1
Q
define Βιοδιαθεσιμότητα
A
= ποσοτικοποιεί την αναλογία του φαρμάκου που απορροφάται και είναι διαθέσιμη να παράγει συστηματικές επιδράσεις
= ως ρυθμός και έκταση της απορρόφησης του αμετάβλητου φαρμάκου από τη μορφή δοσολογίας του
2
Q
Compare Εμπορικό Φάρμακο vs Γενόσιμο Φάρμακο
A
Εμπορικό Φάρμακο
= είναι ένα φάρμακο που διατίθεται στην αγορά με ιδιόκτητο, προτατευόμενο εμπορικό σήμα
Γενόσιμο Φάρμακο
= είναι το ίδιο με ένα αντίστοιχο εμπορικό φάρμακο απο άποψη δοσολογίας, ασφάλειας, ποσότητας του φαρμάκου στη δολογική μορφή, τρόπου χορήγησης, ποιότητας, απόδοσης και σκοπούμενης χρήσης
3
Q
what is Φαρμακευτικά ισοδύναμα
A
Τα φαρμακευτικά προϊόντα θεωρούνται φαρμακευτικά ισοδύναμα εάν:
- περιέχουν την ίδια δραστική ουσία(ες)
- έχουν την ίδια μορφή δοσολογίας και την οδό χορήγηση
- είναι πανομοιότυπα σε ισχύ ή συγκέντρωση
4
Q
when are drugs considered Φαρμακευτικά εναλλακτικά
A
Πρόκειται για προϊόντα φαρμάκου που περιέχουν την ίδια δραστική χαρακτηριστική ομάδα, αλλά:
a) περιέχουν διαφορετικές χημικές μορφές
—> όπως εστέρες ή άλατα του δραστικού τμήματος
b) OR μπορεί να διαφέρουν από το προϊόν αναφοράς στη δοσολογική μορφή ή την ισχύ
5
Q
compare absolute vs relative bioavailability
A
- Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα:
= συγκρίνει την βιοδιαθεσιμότητα του δραστικού φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία κατόπιν μη-ενδοφλέβιας χορήγησης (δηλαδή μετά από του στόματος χορήγηση), με τη βιοδιαθεσιμότητα του ίδιου φαρμάκου μετά από IV χορήγηση
- Σχετική βιοδιαθεσιμότητα
= μετρά τη βιοδιαθεσιμότητα ενός σκευάσματος (Α) ενός συγκεκριμένου φαρμάκου σε σύγκριση με ένα άλλο σκεύασμα (Β) του ίδιου φαρμάκου (προιον αναφοράς)
—> χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της βιοϊσοδυναμίας μεταξύ 2 φαρμακευτικών προιόντω
6
Q
why do we need to conduct bioequivalence studies on a drug
A
- Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες σε ασθενείς που λαμβάνουν γενόσημα προϊόντα για να υποστηρίξουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια τους
—> Η κλινική απόδοση των γενόσιμων φαρμάκων θα πρέπει να αποδεικνύεται και να εξασφαλίζεται - Ο απώτερος στόχος των μελετών αυτών είναι να εξασφαλιστεί ότι το εμπορικό προϊόν είναι συγκρίσιμο απο άποψη αποτελεσματικότητας με το γενόσιμο φάρμακο
7
Q
what properties do drug need to have to be considered interchangeable
A
Τα φαρμακευτικά ισοδύναμα προϊόντα πρέπει να αποδειχθούν ότι είναι θεραπευτικά ισοδύναμα μεταξύ τους, προκεμένου να θεωρηθούν εναλλάξιμα
8
Q
what studies can be used to prove bioequivalence
A
Αρκετές μέθοδοι δοκιμής είναι διαθέσιμες για τον προσδιορισμό της θεραπευτικής ισοδυναμίας, όπως:
- Συγκριτικές φαρμακοκινητικές μελέτες σε ανθρώπους (βιοϊσοδυναμία) στην οποία η δραστική ουσία, ή ένας ή και περισσότεροι μεταβολίτες μετρώνται σε ένα προσβάσιμο βιολογικό υγρό
- Συγκριτικές φαρμακοδυναμικές μελέτες σε ανθρώπους
- Συγκριτικές κλινικές δοκιμές
- In vitro μελέτες
9
Q
What factors need to be approved by regulatory authorities for a bioequivalence study to be allowed
A
Η έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές οποιασδήποτε διαδικασίας δοκιμής στην τεκμηρίωση της ισοδυναμίας μεταξύ δύο φαρμακευτικών προϊόντων εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών της δραστικής ουσίας του φαρμάκου και του φαρμακευτικού προϊόντος
10
Q
Out of all the study types that can be used to test bioequivalence, describe each (pros / cons)
A
- Οι φαρμακοκινητικές μελέτες
—> προτιμώνται όταν ένα φάρμακο μπορεί να παράγει συγκεντρώσεις σε προσιτά βιολογικά υγρά - συγκριτικές κλινικές δοκιμές ή φαρμακοδυναμικές μελέτες
—> Όταν δεν είναι εφικτό να παράγει συγκεντρώσεις σε προσιτά βιολογικά υγρά, προτιμώνται αυτα για την τεκμηρίωση της ισοδυναμίας - In vitro δοκιμές
—> μπορεί μερικές φορές να παρέχουν την ίδια ένδειξη βιοϊσοδυναμίας μεταξύ των δύο φαρμακευτικών προϊόντων
11
Q
describe in more details PD studies
A
- Μελέτες σε υγιείς εθελοντές ή σε ασθενείς που χρησιμοποιούν φαρμακοδυναμικές μετρήσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον καθορισμό της ισοδυναμίας μεταξύ των 2 φαρμακευτικών προϊόντων
- μπορεί να καταστούν αναγκαίες αν η ποσοτική ανάλυση του φαρμάκου ή / και του μεταβολίτη (ες) στο πλάσμα ή στα ούρα δεν μπορεί να γίνει με επαρκή ακρίβεια και ευαισθησία
- πραγματοποιούνται εάν οι μετρήσεις των συγκεντρώσεων του φαρμάκου δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως υποκατάστατα τελικών σημείων για την απόδειξη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος
—> eg για προϊόντα τοπικής χορήγησης
12
Q
describe in more details when comparative clinical studies + what do we need to be careful of when carrying those studies
A
When do we do them?
