelding!
26
Wat zijn intermediaire filamenten?
- Keratine (epitheel)
- Vimentine (mesenchymaal)
- Desmine (spier)
- GFAP (glial fibrillary acidic protein) (glia)
- Neurofilament (NF) (neuronen)
- Hebben deze naam door hun diameter (8-10 nm), deze zit tussen die van actine vezels (5-7 nm) en die van microtubuli (25 nm) in
27
Wat zijn de eigenschappen van tight junctions?
Waterdichte afkitting tussen 2 cellen, bestaat uit:
- verbindingsmoleculen tussen cellen (claudin, occludin, JAM, CAR) –> verbinden de cel met een adapter molecuul wat aan actine vezels vast zit
- zorgt dat er niks door kan van zowel boven als beneden
28
Wat is E-cadherine?
Hierdoor verlopen cel-cel verbindingen bij adherente junctions en desmosomen
- ene E-cadherine molecuul maakt contact met de andere (homofiele adhesie) wat zorgt voor een soort ritssleuting
- werking is calcium-afhankelijk
- speelt een rol in de contact inhibitie
- gaat door het plasmamembraan heen en is in desmosomen indirect verbonden met intermediaire filamenten en in adherente junctions met actine-filamenten
- E-cadherine is voor epitheel (N- en P-cadherine zijn voor andere cellen)
- het remt uitzaaiing van kankercellen –> verlies van E-cadherine vaak betroken bij metastasering
29
Hoe werken adherente junctions bij buisvorming?
Voor bijvoorbeeld de ontwikkeling van bloedvaten is het belangrijk dat epitheel een buisvorm krijgt
–> dit gebeurt door tractie van actine waar adherente junctions d.m.v. E-cadherine aan verbonden zijn –> hierdoor ontstaan plooien in het epitheel wat leidt tot buisvorming
30
Wat zijn de eigenschappen van desmosomen?
Belangrijkste hechtstructuur –> sterkste verbinding
- E-cadherine gekoppeld via een linker-eiwitcomplex aan een intermediair filament (keratine)
- linker molecuul is bèta-catenine a/d
- de E-cadherine expressie is het hoogst waar cel-cel interactie plaatsvindt
31
Wat zijn de eigenschappen van gap junctions?
Kanaaltjes waar stoffen (waaronder H2O) gereguleerd doorheen kunnen bewegen
- opgebouwd uit een connexin
- chemotherapie kan vaak via gap junctions aan naburige cellen worden doorgegeven
32
Wat zijn de eigenschappen van hemidesmosomen?
Zorgen voor verankering van de cel op de basaalmembraan
- zitten verbonden aan integrines (heterotypische adhesie) aan de buitenkant en aan intermediair filamenten en keratines aan de binnenkant
- bij meerlagig epitheel ook aan de basale zijde om cellen met elkaar te verbinden
- werkt als een dimeer (zorgt voor specificiteit)
33
Wat zijn integrines?
Onderdeel van hemidesmosomen en spelen een rol bij de cel-basaalmembraan verbinding (laminine, fibrinogeen, collageen)
- verbindt epitheel cel met BM en ECM
- heterotypische adhesie (met actinefilament via taline/vinculine): verschillende moleculen binden elkaar
- dimeer opgebouwd uit een alfa- en bètaketen –> samenstelling bepaald specificiteit
- binden RGD sequenties (arginine-glycine-aspartaat zuur)
- rol in de signaaltransductie
- binnen de cel gekoppeld aan cytoskelet
34
Wat is de extracellulaire matrix (ECM)?
Onoplosbaar, dynamisch netwerk van geglycosyleerde eiwitten
- zorgt voor stevigheid en compartimentalisatie van cellen, weefsels en organen
- bestaat uit basaalmembraan (collageen type IV en laminine) en interstitiële matrix (collageen type I, elastine, fibronectine, proteoglycanen, cellulaire componenten (fibroblasten, zenuwen, bloedvaten, etc.)
35
Wat is het basaalmembraan?
Hoog georganiseerde laag van de ECM die onder epitheelcellen ligt en om endotheelcellen in de ECM heen
- de laag wordt gemaakt door de cellen die er op en eronder liggen
- lijkt een beetje op kippengaas
- belangrijkste elementen zijn collageen type IV en laminine
36
Hoe verloopt de tumorigenese?
