Paludisme

Question 1

Paludisme : généralités ?

Answer 1

= protozoose à hématozoaire du genre Plasmodium, d’espèce falciparum, vivax, ovale, malariae ou knowlesi

• Réservoir strictement humain (sauf P. knowlesi touchant aussi le singe)
• Vecteur : anophèle femelle à activité hématophage nocturne (silencieux, à piqûre indolore)
• Incubation minimale : 7 jours pour P. falciparum et 10 à 15 jours pour les autres espèces
• Incubation maximale : 2-3 mois pour P. falciparum (dans 95% des cas), 3 ans pour vivax et ovale, et > 10 ans pour malariae

Question 2

Paludisme : P. falciparum ?

Answer 2

• Le plus largement répandu et le plus grave, développement de résistances aux antipaludiques
• Transmission principalement en période chaude et humide (ou per-annuelle en zone équatoriale) pour
  des températures > 18°C et des altitudes < 1500 m en Afrique ou < 2500 m en Amérique et Asie
• Incubation en 7 à 12 jours, accès palustre dans les 2-3 mois, sans rechute tardive
  => 80% des cas de paludisme d’importation en France

Question 3

Paludisme : P. vivax ?

Answer 3

• Répartition : Amérique du Sud, Asie, et plus rarement en Afrique de l’Est (résistance par groupe sanguin
  Duffy négatif, notamment en Afrique de l’Ouest et Centrale)
• Incubation en 11 à 15 jours
• Fièvre terce bénigne, rarement de forme grave, sans résistance
• Accès de reviviscence jusqu’à 3 à 4 ans après (par les hypnozoïtes hépatiques)

Question 4

Paludisme : P. ovale ?

Answer 4

• Répartition = zone épargnée par P. vivax : Afrique intertropicale du Centre et de l’Ouest
• Proche de P. vivax : incubation en 15 jours, fièvre terce bénigne avec cycle de 48h, rechute jusqu’à 5 an

Question 5

Paludisme : P. malariae ?

Answer 5

• Répartition : Afrique, Amérique du Sud et Asie, de manière plus sporadique
• Incubation plus longue en 15 à 21 jours
• Fièvre quarte bénigne avec cycle de 78h
• Rechute jusqu’à 20 ans

Question 6

Paludisme : P. knowlesi ?

Answer 6

• Répartition : Asie du Sud-Est, en zone forestière, liée à la répartition des singes macaques (hôte)
• Fièvre quotidienne avec cycle de 24h, rares formes graves

Question 7

Paludisme : vecteur ?

Answer 7

= Moustique culicidé du genre Anopheles, seulement la femelle (hématophage)

• Piqûre seulement à partir du coucher de soleil, maximum d’activité entre 23h et 6h
• Développement des larves dans les collections d’eau non polluées ± adaptation en milieu urbain
• Infection du moustique par des gamétocytes lors d’une piqûre d’un sujet contaminé
• Cycle sexué = sporogonique : en 15 jours si conditions favorables (hygrométrie > 60%, T° > 17°C)
• Fécondation des gamétocytes => sporozoïtes dans les glandes salivaires (forme infectante)

Question 8

Paludisme : cycle chez l’homme ?

Answer 8

= Cycle asexué = schizogonique : dans les hépatocytes puis dans les érythrocytes
- Infection par des sporozoïtes lors d’une piqûre par anophèle femelle
- Schizogonies hépatiques = asymptomatique : multiplication en 1 à 2 semaines, puis éclatement des
hépatocytes et libération dans la circulation sanguine de mérozoïtes infestant les érythrocytes
=> Persistance prolongée d’hypnozoïtes (ou cryptozoïtes) pour P. vivax et ovale
- Schizogonies érythrocytaires = symptomatique : multiplication de trophozoïtes avec formation de
schizontes, puis éclatement de l’érythrocytes par cycles de 48-72h et libération de gamétocytes

1. Phase hépatique pré-érythrocytaire
   - Sporozoïtes inoculés par l’anophèle : gagne les hépatocytes
   - Transformation en schizontes pré-érythrocytaires
   - Maturation en 7 à 17 jours puis éclatement et libération de mérozoïtes dans le sang
   => P. vivax/ovale : sporozoïtes intra-hépatiques quiescents = hypnozoïtes
2. Phase érythrocytaire
   - Pénétration des GR par les mérozoïtes
   - Maturation en trophozoïtes puis en schizontes, en 24h, 48h ou 72h selon l’espèce
   - Destruction du GR et libération de nouveaux mérozoïtes contaminants pour les GR
   => Selon la synchronisation des mérozoïtes : fièvre périodique, quotidienne (P.knowlesi), tierce (P. falciparum (peu marquée), vivax, ovale) ou quarte (P. malariae)
   - Après quelques cycles : maturation en gamétocytes, infectant les anophèles

=> P. falciparum :

• Schizogonie érythrocytaire quasi-exclusivement dans les capillaires viscéraux, notamment cérébraux
• Atteinte de toutes les hématies, quelle que soit leur âge : parasitémie élevée

Question 9

Résistance au paludisme ?