- Σε αρκετές περιπτώσεις τα δεδομένα στο προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου δεν είναι κατάλληλα για την εκτίμηση της βιοϊσοδυναμίας μεταξύ δύο σκευασμάτων
- Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι φαρμακοδυναμικές μελέτες μπορεί να είναι το κατάλληλο εργαλείο για τον καθορισμό της βιοισοδυναμίας
—> ενώ σε άλλες περιπτώσεις κατά τις οποίες οι φαρμακοδυναμικές παράμετροι δεν μπορούν να προσδιοριστούν, πραγματοποιούνται κλινικές μελέτες
—> Συγκριτικές κλινικές δοκιμές θα πρέπει τότε να διεξάγονται με σκοπό να αποδειχθεί η ισοδυναμία μεταξύ των δύο σκευασμάτων
BUT αν μια κλινική μελέτη διεξάγεται για να αποδείξει την ισοδυναμία 2 προϊόντων, οι ίδιες στατιστικές αρχές που ισχύουν για τις μελέτες βιοϊσοδυναμίας θα πρέπει να ισχύουν και εδώ
13
Q
Describe PK studies in vivo (what info they give
A
- Δίνουν έμφαση στη χρήση φαρμακοκινητικών παραμέτρων σε ένα προσβάσιμο βιολογικό υγρό για να δείξουν την αποδέσμευση της φαρμακευτικής ουσίας από το φαρμακευτικό προϊόν στην συστηματική κυκλοφορία
—> όπως στο αίμα, στο πλάσμα ή στον ορό και / ή στα ούρα - Οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας σχεδιάστηκαν για να συγκρίνουν την in vivo απόδοση ενός φαρμακευτικού προϊόντος με την αποδόση του φαρμακευτικού προϊόντος αναφοράς
—> οι καμπύλες συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα ή/ και στα ούρα σε συνάρτηση με τον χρόνο χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό ορισμένων μετρήσεων βιοϊσοδυναμίας
—> Αυτές οι μετρήσεις υπολογίζονται για κάθε άνθρωπο που λαμβάνει μέρος στη μελέτη και οι προκύπτουσες τιμές συγκρίνονται στατιστικά
14
Q
name and describe the 2 types of bioequivalence study
A
- In vivo:
- διεξάγονται κατά τον συνήθη τρόπο που πραγματοποιούνται οι μελέτες βιοδιαθεσιμότητας
- δηλαδή μέσω των προσδιορισμών φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών παραμέτρων
- In vitro:
- οι in vitro μελέτες (μελέτες διάλυσης–dissolution tests) μπορεί να χρησιμοποιηθούν στην θέση των in vivo μελετών βιοϊσοδυναμίας υπό ορισμένες συνθήκες (biowaivers)
—> in vitro δοκιμή κατά προτίμηση βασίζεται σε μία “in-vitro / in-vivo” τεκμηριωμένη συσχέτιση
15
Q
List the criteria that a drug needs to determine the ανάγκης πραγματοποίησης των in vivo μελετών
A
- Προϊόντα απο του στόματος, άμεσης απελευθέρωσης με συστηματική δράση
- που ενδείκνυνται για σοβαρές συνθήκες που απαιτούν εξασφαλισμένη απόκριση
- στενό θεραπευτικό περιθώριο
- Φαρμακοκινητική που να σχετίζεται με απορρόφηση < 70% και με προσυστηματική αποβολή > 70%
- Δυσμενείς φυσικοχημικές ιδιότητες
—> eg χαμηλή διαλυτότητα, αστάθεια - Να υπάρχουν τεκμηριωμένα στοιχεία για προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας
- Αν δεν υπάρχουν διαθέσιμα σχετικά δεδομένα, εκτός αν υπάρχει αιτιολόγηση από τον αιτούντα ότι η in vivo μελέτη δεν είναι αναγκαία
- Για τα μη από του στόματος προϊόντα άμεσης απελευθέρωσης
- Για προϊόντα ελεγχόμενης αποδέσμευσης με συστηματική δράση
16
Q
using what methods are the in vivo bioequivalence studies carried?