1. Normaal: er is proliferatie en differentiatie van epitheel, cel-cel en cel-ECM adhesie is normaal
2. Dysplasie: gestoorde differentiatie en proliferatie, verminderde cel-cel en cel-ECM adhesie, verlies E-cadherine
3. CIS (carcinoom in situ): gestoorde differentiatie in alle lagen, verminderde cel-cel en cel-ECM adhesie, basaalmembraan nog niet doorbroken
4. Invasief carcinoom: autonome groei, veranderde cel-cel en cel-ECM adhesie, tumorcellen penetreren omringende ECM, eiwitten die het BM afbreken (metalloproteases), upregulatie van integrines (meer verbindingen met BM om er doorheen te komen)
5. Metastase: autonome uitgroei van tumorcellen op afstand van de primaire tumor, gedeeltelijk herstel van cel-cel en cel-ECM adhesie om te voorkomen dat gemetastaseerde tumor door kan verspreiden, vaak in lymfeklieren en andere organen
37
In welke 5 stappen vindt invasie bij tumoren plaats?
1. Verbreken van intracellulaire junctions (tight junctions, hemidesmosomen, desmosomen, gap junctions) tussen epitheliale cellen door verlies van E-cadherine
2. Cellen zijn los van elkaar en migreren door basaalmembraan (detachment) m.b.v. proteolyse
3. Begin met matrix afbraak waar metalloprotease (MMP-9) een hoofdrol heeft, zorgt voor afbraak collageen type IV
4. ECM afbraak m.b.v. proteases (preoteases hoge expressie in maligne tumoren), vrijkomen van angiogene-, chemotactische- en groei bevorderende factoren
5. Verplaatsing van tumorcellen door het ECM (locomotion) naar de dichtbijzijnste vatenstructuur en manipuleren van het ECM voor tumor stroma vorming (ECM-exploitatie)
–> basaalmembraan doorbroken = invasie
–> invasie en metastase gekoppeld, maar niet noodzakelijk (als tumor in bloedvaten komen is ingewikkeld)
38
In welke 5 stappen vindt metastasering plaats?
1. Invasie
2. Locomotion in extracellulaire matrix zorgt dat tumorcellen de bloedbaan bereiken
3. Intravasatie door basaalmembraan bloedvat
4. Veranderingen in tumorcellen om met het bloed mee te stromen, doen dit door mee te liften met platelets (of myeloïde cellen/granulocyten)
5. Uit het bloedvat treden op een andere plek (extravasatie) en hier zich vestigen (angiogenese hiervoor noodzakelijk)
Metastase cascade: vermogen om te verplaatsen en vestigen
39
Hoeveel tumoren hebben zich gemetastaseerd bij diagnose en hoeveel mensen overleiden aan kanker?
- in 30% van de gevallen al metastasen bij presentatie van de ziekte
- in 20% van de gevallen heeft de patiënt een occulte (verborgen) metastase
- bij 90% v.d. kankerpatiënten die overlijden aan kanker komt dit door uitzaaiingen (10% aan lokale effecten)
→ kans op metastase afhankelijk van tumortype, -grootte (meestal toename behalve bijniertumoren), respons van het immuunsysteem (hostrespons) en overige factoren zoals soort orgaan (bot gevoelig (nesting site), spier en milt ongevoelig (non permissieve colonization sites)) –> van basaalcelcarcinomen is te zeggen dat hij niet metastaseert, maar van de andere tumoren is de kans onduidelijk
40
Welke 3 wijzen van metastaseren zijn er?
- Lymfogeen: meeste carcinomen als eerste
- Hematogeen: via bloedvaten, veel bij metastasen op afstand
- Entmetastasering (seeding/transcoelomisch): uitzaaiing in lichaamsholtes of doorgroei daarin (bijv. borst-/buikholte), kan ontstaan na een biopt van een tumor (in bioptspoor)
41
Hoe verloopt een lymfogene metastasering?
Stapsgewijsproces die route van lymfedrainage volgt
- Eerste metastase in regionale lymfeklieren, hierna komt de tumor in de circulatie terecht (via ductus thoracicus)
- Tumoren blijven vaak bij de randsinus (hilus lymfeklier) steken waardoor daar uitgroei plaatsvind
- Metastase kan zelfs in deels vervette lymfeklieren
42
Wat houden de volgende begrippen in
- Skip-metastase
- In transit metastase
- Schildwachterklier
- Lymfangitis carcinomatosa
- Tumor deposit ?