Answer 9

1. Protection naturelle
   - Facteur érythrocytaire : trait drépanocytaire (hétérozygotie AS), déficit en G6PD, groupe Duffy négatif
   - Facteurs non érythrocytaires : groupe HLA, facteurs ethniques…
2. Immunité acquise
   = Immunisation lente, progressive, en cas d’exposition continue : empêche la survenue de forme grave
   - Non stérilisante : n’empêche pas l’infestation et la réplication du parasite
   - Non définitive : perte de l’immunité en 2 à 3 ans en zone non impaludée

Question 10

Paludisme : épidémio ?

Answer 10

• Endémique en zones intertropicales : 250 millions accès palustre/an, cause de 750 000 à 1 millions de décès/an
  => Afrique sub-saharienne : 90% des cas mondiaux, majoritairement à P. falciparum
• En France : 4000 cas d’importation/an, contractés dans 95% des cas en Afrique subsaharienne, 10 à 20 décès/an
• Sujets réceptifs : Jeunes enfants vivant en zone endémique ++, à tout âge après exposition temporaire : migrant retournant en zone d’endémie, touriste, expatrié
• Risque élevé dans toute l’Afrique sub-saharienne et à Madagascar et Mayotte : P. falciparum prédominant, P. ovale et sporadiquement P. malariae ± P. vivax en Afrique de l’Est
• Risque élevé en Amérique du Sud, notamment à P. falciparum (dont la Guyane française, hors villes)
• Risque élevé en Asie du Sud-Est (P. falciparum, vivax et knowlesi), épargnant les villes (sauf indiennes)
• Europe : éradication du paludisme => cas d’importation (ou rarement paludisme d’aéroport)
• Océanie : atteint la Nouvelle-Guinée, Ile Salomon et Vanuatu, indemne en Australie et Nouvelle-Zélande
• Proche/Moyen-Orient : P. falciparum sur la côte ouest de la péninsule arabique et au Yémen

Question 11

Paludisme non compliqué : clinique ?

Answer 11

• Fièvre : par accès, avec frissons, sueurs, sensation de froid pendant quelques heures
  => Classiquement périodique :
• Tierce (J1-J3-J5…) : P. falciparum, P. vivax, P. ovale
• Quarte (J1-J4-J7…) : P. malariae
• Toutes les 24h : P. knowlesii
• Céphalées, myalgies
• Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhée +/- ictère
• Splénomégalie inconstante, au bout d’un certain temps d’évolution

=> Tout paludisme doit bénéficier d’un bilan clinique et biologique à la recherche de signes de gravité

• Clinique : examen neurologique, respiratoire, hémodynamique, recherche d’hémorragie extériorisée, d’ictère
• Biologique : NFS, ionogramme, bilan rénal, glycémie, bilirubine, GDS, lactates, parasitémie

Question 12

Paludisme non compliqué : diagnostic ?

Answer 12

1. Orientation
   - Thrombopénie quasi-constante, d’intensité variable
   - Numération leucocytaire : normale ou leucopénie, sans hyperéosinophilie
   - Syndrome inflammatoire marqué (CRP souvent > 100)
   - Anémie hémolytique : augmentation bilirubine libre, chute haptoglobine, augmentation LDH
   - Cytolyse hépatique généralement < 10N, prédominante sur les ALAT
2. Confirmation
   Frottis sanguin-Goutte épaisse
   = Mise en évidence de l’hématozoaire, nécessitant une certaine expertise : diagnostic positif, d’espèce et parasitémie (hématies parasitées/μL ou %)
   - Goutte épaisse = après hémolyse (aucune hématie visible au microscope) et micro-concentration : plus sensible pour le diagnostic positif
   - Frottis sanguin : meilleur pour le diagnostic d’espèce et la parasitémie

Tests immunologiques de diagnostic rapide
= Sur bandelette antigénique : diagnostic rapide sur sang totale, sans expertise ± diagnostic d’espèce (falciparum ou non falciparum) par frottis
- Détection des espèces pathogènes : Ag HRP2, pLDH
- Sensibilité = 95%, corrélée à la parasitémie
pendant 2 à 3 semaines : ne peut être utilisé pour le diagnostic de rechute

La biologie moléculaire

• excellente spe et se : un résultat négatif élimine le diagnostic
• en 1ère intention avec goutte épaisse pour diagnostic rapide

=> Le biologiste doit être averti de la suspicion, et rendre le résultat en < 2 heures par contact direct

Question 13

Paludisme grave ?