A
In vivo μελέτες βιοϊσοδυναμίας διεξάγονται σύμφωνα με τον συνήθη τρόπο όπως και για τις μελέτες βιοδιαθεσιμότητας, δηλαδή μέσω των φαρμακοκινητικών και των φαρμακοδυναμικών μεθόδων
- Φαρμακοκινητικές Μέθοδοι
- μελέτες επιπέδου πλάσματος-χρόνου
- μελέτες ουρικής απέκκρισης
- Φαρμακοδυναμικές Μέθοδοι
- Οξεία φαρμακολογική απόκριση
- Θεραπευτική αντιμετώπιση
17
Q
If the drug doesn’t follow any of the criteria required to do an in vivo study, what do we do?
A
Εάν κανένα από τα παραπάνω κριτήρια δεν είναι εφαρμόσιμα, τοτε in vitro μελέτες (μελέτες διάλυσης) μπορεί να χρησιμοποιηθούν έναντι της in vivo βιοϊσοδυναμίας υπό ορισμένες περιστάσεις —> = biowaivers
18
Q
List and describe the criteria that allow us to do an in vitro bioequivalence study instead of in vivo
A
- Το φαρμακευτικό προϊόν να διαφέρει μόνο στην ποσότητα του φαρμάκου που περιέχεται στη δοσολογική μορφή, εφόσον πληρούνται όλες οι ακόλουθες προϋποθέσεις
- Γραμμική φαρμακοκινητική
- Ίδια ποιοτική σύνθεση
- Ίδια αναλογία μεταξύ δραστικής ουσίας & εκδόχων
- Ίδιος παρασκευαστής & ίδια περιοχή παραγωγής
- Η μελέτη να εκτελείται με το αρχικό προϊόν
- Ίδιος ρυθμός in vitro διάλυσης
- Το φαρμακευτικό προϊόν ή η μέθοδος παρασκευής να έχει ελαφρώς τροποποιηθεί με τρόπο που μπορεί πειστικά να υποστηριχθεί ότι είναι άνευ σημασίας για τη βιοδιαθεσιμότητα
- Το φαρμακευτικό προϊόν να πληροί όλες τις ακόλουθες απαιτήσεις
- Το προϊόν να είναι σε μορφή διαλύματος ή σε διαλυμένη μορφή (ελιξίριο, σιρόπι, βάμμα, κλπ)
- Το προϊόν να περιέχει δραστικό συστατικό στην ίδια συγκέντρωση όπως το εγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν
- Το προϊόν να μην περιέχει έκδοχα που να επηρεάζουν σημαντικά την απορρόφηση της δραστικής ουσίας
- Να υπάρχει αποδεκτή in vitro / in vivo συσχέτιση και ο ρυθμός in vitro διάλυσης του νέου προϊόντος να είναι ισοδύναμος με εκείνο του ήδη εγκεκριμένου φάρμακου
- το προϊόν να προορίζεται για τοπική χορήγηση (κρέμα, αλοιφή, γέλη, κλπ) για τοπικό αποτέλεσμα
- Το προϊόν να προορίζεται για χορήγηση από το στόμα, αλλά για τοπική δράση (αντιόξινος παράγοντας)
- Το προϊόν να χορηγείται με εισπνοή ως αέριο ή ατμό
19
Q
what are the 3 main goals when designing a study
A
- Να ελαχιστοποιηθεί η μεταβλητότητα στα σκευάσματα
- Να ελαχιστοποιηθεί η προκατάληψη (bias)
- Με σκοπό να συγκριθεί η απόδοση των δύο προϊόντων
20
Q
Based on drug types / dose regimen name the different types of bioequivalence studies
A
- Μονή δόση, αμφίδρομη διασταυρούμενη μελέτη, σε κατάσταση νηστείας
- Μονή δόση, αμφίδρομη διασταυρούμενη μελέτη, μετά από φαγητό
- Μονή δόση, παράλληλο σχήμα, σε κατάσταση νηστείας (για φάρμακα με μεγάλο χρόνο ημιζωής)
- Μονή δόση, επαναλαμβανόμενου σχεδιασμού (φάρμακα υψηλής ενδοδειγματικής μεταβλητότητας)
- Πολλαπλές δόσεις, αμφίδρομη διασταυρούμενη μελέτη, σε κατάσταση νηστείας (λιγότερο ευαίσθητη, μη-γραμμική κινητική)
- μελέτη πολλαπλής χορήγησης σε ασθενείς
—> Εάν δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί μελέτη εφάπαξ χορήγησης σε υγιείς εθελοντές για λόγους ασφάλειας/ανοχής
21
Q
what are Διασταυρούμενος Σχεδιασμός (crossover studies)
A
Είναι μια επαναλαμβανόμενη σχεδίαση μετρήσεων τέτοια ώστε κάθε πειραματική μονάδα (ασθενής) να λαμβάνει διαφορετικές θεραπείες κατά τις διάφορες χρονικές περιόδους
—> δηλαδή οι ασθενείς να διασταυρώνονται από μία θεραπεία σε μία άλλη κατά τη διάρκεια της δοκιμής
22
Q
what are parallel studies
A
Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε μια θεραπεία παραμείνουν σε αυτή τη θεραπεία καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής
23
Q
when do we do Επαναλαμβανόμενος Σχεδιασμός
A
Συνιστάται για μελέτες βιοϊσοδυναμίας των μορφών δοσολογίας ελεγχόμενης αποδέσμευσης και εξαιρετικά μεταβλητών φαρμακευτικών προϊόντων (άμεσης απελευθέρωσης και ελεγχόμενης αποδέσμευσης)
24
Q