- **Skip-metastase**: als een metastase een klier overslaat
- **In transit metastase**: vooral bij melanomen, uitgroei van tumorcellen in een lymfebaan voordat een lymfeklier bereikt wordt
- **Schildwachterklier**: eerste klierstation die de tumor bereikt heet het sentinel node –> meest proximale lymfeklier in drainagegebied van de tumor, door deze voorspelbaarheid van de eerste metastase plek is het belangrijk deze goed te bekijken bij onderzoek naar metastasen
- **Lymfangitis carcinomatosa**: totale blokkade van alle lymfebanen zorgt voor verwijdering van de lymfevaten bij het orgaan –> in de pleuraholte heet dit pleuritis carcinomatosa
- **Tumor deposit**: we zien geen lymfeklier context maar er is wel metastasering alleen we weten niet echt hoe
43
Hoe beïnvloeden tumorcellen/-stoffen de lymfangiogenese en lymfevat remodellering?
- Tumoren kunnen lymfevaten induceren (lymfangiogenese), waarschijnlijk met andere signaalstoffen in vergelijking met angiogenese
- Tumorcellen kunnen waarschijnlijk lymfebanen ook remodelleren
→ wel belangrijk: niet iedere vergrote lymfeklier bij een primaire tumor is automatisch een metastase, soms komt de vergroting door tumorproducten; geven hyperplasie van follikels (lymfadenitis) of dilatatie van sinushistiocyten (sinus histiocytosis)
44
Hoe verloopt een hematogene metastasering?
Meestal vanuit het veneuze systeem (dunnere wand) en vormen scherp afgeronde begrensde metastase haarden die meestal niet voor functieverlies van het getroffen orgaan zorgen, 3 voorkeursroutes:
- Vena porta type (coloncarcinoom)
- Vena cava type (niercarcinoom)
- Mediaanlijn type (schildklier-/prostaatcarcinoom, vooral naar/langs de wervelkolom)
→ meestal eerste (en enige) vorm van uitzaaiing bij niet-epitheliale tumoren (sarcomen), bij epitheliale tumoren meestal eerst lymfogeen)
45
Wat zijn voorbeelden van waar entmetastasering voor kan komen?
- Pleuraholte (pleuritis carcinomatosa)
- Peritoneumholte (peritonitis carcinomatosa)
- Pericardholte (pericarditis carcinomatosa)
- Steekkanaal (bijv. buikwand metastase na naaldbiopsie)
→ wordt meegenomen in de M-status van TNM-systeem
46
Waarom zaaien tumoren anders uit dan de drainagegebieden van tumoren voorspellen?
Door sprake van expressie van bepaalde receptoren op circulerende tumorcellen (homing receptoren) en expressie van bepaalde chemokines op tumorcellen waarvan liganden orgaanspecifiek zijn
- Maar 0,02% v.d. bloed-tumorcellen worden metastases door goed opruimingssysteem in het bloed
–> niet-lineaire metastasering (patroon onvoorspelbaar en metastasen ontstaan uit andere metastasen) vs. lineair (metastase zoals verwacht, via schildwachterklier naar eerste organen)
47
Hoe vindt in tumorcellen 2x een dramatische reorganisatie van het cytoskelet plaats om in en uit de bloedbaan te treden?
1. Epitheliale mesenchymale transitie (EMT): epitheelcellen verliezen celpolariteit en cel-cel verbinden –> veranderen in mesenchymale cellen die beter in bloedvaten kunnen migreren
2. Mesenchymale epitheliale transitie (MET): als cellen uitgetreden zijn omgekeerde proces
→ onder controle van EMT-inducing transcription factoren (EMT-TFs): TWIST, SNAIL, SLUG, ZEB1
- TWIST en SNAIL bevorderen o.a. E-cadherine in epitheliale tumoren
- Verhoogde expressie van proteases en mesenchymale genen in veel invasieve tumoren aanwezig
48
Wat zijn lymfatische neoplasiën?