Answer 13

• Complication rare, toujours évitable : tout accès palustre à P. falciparum (ou beaucoup plus rarement P.
  knowlesi) peut évoluer vers une forme grave, avec risque de décès
• Terrain à risque : enfant, femme enceinte, sujet âgé, asplénie, immunodéprimé ou comorbidité
  => Un retard diagnostique et/ou un traitement inadapté sont toujours en cause

1. Neuro-paludisme
   = Début progressif chez l’adulte ou brutal chez l’enfant < 5 ans
   - Trouble de conscience (constant, d’intensité variable) : de l’obnubilation au coma calme
   - Comitialité (surtout chez l’enfant): généralisée ou localisée, parfois peu symptomatique (clonie, mouvements oculaires, salivation excessive), jusqu’à l’état de mal épileptique
   - Trouble du tonus : hypotonie avec ROT vifs, puis raideur, opisthotonos et ROT abolis
   - Evolution : décès en 2 à 3 jours sans traitement, 10 à 30% de mortalité avec traitement
2. Autres
   - Défaillance multiviscérale : IRA anurique, détresse respiratoire aiguë, hépatite…
   - Anémie profonde (surtout chez l’enfant)

Question 14

Paludisme grave : critères de gravité ?

Answer 14

= Hospitalisation urgente avec avis d’un réanimateur si ≥ 1 critère (sauf hyperparasitémie isolée)
=> La thrombopénie n’est pas un signe de gravité

• Toute défaillance neurologique : obnubilation, confusion, somnolence, prostration, coma avec Glasgow < 11
• Anémie profonde Hb < 7 ou Ht < 20% chez l’adulte,
  Hb < 5 ou Ht < 15% chez l’enfant
• Ictère Clinique ou bilirubine > 50 μmol/L
• Toute défaillance respiratoire : PaO2 < 60 mmHg, SpO2 < 90%, Polypnée > 30/min, Signes radiologiques : image interstitielle ou alvéolaire, PaO2/FiO2 < 300 mmHg
• Hémorragie Clinique
• Hémoglobinurie Macroscopique
• Acidose métabolique : Bicarbonates < 15 mmol/L
  ou pH < 7,35
• Toute défaillance cardio-circulatoire : PAS < 80 mmHg (60 < 5 ans), Signes périphériques d’insuffisance circulatoire, Nécessité de vasopresseurs
• Hyperlactatémie Surtout si lactates > 5 mmol/L
• Insuffisance rénale : Créatinine > 265
• Hypoglycémie < 2,2 mmol/L (soit 0,4 g/L)
• Hyperparasitémie Parasitémie > 4%

Question 15

Paludisme : infection chronique en zone d’endémie ?

Answer 15

• Paludisme viscéral évolutif (enfant ou adulte non prémuni) : anémie, splénomégalie, température
  normale ou fébricule, avec poussées thermiques, retard staturo-pondéral => sérologie positive
• Splénomégalie palustre hyperréactive (autochtone vivant en zone impaludée) : splénomégalie avec
  hypersplénisme, cytopénie de séquestration => sérologie fortement positive
• Fièvre bilieuse hémoglobinurique = anémie hémolytique aiguë immuno-allergique à la quinine

Question 16

Paludisme : généralités sur les anti-paludéen ?

Answer 16

• Dérivé quinoléique : chloroquine, quinine, méfloquine, luméfantrine, pipéraquine
• Dérivé de l’artémisine : artésunate, artéméther, dihydroartémisine (= arténimol)
  => Les dérivés quinoléiques et de l’artémisine interfèrent avec l’utilisation de l’hémoglobine par le parasite
• Proguanil : inhibe le métabolisme de l’acide folique par le parasite
• Atovaquone : interfère avec les fonctions mitochondriales du parasite
• Grossesse : contre-indication absolue : doxycycline
  => Tous les antipaludéens sont à prendre au cours du repas avec des aliments riches en lipides, sauf l’arténimol-pipéraquine

Question 17

Caractéristiques des traitements anti-paludéen : quinine ?