what are the benefits of doing επαναλαμβανόμενου σχεδιασμού
A
(+) Επιτρέπει συγκρίσεις στο ίδιο άτομο για τα προϊόντα δοκιμής και αναφοράς
(+) Επιτρέπει να αναφερθεί κατά πόσον ένα προϊόν δοκιμής εμφανίζει υψηλότερη ή χαμηλότερη μεταβλητότητα στον ίδιο τον ασθενή στα πλαίσια βιοδιαθεσιμότητας σε σύγκριση με το προϊόν αναφοράς
(+) Επιτρέπει τον προσδιορισμό πιθανής αλληλεπίδρασης αντικείμενου σκευάσματος
(+) Παρέχει περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τους παράγοντες που διέπουν την απόδοση σκευάσματος
(+) Μειώνει τον αριθμό των ατόμων που απαιτούνται για τη μελέτη βιοϊσοδυναμίας
25
when are fasting studies done + goal
Goal ---> Εστιάζονται στην επίδειξη συγκρίσιμης βιοδιαθεσιμότητας μεταξύ προϊόντων δοκιμής και αναφοράς όταν χορηγείται με τα γεύματα
When is it done
- Συνήθως, μια εφάπαξ δόση, 2 περιόδων, δύο-θεραπειών, διασταυρούμενη μελέτη συνιστάται για τη μελέτη βιοϊσοδυναμίας επίδρασης της τροφής
- για τα προϊόντα τροποποιημένης αποδέσμευσης
- για ορισμένα συμβατικά προϊόντα απελευθέρωσης φαρμάκου
26
what is the choice των συμβατικών προϊόντων απελευθέρωσης φαρμάκου που απαιτούν μελέτες τροφίμων based on?
- Τεκμηριωμένα στοιχεία επίδρασης της τροφής στην απορρόφηση του φαρμάκου (π.χ., κεφακλόρη)
- Το φάρμακο να συνιστάται να χορηγείται με τροφή
- Το φάρμακο μπορεί να παράγει γαστρικό ερεθισμό υπό συνθήκες νηστείας, ως εκ τούτου πρέπει να λαμβάνεται με τροφή (eg NSAID)
27
What is the effect of food on the bioequivalence studies
- Εάν στην ΠΧΠ (PIL) του προϊόντος αναφοράς υπάρχουν συγκεκριμένες οδηγίες για την αλληλεπίδραση της τροφής με τη δραστική ουσία, αυτές θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στο σχεδιασμό της μελέτη
- Μελέτη με τροφή - ειδικά εάν πρόκειται για PK αλληλεπίδραση (υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα μετά από χορήγηση τροφής) και όχι για θέματα ασφάλειας (περιορισμός ΑΕ) και ανοχής
- Όταν υπάρχει δυνατότητα επιλογής η κατάσταση νηστείας θεωρείται η πλέον ευαίσθητη
28
For studies done after a meal, what type of meals are allowed?
a) Σε μελέτες μετά από φαγητό το γεύμα πρέπει να είναι σύμφωνο με τις οδηγίες της ΠΧΠ
b) Εάν δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες, τότε χορηγείται:
- γεύμα πλούσιο σε λιπαρά
- υψηλής θερμιδικής αξίας (περίπου 800 με 1000 kcal ανά γεύμα)
- Το γεύμα θα πρέπει να περιλαμβάνει περίπου 150, 250, και 500-600 kcal από πρωτεΐνες, υδατάνθρακες και λίπος, αντίστοιχα
- Η σύνθεση του γεύματος θα πρέπει να περιγράφεται όσον αφορά την περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες, υδατάνθρακες και λίπος [προσδιορισμένη σε γραμμάρια, θερμίδες και σχετικό ποσοστό θερμίδων (%)]
29
List the different properties that we need to determine / control when designing a study
1. Η διάρκεια της περιόδου έκπλυσης (washout period) για διασταυρούμενη μελέτη
2. Προσδιορισμός του μεγέθους δείγματος
3. Χρόνος δειγματοληψίας
4. Εθελοντές (κριτήρια ένταξης - αποκλεισμού)
5. Πληθυσμός
30
describe details regarding the washout period when designing a study
- Θα πρέπει να είναι περίπου >5 φορές του χρόνου ημιζωής στο πλάσμα
- Ωστόσο, θα πρέπει να τροποποιείται και να ρυθμίζεται στη περίπτωση φαρμάκων που ακολουθούν σύμπλοκα κινητικά μοντέλα
31
How do we determine the μεγέθους δείγματος
- Ο αριθμός των ανθρώπων που συμμετέχουν θα πρέπει να επαρκεί για την εξασφάλιση των κατάλληλων στατιστικών αποτελεσμάτων
- Ο αριθμός των ατόμων δεν πρέπει να είναι μικρότερος των 12
---> μερικές φορές περισσότερο από 24 χρειάζονται
---> όπως στην περίπτωση των εξαιρετικά μεταβλητών φαρμάκων
- Ο προσδιορισμός θα πρέπει να γίνεται χρησιμοποιώντας κατάλληλες μεθόδους, λαμβάνοντας υπόψη
---> το σφάλμα διακύμανσης που σχετίζεται με τις πρωτογενείς παραμέτρους που πρέπει να μελετηθούν
---> το επιθυμητό επίπεδο σημαντικότητας
---> την απόκλιση από το προϊόν αναφοράς (±20%)