- Maligniteit van lymfatische cellen, follikel architectuur verdwenen en 1 celtype overheerst
- Anders dan leukemiën, want ze zijn sessiel (vormen lokale tumormassa’s) i.p.v. circulatoir
- Multiple myeloom (ziekte van Kahler): meerdere plasmacel cytomen die B-cel fragmenten van immunoglobulinen produceren dat symptomatologie veroorzaakt
- Afkomstig uit B-cellen (rijpen tot precursorcel in beenmerg waarna maturatie in lymfeklieren plaatsvindt) en T-cellen (rijpen tot precursorcel in thymus waarna maturatie in lymfeklieren plaatsvindt)
- Zichtbaar als een architectuur loze massa
- Kunnen nodaal en extranodaal (op plaatsen waar normaal geen lymfeklieren zitten –> MALT-/Burkitt lymfoom) ontstaan
49
In welke 2 categorieën worden solide tumoren van lymfeklieren (lymfatische neoplasiën) ingedeeld?
- Non-Hodgkin lymfomen (NHL): 91%, groot deel gezwel bestaat uit tumorcellen, systemisch, eerste presentatie vaak buiten de lymfeklier, vaak (secundair) beenmerg aangedaan, voornamelijk in milt en lever (brein, testis)
- Hodgkin Lymfomen (HL): 9%, B-cel lymfoom, karakteristieke eigenschappen, vaker bij jongere mensen, eerst beschreven als infectieziekte, klein deel gezwel bestaat uit tumorcellen, speciale tumor reuscel (Reed Sternberg Cell)
50
Wat zijn de belangrijkste feiten over een longcarcinoom:
- meest voorkomende soort
- type cellen waaruit het ontstaat
- soorten bronchus carcinomen
- kliniek metastases longcarcinoom
- **Meest voorkomend**: hamartoom: afgeronde haard op de X-thorax, vet, kraakbeen, bloedvaten en bindweefsel, blijft clonaal, benige neoplasie –> ook heel vaak een metastase
- **Type cellen**: tumoren ontwikkelen vanuit basale cellen (verder aanwezig; trilhaarcellen, slijmbekercellen, neuro-endocriene cellen en stamcellen)
- **Soorten bronchuscarcinomen**: kleincellig of niet-kleincellig (adeno-, plaveiselcel- en grootcellig (carcinoïd) carcinoom)
- **Kliniek metastases**: zie afbeelding, vaak lymfogeen metastaseren naar hoofdbronchus, hierna hematogeen naar hersenen, botten en lever, zorgen voor clubbing, endicriene effecten, gewichtsverlies en plural infusion (lijkt op pneumonie)
51
Wat zijn de kenmerken van een plaveiselcelcarcinoom in de long?
- Vooral hoog in de luchtweg
- 98% van de patiënten zijn rokers en 75% heeft het in de 1-3e orde bronchi
- Trilharen verdwijnen en metaplasie naar squameus type –> schade blijft aanhouden, dan dysplasie wat kan transformeren tot een maligniteit
- Driver mutaties: p16^INK4 inactivatie (verhoogd replicatief vermogen), p53 mutatie
52
Wat zijn de kenmerken van een adenocarcinoom in de long?
- Liggen doorgaans dieper in de long, perifeer met littekens
- 75% van de patiënten zijn rokers met K-RAS mutaties, niet-rokers hebben vaker EGF-R mutaties (gevoeligheid voor tyrosine kinase remmer crizotinib)
- Precursor laesies in alveoli kunnen transformeren naar adenocarcinomen
- Vaak mucineuze klieren aangedaan
- Driver mutaties: p16^INK4 inactivatie, p53 mutatie, Rb inactivatie
- Kunnen voor littekens in de pleura zorgen → dicht bij de pleura → makkelijker ingroeien in lymfeklier → makkelijker metastaseren
53
Wat zijn de kenmerken van een neuro-endocrien carcinoom in de long en welk carcinomen kunnen hieruit ontstaan?
- Ontstaan uit neuro-endocriene cellen in de bekleding van longepitheel
- Kunnen met speciale eiwitmarkers zichtbaar worden gemaakt
- Kunnen groeistoornissen veroorzaken, autonoom worden en invaseren
Kleincellig longcarcinoom (SCLC): hooggradig neuro-endocrien carcinoom
- >98% rookt, agressiever dan niet-kleincellige types
- p53 mutatie (50-80%), Rb mutatie (80-100%) en P16 overexpressie
- kern neemt bijna het hele cytoplasma in
- chemo gevoelig, overleving 2-4 maanden
Grootcellig neuro-endocrien carcinoom: heel zeldzaam, hooggradig, gunstiger beloop
54
Wat zijn de voorstadia van longcarcinomen?