Answer 17

• Orale ou IV, jamais IM (nécrose)
• Demi-vie courte, action rapide
• Marge étroite : dosage si voie IV ou insuffisance rénale
• Cinchonisme (fréquent, transitoire) : acouphène, vertiges, nausées, céphalées, hyperacousie, amaurose
• Rare : hypoglycémie, veinite
• Surdosage : hypotension, troubles de conduction et du rythme

Question 18

Caractéristiques des traitements anti-paludéen : artésunate ?

Answer 18

• Voie IV

- EI : anémie hémolytique retardée

Question 19

Caractéristiques des traitements anti-paludéen : cholorquine ?

Answer 19

• Orale

- EI : rares, bénins, ou rétinopathie si fortes doses cumulées

Question 20

Caractéristiques des traitements anti-paludéen : méfloquine ?

Answer 20

• Orale
• Demi-vie longue
• 1ère prise 10 jours avant le départ (tolérance)
• CI : Allaitement et enfant < 15 ans, prise de valproate de sodium, antécédent de convulsions ou troubles psychiatriques
• Déconseillé en cas de pratique de plongée
• nausées, vomissements, douleur, diarrhée
• Neuropsychiatrique : cauchemars, dépression, sensation ébrieuse, vertiges, céphalées, insomnie, trouble délirant aiguë

Question 21

Caractéristiques des traitements anti-paludéen : atovaquone-proguanil ?

Answer 21

• Orale

- EI : troubles digestifs, éruption cutanée (rash)

Question 22

Caractéristiques des traitements anti-paludéen : doxycycline ?

Answer 22

• Orale
• CI : grossesse, enfant < 8 ans
• EI : phototoxicité, ulcération oesophagienne, troubles digestifs

Question 23

Caractéristiques des traitements anti-paludéen : arthémeter-luméfantrine ou arténimol-pipéraquine ?

Answer 23

• PO : 6 prises de 4 cp à H0, H8, H24, H36, H48 et H60

- CI : grossesse au 1er trimestre, allongement du QT

Question 24

Paludisme : critères d’hospitalisation ?

Answer 24

=> Les conditions permettant un traitement ambulatoire sont rarement remplies : hospitalisation en cas de doute
=> Pour tout patient présentant un paludisme à P. falciparum, la présence d’un critère de gravité impose l’avis immédiat d’un réanimateur

• Tout signe de gravité
• Thrombopénie < 50 G/L
• Anémie < 10 g/dl
• Créatininémie > 150 μmol/L
• Parasitémie > 2%
• Terrain : grossesse, enfant, asplénie ou décompensation de comorbidité
• Impossibilité d’avoir un diagnostic parasitologique fiable et rapide
• Vomissements rendant impossible un traitement oral
• Impossibilité de traitement ambulatoire : personne vivant seul, milieu défavorisé, éloignement d’un centre hospitalier, impossibilité de suivi, absence de médicament immédiatement disponible en pharmacie
• Echec d’un 1er traitement

Question 25

Accès palustre à P. falciparum : traitement d'une forme non compliquée ?

Answer 25

1. Sans vomissements - 1ère intention : Dihydroartémisine-pipéraquine ou Arthémeter-luméfantrine : en 6 prises - 2nd intention : Atovaquone-proguanil : pendant 3 jours - 3e intention : quinine 7 jours 2. Avec vomissements - Quinine IV : en IVL (> 4h) ou IVSE dans du G5% - Relai oral par arthémeter-luméfantrine ou arténimol-pipéraquine

Question 26

Accès palustre à P. falciparum : traitement d'une forme grave ?

Answer 26

=> Prise en charge urgente en réanimation (sur avis du réanimateur) - Artésunate IV : à H0, H12, H24 au minimum, ou jusqu'à amendement du critère de gravité - Alternative : quinine IV avec dose de charge sur 4h (contre-indiqué chez l’enfant) - Relai par voie orale envisagé après ≥ 3 doses IV, préférentiellement par bithérapie comprenant un dérivé de l’artémisine - PEC d’une hypoglycémie (surtout en cas de traitement par quinine) - Apports hydro-électrolytiques modérés (risque d’OAP) - Transfusion de CGR si Hb < 7 ou selon terrain - Antibiotique si acidose ou sepsis grave/choc (co-infection fréquente) - Oxygénothérapie, assistance ventilatoire, dialyse si besoin

Question 27

Accès palustre à P. falciparum : traitement chez l'enfant ?