32
How do we determine the Χρόνος δειγματοληψίας
- Δειγματοληψία σε χρόνους που θα δώσουν αξιόπιστα αποτελέσματα για Cmax & AUC
- Διάρκεια δειγματοληψίας ικανή ώστε το AUC0-t να καλύπτει ≥80% του AUC0-∞
- Για δραστικές ουσίες με μεγάλο χρόνο ημιζωής μπορεί να χρησιμοποιηθεί το AUC σε 72 h (AUC0-72h, κατατετμημένο AUC)
---> Χρόνος δειγματοληψίας μεγαλύτερος από 72 ώρες δεν θεωρείται απαραίτητος για τα άμεσης αποδέσμευσης προϊόντα
33
Explain what the appropriate time for δειγματοληψίας is for a drug of multiple dosage
- Το δείγμα θα πρέπει να λαμβάνεται αμέσως πριν τη χορήγηση και το τελευταίο δείγμα μέσα σε 10min πριν από τον καθορισμένο χρόνο για το μεσοδιάστημα των δόσεων
---> ώστε να διασφαλιστεί ο ακριβής υπολογισμός του AUC(0-τ)
- Ούρα
---> Θα πρέπει να συλλεχθούν δεδομένα που θα αντιστοιχούν σε χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 3 χρόνων ημιζωής και μικρότερο από 72 ώρες
- Ενδογενείς ουσίες
---> Ο χαρακτηρισμός του προφίλ του κάθε εθελοντή με αρχικές τιμές/μηδενικά δείγματα (baseline) για κάθε περίοδο χορήγησης θα πρέπει να προσδιορίζεται
- Οι αρχικές τιμές/μηδενικά δείγματα μπορεί να προσδιοριστούν λαμβάνοντας 2-3 δείγματα πριν τη χορήγηση
---> Για να ληφθούν υπόψη οι κιρκάδιες διακυμάνσεις, μπορεί να χρειαστεί δειγματοληψία σε τακτά χρονικά διαστήματα 1-2 ημέρες πριν τη χορήγηση
34
when designing a study explain how to pick the volunteers (criteria they need to have to be able to participate)
- Για να εξασφαλιστεί η κανονική ηπατική, αιματολογική και νεφρική λειτουργία των εθελοντών που έχουν επιλεγεί για τη μελέτη
---> θα πρέπει να πραγματοποιείται φυσική εξέταση, βιοχημικές και αιματολογικές εξετάσεις, ανάλυση ούρων καθώς και να λαμβάνεται ένα πλήρες ιατρικό ιστορικό
- θα πρέπει να είναι απαλλαγμένοι από κάθε ιστορικό σοβαρών γαστρεντερικών, νεφρικών, ηπατικών, καρδιαγγειακών ή αιματολογικών διαταραχών
- δεν πρέπει να έχουν ιστορικό ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο υπό μελέτη φάρμακο
- Τα κριτήρια αποκλεισμού και ένταξης θα πρέπει να αναφέρονται στο πρωτόκολλο της μελέτης
- Κάθε εθελοντής θα πρέπει να έχει υπογράψει το έντυπο συγκατάθεσης κατόπιν ενημέρωσης (ICF)
35
Describe the population characteristics when designing a bioequivalence study
- Υγιή άτομα (άνδρες και γυναίκες)
-18-55 ετών
- Μη καπνιστές / χωρίς ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ ή ναρκωτικών
- Ιατρικό ιστορικό / Τα εργαστηριακά αποτελέσματα τους πρέπει να είναι εντός των φυσιολογικών ορίων
Αντένδειξη
---> να απέχουν από τη επακόλουθη συγχορήγηση οποιωνδήποτε φαρμάκων ή τροφίμων που αλληλεπιδρούν με το ΓΕΣ, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία 28 ημέρες πριν την έναρξη της μελέτης (Ημέρα 1)
36
what is the "golden rule" when designing a study + what is the exception to the rule
1. Μία δόση, δύο-χρονικό διάστημα, διασταυρούμενη μελέτη
2. Υγιείς εθελοντές
3. Οι εθελοντές να λαμβάνουν κάθε σκεύασμα μία φορά
4. Να υπάρχει επαρκής περίοδος έκπλυσης μεταξύ των δύο αγωγών
---> Ωστόσο, πολλαπλές μελέτες μπορούν να διεξάγονται όταν το φάρμακο είναι πολύ ισχυρό / τοξικό για να χορηγηθεί σε υγιείς εθελοντές
---> έτσι χορηγείται σε ασθενείς χωρίς να υπάρχει διακοπή της θεραπείας
37
what stats analysis are carried out when doing a bioequivalence study
Σκοπός της μελέτης είναι να αποδείξει ότι το προϊόν ελέγχου είναι ίδιο με το προϊόν αναφοράς
a) οι λόγοι των παραμέτρων AUC και Cmax
b) του ουσιωδώς όμοιου φαρμάκου και του πρωτότυπου, που επεξεργάζονται από την ανάλυση διακύμανσης (ANOVA)
---> πρέπει να κυμαίνονται εντός της περιοχής 80 - 125% που καθορίζει το όριο εμπιστοσύνης (CL 90%)
c) tmax ---> πρέπει να υπάκουει στο Wilcoxon signed rank test
38
In the study, what are some additional criteria that the προϊόν της κλινικής δοκιμής need to follow? what about the reference drug?