1. Hyperplasie: Meer celkernen
2. Sq metaplasie: verdwijnen trilhaardragende cellen aan het opp
3. Dysplasie: kernen worden donker, en onregelmatiger
4. Carcinoma in situ: het verschil tussen boven en onder is niet meer zichtbaar
55
Wat zijn de belangrijkste feiten over het coloncarcinoom
- veel voorkomende afwijkingen
- ontstaan met APC mutatie, zonder APC mutatie en door Lynch syndroom
- soort cellen
- metastasering ?
- veel voorkomende afwijkingen: slijmvlieszwellingen, verdikkingen, ulcus en stricturen (associatie met enzymen)
- Ontstaan:
- met APC mutatie: 85%, meestal vanuit een poliep met een somatische APC mutatie (ongecontroleerde groei), waarschijnlijk aanleiding vanuit wnt-prikkeling –> als er hierna een K-RAS mutatie ontstaat gaat het echt uitgroeien van een adenoom –> hierna door p53/LOH naar een carcinoom
- zonder APC mutatie: reeds ontdekt, mutatie in DNA-reparatiemechanismen (MLH1/-2) –> sessiel serrated adenoom –> hierna bij meer mutaties uitgroei naar carcinoom
- Lynch syndroom: microsatelliet instabiel type, aangeboren afwijkingen, verkeerde reparatie van repeats in DNA
- soort cellen: altijd cilindrische cellen, verschil tussen goed gedifferentieerd (lijkt redelijk op oorspronkelijk colon), weinig-/slecht gedifferentieerd adenocarcinoom en slijmvormend carcinoom (alleen maar goblet cellen)
- metastasering: afhankelijk van de plek vena cavae (longen) of vena portae (lever), kan ook in beide zijn (+ ovarium komt ook redelijk vaak voor), kleine metastasen in de lever is niet direct slechtere prognose, grotere tumorheterogeniteit binnen coloncarcinomen
- Alleen patienten met wildtype K-RAS, dus niet de mutatie reageren goed op cetuximab
56
Welke pathways zijn er tot coloncarcinomen?
- **Adenoom-carcinoom pathway**: Hierbij zijn er met name APC mutaties vanuit een poliep die leiden tot een coloncarcinoom
- **Sessiel serrated adenoom**: Hierbij zijn er met name KRAS- en BRAF mutaties, waarbij de repair enzymen het nog goed doen
- **Microsatelliet instabiel type**: hierbij zijn de repair enzymen aangetast, dit zien we in de praktijk bij het lynch syndroom
57
Wat zijn de belangrijkste feiten over het mammacarcinoom
- incidentie
- voorstadia
- type
- locatie
- metastasering
- **indicentie**: stijgt door screening, hierdoor verbeterde prognose
- **voorstadia**: gaat vooraf aan 2 typen; lobulaire carcinoma in situ (LCIS) en ductuale (DCIS) (kalk kenmerkend, te herkennen bij mammografie))
- **type**: bijna altijd adenocarcinoom, onderverdeling; invasief ductaal (80%), lobulair (10%) en overig weinig voorkomende typen (10%)
andere onderverdeling; oestrogeen positief (HER2 negatief, vaak BRCA2) (50-65%), oestrogeen negatief (HER2-negatief, vaak BRCA1) (15%) en HER2-positief (met immunohistochemie gemeten, vaak TP53 mutatie) (20%)
- **locatie**: meestal in terminale ductolobulaire unit (hogere melkgangen) en proximaal-lateraal (50%) (drainage naar axillaire lymfeklieren) in borst
- **metastasering**: vaak via lymfebanen (oksel of thoracaal) dus hier uitzaaiingen wel vaak abnormaal patroon (o.a. door tumor dormancy), vaak naar hersenen, botten, lever, long, etc.
58
Wat is de dormancy fase?
Het EMT-MET is een multistep proces wat hierdoor onderbroken kan worden –> groei staat stil en tumorcellen kunnen zich in niches schuilhouden en na 10-20 jaar verder ontwikkelen
59
Wat is het kankerbiologie dogma?