Answer 27

- Paludisme non compliqué : arthémeter-luméfantrine, dihydroartémisinine-pipéraquine, méfloquine ou atovaquone-proguanil - Paludisme grave : artésunate IV

Question 28

Accès palustre à P. falciparum : traitement chez la femme enceinte ?

Answer 28

- Paludisme non compliqué : quinine, atovaquone-proguanil (1er trimestre), arthéméter-luméfantrine (2-3e trimestre) - Paludisme grave : artésunate

Question 29

Accès palustre à P. falciparum : suivi ?

Answer 29

- Surveillance clinique (température, troubles digestifs) et biologique (NFS, iono, créat) => Une aggravation transitoire de la parasitémie dans les 24h après le début d’un traitement par quinine n’a pas de signification péjorative - Frottis/goutte épaisse de contrôle à J3, J7 et J28 - Surveillance NFS pendant 1 mois après traitement par artésunate IV (hémolyse retardée)

Question 30

Accès palustre à P. knowlesi : traitement ?

Answer 30

- Paludisme non compliqué : bithérapie à base d’artéméther par voie orale - Paludisme grave : artésunate IV

Question 31

Accès palustre à P. vivax, malariae ou ovale : traitement ?

Answer 31

=> En cas de doute sur le diagnostic de l’espèce : traiter comme un paludisme à P. falciparum 1. En l’absence de vomissement : - 1ère intention : chloroquine : orale pendant 3 jours - Alternative : Atovaquone-proguanil, Artéméther-luméfantrine, Dihydroartémisinine-pipéraquine 2. Avec vomissements : quinine IV - Dès le 1er accès palustre à P. vivax ou ovale = traitement des hypnozoïtes hépatiques (prévention des récidives) : primaquine sur ATU, en l’absence de contre-indication (déficit en G6PD)

Question 32

Paludisme : déclaration obligatoire ?

Answer 32

- Tout paludisme autochtone (absence de séjour en zone d’endémie < 12 mois) en métropole à la Réunion ou aux Antilles - Tout paludisme d’importation dans les DOM-TOM (hors Guyane)

Question 33

Paludisme : prévention ?

Answer 33

= Pour les voyageurs (touristes, professionnels, migrants retournant en zone d’endémie) et les expatriés 1. Protection contre les piqûres d’anophèle = Principale mesure préventive : à appliquer strictement, dès le coucher du soleil - Ports de vêtements amples et couvrants, imprégnés d’insecticides - Répulsifs sur les parties découvertes - Moustiquaire imprégnée de répulsif rémanent (perméthrine) - Insecticide domestique 2. Chimio-prophylaxie - Indication : selon la zone visitée, les résistances aux médicaments antipaludéens, l’intensité de la transmission, les conditions, la période et la durées du séjour, le voyageur, les capacités financières (non remboursé) => La plupart des antipaludéens (sauf l’atovaquone-proguanil) n’agissent que sur les formes érythrocytaires : nécessite un traitement prolongé après le retour de la zone d’endémie palustre => La notion de zone a été abandonnée : considérer comme zone 3 si nécessité de chimioprophylaxie - Atovaquone-proguanil 1/jour à débuter la veille et poursuivie 1 semaines après le retour - Doxycycline 1/jour à débuter la veille et poursuivie 4 semaines après le retour - Méfloquine 1/semaine à débuter 10 jours avant et poursuive 3 semaines après le retour

Question 34

Prévention du paludisme : CAT en cas de symptôme ?

Answer 34

- Education sanitaire : principaux symptômes, nécessité de recherche d’un paludisme en urgence en cas de fièvre lors du voyage et le mois suivant le retour - Traitement de réserve (prescription exceptionnelle) = atovaquone-proguanil, artéméther-luméfantrine, dihydroartémisinine-pipéraquine : en cas d’absence de possibilité de prise en chargesur place dans les 12h, avec consultation dès que possible au décours

Question 35

Prévention du paludisme : cas particuliers ?

Answer 35

- Séjour court < 7 jours et/ou répété : chimioprophylaxie non indispensable, sous réserve d’une consultation médicale rapide en cas de fièvre - Séjour long > 3 mois : chimioprophylaxie pendant 6 mois, non poursuivie après - Grossesse : séjour en zone d’endémie palustre déconseillé, chimioprophylaxie par atovaquone-proguanil ou méfloquine si décision maintenue - Enfant : répulsif cutané : contre-indiqué < 6 mois, application limitée, sur la plus petite surface de peau non couverte, ne pas enduire les lèvres, paupières, doigts et zone de peau lésée, chimioprophylaxie : doxycycline contre-indiquée < 8 ans