Το προϊόν της κλινικής δοκιμής
---> θα πρέπει να προέρχεται από μια παρτίδα παραγωγής
---> Κάθε φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να επισημαίνεται σαφώς με αριθμό παρτίδας, ημερομηνίες παραγωγής και λήξης
Ένα προϊόν αναφοράς
= είναι ένα φαρμακευτικό προϊόν με το οποίο το νέο προϊόν προορίζεται να είναι εναλλάξιμο στην κλινική πρακτική
= είναι το προϊόν για το οποίο έχει τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η ποιότητα
39
define Γενόσιμα Φάρμακα + what variations of the drug are acceptable under the definition
= ένα προϊόν το οποίο έχει την ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες και την ίδια φαρμακευτική μορφή με το φάρμακο αναφοράς και του οποίου η βιοισοδυναμία με το φάρμακο αναφοράς έχει καθοριστεί μέσα από μελέτες σύγκρισης των τιμών βιοδιαθεσιμότητάς τους
- Τα διάφορα άλατα, εστέρες, αιθέρες, ισομερή, μείγματα ισομερών, σύμπλοκα ή παράγωγα μιας δραστικής ουσίας θεωρείται ότι είναι η ίδια δραστική ουσία
---> εκτός αν διαφέρουν σημαντικά στις ιδιότητες όσον αφορά την ασφάλεια ή / και την αποτελεσματικότητα
- Οι διαφορετικές από του στόματος άμεσης απελευθέρωσης φαρμακευτικές μορφές θεωρούνται ως μία φαρμακοτεχνική μορφή
40
Ο βαθμός αξιολόγησης της βιοϊσοδυναμίας του φαρμακευτικού προϊόντος επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από το κανονιστικό περιβάλλον της χώρας που διαχειρίζεται το προϊόν. How do we determine the extent of regulations regarding the environment and why is it so important?
Το μέγεθος της ρυθμιστικής επιρροής συχνά καθορίζεται από:
- τη διαθεσιμότητα των πόρων
- την τεχνογνωσία
- την έλλειψη ρύθμισης ή την έλλειψη της εφαρμογής
---> Έτσι, υπάρχει μεγαλύτερη ανάγκη εναρμόνισης του κανονιστικού περιβάλλοντος σε παγκόσμια κλίμακα για την εκτίμηση της βιοισοδυναμίας
---> έτσι ώστε το φαρμακευτικό προϊόν που διατίθεται στο εμπόριο σε διάφορα μέρη και περιοχές του κόσμου να έχει την καλύτερη δυνατή ποιότητα από την άποψη εναλλαξιμότητας
41
which regulatory affairs organization has been working the most on the regulations for environmental factors in the study + what factors have been regulated?
Διεθνή Διάσκεψη για Εναρμόνιση (ICH)
Η κοινοπραξία αυτή των ρυθμιστικών αρχών από την Ευρώπη, την Ιαπωνία και Ηνωμένες Πολιτείες (ICH) έχει επικεντρωθεί κυρίως στην ανάπτυξη κατευθυντήριων γραμμών για την τυποποίηση και την εναρμόνιση των κανονιστικών απαιτήσεων, όσον αφορά:
- τον χημικό έλεγχο
- τον έλεγχο παραγωγής
- ασφάλειας
- τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας και ποιότητας των νέων φαρμακευτικών προϊόντων
42
According to the regulations, what criteria do the drugs need to follow to be considered bioequivalent?
- Στις δοκιμές βιοισοδυναμίας, όταν ένα φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς συγκρίνεται με ένα γενόσημο
---> δεν πρέπει να υπάρχει περισσότερο από ένα ποσοστό 20% μεταξύ των τιμών Cmax και AUC των φαρμάκων αναφοράς έναντι των γενόσημων προϊόντων
---> οι διαφορές κάτω από αυτό το ποσοστό δεν είναι κλινικά σημαντικές
- Η βιοισοδυναμία βασίζεται σε σύγκριση αναλογιών, όπου η αναλογία των γενόσημων με τα προϊόντα αναφοράς
---> για κάθε βασική μεταβλητή PK δεν διαφέρει περισσότερο από 8:10
- Για τη μελέτη βιοισοδυναμίας των σκευασμάτων δοκιμής και αναφοράς, το τεστ ANOVA διεξάγεται στο log-μετασχηματισμένο μέρος AUC0-t και Cmax
---> Το CI 90% της αναλογίας δοκιμής / αναφοράς για την AUC0-t και Cmax θα πρέπει να είναι εντός των ρυθμιστικών ορίων από 0.8 - 1.25
43
Όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των γενόσημων προϊόντων, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο κατόπιν έγκρισης τους από τις αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές.