Kanker is een ziekte van het DNA
- Oorzaak: afwijkingen (mutaties) in het DNA die leiden tot afwijkingen van eiwitten (te weinig/veel/actief/inactief)
60
Wat zijn de eigenschappen van kankercellen?
- Hebben afwijkingen in DNA (mutaties)
- Onttrekken zich aan regulatie van groei (ongeremd delen en niet meer dood)
- Dringen omringende weefsel binnen (invasie) en vormen uitzaaiingen op afstand (metastasen)
61
Wat is het verschil tussen een tumorcel en een normale cel?
- Genomische afwijkingen in het DNA
- Veranderingen op transcriptieniveau; hoeveelheid mRNA en non-coding RNAs
- Epigenetische veranderingen; DNA methylering of histon modificaties
- Verandering in eiwitten; verandering hoeveelheid (expressie) en activiteit
62
Welke genomische afwijkingen hebben tumorcellen?
Specifieke afwijking:
- **Drivers**: oorzakelijk betrokken bij transformatie van normale cel in tumorcel of een rol in de progressie van een getransformeerde cel
Niet-specifieke genomische afwijkingen: ook in normale cellen, geen gevolg voor ontstaan/progressie van de tumor, mutatie in normale cel die tumorcel wordt blijft de mutatie behouden. Hebben geen direct effect op het ontstaan/progressie van een tumor en deze kunnen na verloop van tijd ook weer verdwijnen.
- **Passengers/Hitchhikers**
- **Age-related genomic aberrations**
63
Wat zijn proto-oncogenen en tumorsuppressorgenen?
- **Proto-oncogen**: deze heeft iedereen in het genoom, zolang deze aanwezig is, is er niks aan de hand. Dominant, bij een activerende mutatie in 1 van de allelen → wordt een oncogen → leidt het tot tumorvorming, 1 mutatie dus voldoende om het tumor fenotype tot uiting te laten komen
- **Tumorsuppressorgenen**: recessief, zijn aanwezig om te zorgen dat geen tumor ontstaan, er zijn 2 deletie/inactiverende mutaties nodig (dus in beide allelen) voor het ontstaan van het tumor fenotype (bijv. P53)
64
Waarom zijn tumoren clonale proliferaties met intratumor heterogeniteit?
Veel tumorcellen hebben allemaal exact dezelfde genomische afwijking, omdat ze uit dezelfde cel zijn ontstaan en dezelfde genomische eigenschappen hebben (homogeniteit van mutaties kan een aanwijzing zijn voor causale betrokkenheid bij maligne transformatie)
–> echter kan de cel zo ongecontroleerd gaan delen waardoor er nog meer mutaties kunnen ontstaan (vaak een waar de tumor baat bij heeft) –> dus zijn er meerdere soorten tumorcellen ontstaan (subpopulaties = intraheterogeniteit) door progressie, metastasering en resistentie. Nu is er dus een heterogene celpopulatie.
65
Hoe kun je de mutant allel frequentie uitrekenen?
Mutant allel frequentie = mutant / totaal
- bij een tumorsuppressorgen, bij 100% tumorcel is er 100% mutant tumorsuppressorgen DNA
–> in werkelijkheid gemiddeld 80% tumorcel en 20% normale cel; v.d. 100 cellen dus 80 tumorcellen met 80 mutante allelen (grote kans op 1 verlies en 1 mutatie) en 20 normale cellen met 40 wild type allelen –> mutant allel frequentie is dan 80/120 = 0,67 = 67% mutant DNA
- bij een proto-oncogen: in 1 v.d. genen een activerende mutatie dus 50% gemuteerd en 50% wild type allel –> in werkelijkheid weer 80% tumorcel en 20% normaal; 80 tumorcellen met 80 mutante allelen en 80 normale en 20 normale cellen met 40 wild type allelen –> mutant allel frequentie is dan 80/200 = 0,40 = 40% mutant DNAWelke mutatie komt heel erg vaak voor bij behandeling van erlotinib?
66
Welke mutatie komt heel erg vaak voor bij behandeling van erlotinib?
Erlotinib = tyrosinekinase remmer, targeted therapy (hormoontherapie)
p.T790M: resistentie mutatie in het driver gen
–> als reactie hierop een andere soort medicatie (osimertinib) die wel weer aanslaat