What documents are required?
Οι αρχές πρέπει να απαιτούν την τεκμηρίωση των παρακάτω διαδικασιών:
- Των κανόνων ορθής βιομηχανικής πρακτικής (GMP)
- Των προδιαγραφών ελέγχου ποιότητας και
- Της φαρμακευτικής εναλλαξιμότητας των προϊόντων
Τα γενόσημα προϊόντα πρέπει να συμμορφώνονται με τα ίδια πρότυπα ποιότητας, αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, όπως που απαιτούνται από το πρωτότυπο προϊόν
44
Η έρευνα, η ανάπτυξη και η κυκλοφορία προϊόντων της υγείας υπόκειται σε ένα πολύπλοκο και αυστηρό ρυθμιστικό πλαίσιο. What is it determined by?
Καθορίζεται από:
- Νόμους
- Εγκυκλίους
- Κανονισμούς, Αποφάσεις
- Οδηγίες
- Κατευθυντήριες γραμμές
- Προτάσεις, εισηγήσεις, συστάσεις
- Κανόνες Ορθής Πρακτικής (GMPs, GLPs, GCPs)
- Διακηρύξεις, ψηφίσματα, συνελεύσεις, κώδικες
45
List the different laws that are followed by the studies
- Οδηγία 2001/83/EC
- Κανονισμοί (EC) No 1084/2003 and 1085/2003
- Ευρωπαικές και ICH κατευθυντήριες γραμμές για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που αφορούν:
A) Γενικές εκτιμήσεις για τις κλινικές δοκιμές
B) Κατευθυντήρια γραμμή για την ορθή κλινική πρακτική
C) Στατιστικές αρχές για τις κλινικές δοκιμές
D) Δομή και περιεχόμενο των εκθέσεων κλινικών μελετών
E) CHMP οδηγία για τους χρήστες κεντρικής διαδικασίας για τα γενόσημα / υβριδικές καταθέσεις
F) Φαρμακοκινητικές μελέτες στον άνθρωπο
G) Τροποποιημένη από του στόματος μορφή αποδέσμευσης και διαδερμική μορφή δοσολογίας: τμήματα Ι και ΙΙ
H) Κατευθυντήριες γραμμές για φαρμακευτική ποιότητα
I) Κατευθυντήρια γραμμή CHMP σχετικά με τη διερεύνηση της βιοϊσοδυναμία
46
List other regulations followed specifically for bioequivalence studies
- Τα προϊόντα που χρησιμοποιούνται στη δοκιμή βιοισοδυναμίας ---> πρέπει να παρασκευάζονται σύμφωνα με τους κανόνες ορθής βιομηχανικής πρακτικής
- Οι δοκιμές βιοισοδυναμίας που πραγματοποιούνται στην ΕΕ
---> πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με την οδηγία 2001/20/ΕΚ
---> πρέπει να έχουν εγγραφεί στη δημόσια ιστοσελίδα EudraCT (βάση δεδομένων κλινικών δοκιμών)
- Οι δοκιμές που διενεργούνται εκτός της ΕΕ και προορίζονται για χρήση στην ΕΕ πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με τα πρότυπα που ορίζονται στο παράρτημα Ι του κώδικα κοινότητας της οδηγίας ---> 2001/83/ΕΚ
47
List the different laws followed when studies are done using people
- Όλες οι έρευνες σε ανθρώπους θα πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με τις αρχές ηθικής και δεοντολογίας που περιγράφονται στη Διακήρυξη του Ελσίνκι
---> συμπεριλαμβανομένου του σεβασμού των ανθρώπων
---> της μεγιστοποίησης του όφελους
---> της ελαχιστοποίησης των ανεπιθύμητων ενεργειών
- Θα πρέπει να διεξάγεται σύμφωνα με τους νόμους και τους κανονισμούς της χώρας στην οποία διεξάγεται η έρευνα
- Πρόσθετες οδηγίες για τους οργανισμούς που εκτελούν in vivo δοκιμές είναι διαθέσιμες από τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας (WHO)
48
Describe the ethics rules / laws
- Είναι σημαντικό να υπάρχει μια επιτροπή επανεξέτασης που να επιβεβαιώνει ότι το πρωτόκολλο συμμορφώνεται με τα πρότυπα δεοντολογίας για την έρευνα σε ανθρώπους
- Θα πρέπει να λαμβάνεται η γραπτή συγκατάθεση κατόπιν ενημέρωσης στους υγιείς εθελοντές για να συμμετάσχουν στη μελέτη
- Οι πληροφορίες που δίνονται σε κάθε εθελοντή θα πρέπει να περιλαμβάνουν
---> τα στοιχεία της μελέτης
---> τους κινδύνους που συνδέονται με τη συμμετοχή τους
---> την πληροφόρηση σχετικά με το δικαίωμα τους να αποσυρθούν ανά πάσα στιγμή από τη συμμετοχή, χωρίς κανένα κίνδυνο
49
How is the protocol of a study agreed on and explain how the legal work is done
Μια μελέτη θα πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα:
- με το πρωτόκολλο που έχει συμφωνηθεί
- υπογραφεί από τον ερευνητή και τον χορηγό.
---> BOTH είναι υπεύθυνοι για τη διασφάλιση ότι το πρωτόκολλο ακολουθείται αυστηρά
---> Οποιαδήποτε αλλαγή (ες) που απαιτούνται πρέπει να συμφωνηθούν και να υπογραφούν από τον ερευνητή και τον χορηγό και να επισυνάπτονται ως τροποποιήσεις
- Το πρωτόκολλο και τα συνημμένα / παραρτήματα θα πρέπει να αξιολογούνται επιστημονικά και ηθικά από οργανισμούς αξιολόγησης (π.χ. ρυθμιστικές αρχές, επιτροπές δεοντολογίας)
- Το υπογεγραμμένο και χρονολογημένο πρωτόκολλο μαζί με την τελική έκθεση της μελέτης πρέπει να υποβάλλονται στις αρμόδιες αρχές, προκειμένου να λάβει άδεια κυκλοφορίας το προϊόν υπό εξέταση
50
Explain the specific rules that need to be followed regarding the researchers and the environment where the experiment is conducted
Οι ερευνητές:
- θα πρέπει να έχουν τις κατάλληλες γνώσεις, προσόντα και ικανότητες να αναλάβουν την προτεινόμενη δοκιμή
- Τα βιογραφικά τους σημειώματα πρέπει να αξιολογούνται από τις ρυθμιστικές αρχές / επιτροπές δεοντολογίας
Οι χώροι του κέντρου διεξαγωγής της δοκιμής:
- θα πρέπει να συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις και τις κατευθυντήριες γραμμές
- για την ασφαλή και αποτελεσματική διεξαγωγή της μελέτης
Υπάρχουν μια σειρά από συγκεκριμένους ρόλους που απαιτούνται για την ομαλή εκτέλεση των δοκιμών βιοισοδυναμίας:
- ο διευθυντής της κλινικής (συνολικά υπεύθυνος)
- ο ερευνητής
- ο υπεύθυνος για το τμήμα βιοανάλυσης
- το προσωπικό QA
- το εργαστηριακό προσωπικό κ.τ.λ
51
from where can participants volunteer to be part of the study?
1. Από ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων των ανθρώπων που έχουν δηλώσει την προθυμία τους να συμμετάσχουν σε μια τέτοια μελέτη
2. Από εκστρατείες ευαισθητοποίησης, συμπεριλαμβανομένων ανακοινώσεις στα μέσα μαζικής ενημέρωσης (εφημερίδες, περιοδικά κ.λπ.), στις ιστοσελίδες, από δημόσιες ανακοινώσεις (πανεπιστήμια, νοσοκομεία κλπ)
3. Από παραπομπές γιατρών
---> Όλες οι συγκεκριμένες διαφημίσεις θα πρέπει να έχουν εγκριθεί από τις επιστημονικές επιτροπές
---> Όλοι οι οργανισμοί / ιδρύματα που εκτελούν μελέτες βιοισοδυναμίας θα πρέπει να τηρούν αρχεία των συμμετεχόντων για τη διασφάλιση υπερέκθεσης των ατόμων
52
Describe the laws that the final report from the study needs to follow and what data it needs to include
Law
---> Η τελική έκθεση της μελέτης βιοϊσοδυναμίας προετοιμάζεται σύμφωνα με την κατευθυντήρια γραμμή ICH Ε3
Content
Αποτελείται από 16 ενότητες που καλύπτουν όλες τις πτυχές της μελέτης βιοισοδυναμίας
---> Όλα τα ανεπεξέργαστα δεδομένα
---> τα φύλλα πορείας των ασθενών
---> τουλάχιστον το 20% των εικόνων χρωματογραφίας που ελήφθησαν κατά τη διάρκεια
---> οι αναλύσεις που παρουσιάζονται στα αντίστοιχα τμήματα, μαζί με όλους τους υπολογισμούς PK και τις καμπύλες PK
---> η στατιστική ανάλυση
---> τα αποτελέσματα
---> η ερμηνεία
---> τα συμπεράσματα θα πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στην τελική έκθεση
53
Describe in more details all the info that needs to be written on the final report of the study
1. Τεκμηριωμένη απόδειξη της ηθικής έγκρισης της μελέτης
2. Τα ονόματα των ερευνητών (ες), τον τόπο διεξαγωγής της μελέτης και τη περίοδο πραγματοποίησης της
3. Τα ονόματα και τους αριθμούς παρτίδας των προϊόντων που δοκιμάζονται και συγκρίνονται
4. Το όνομα και τη διεύθυνση του αιτούντος
5. Το προφίλ διάλυσης των προϊόντων δοκιμής και αναφοράς
6. Μια περίληψη των καταγεγραμμένων ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της μελέτης
7. Μια σύνοψη των αποκλίσεων από το πρωτόκολλο
8. Μια λίστα ατόμων που εγκαταλείπουν ή απομακρύνονται από τη μελέτη
pharmacokinetics
flashcards
Decks in class (9)
# Cards
