Comment on parle de génétique dans les TMG ?
On parle plus d’épigénétique que de génétique traditionnelle dans les troubles mentaux graves – on ne cherche plus les gènes ‘responsables’ en fait des séquences de gènes.
Beaucoup d’espoir avec la codification du génome complet (Genome Canada)
Pourtant – pas de percées importantes auprès des troubles mentaux graves.
Comment savons-nous que la génétique est pertinente dans la compréhension de l’étiologie des TMG?
Le facteur le plus reconnu en terme de risque de développer un TMG est l’histoire familiale – quoique certaines études mentionnent la présence d’une histoire familiale dans seulement 30% des cas.
Multiples études familiales, de jumeaux, et d’adoption.
Études récentes suggèrent que les gènes augmentent la vulnérabilité à développer un TMG.
Facteur de risque = pas de lien causal
Pour quoi la génétique a été utilisée dans le passé ?
Eugénisme
Au début, enseigné dans les écoles, vue positivement
Éliminer les mauvais
USA : 1ere lois de stérilisation
Nazis
Études eugénistes étudiaient les familles : hérédité = intérêt sur la génétique
Que sont les études familiales ?
Les problèmes de santé mentale se regroupent dans les mêmes familles
Environnement ou génétique ? Études de jumeaux
Que sont les Études de jumeaux
N.B. Les jumeaux monozygotes (MZ) partagent toute leur information génétique alors que les jumeaux dizygotes partagent en moyenne 50%(DZ).
But: comparer le pourcentage de concordance de TMG entre les jumeaux MZ et DZ.
Si la transmission du trouble est entièrement génétique, le pourcentage de concordance serait de 100% pour MZ et 50% pour DZ.
Partie génétique très importante (surtout TOC, bipolaire et schizophrénie) mais pas tout
Que sont les Études d’adoption ?
Les études d’adoptés – Le but est des comparer le pourcentage d’un TMG auprès des enfants adoptés dont on sait qu’au moins un parent biologique avait un TMG, et ceux dont les parents biologiques n’avaient pas de TMG.
Les études de familles d’adoptés –Le but est de regarder de manière rétrospective les parents biologiques et adoptifs des adoptés ayant développé un TMG.
Quels sont les résultats des études d’adoption sur la schizophrénie ?
children of schizophrenic parents who were adopted by non- relatives early in life still develop schizophrenia at a significantly higher rate than the rest of the population.
. Children from non- schizophrenic parents adopted away by parents who later develop schizophrenia do not show an increase in the rate in which the normal population develop schizophrenia.
Qu’est-ce que l’Héritabilité/Environnementabilité ?
Héritabilité - la fraction de la variabilité d’un trait (d’une population) qui est causée par des différences génétiques.
Environmentabilité - la fraction de la variabilité d’un trait (d’une population) qui est causée par des différences environnementales.
Quand additionne les 2 = 100%
Comment sont expliqués les TMG ?
Les gènes contribuent de manière importante à l’étiologie des TMG, MAIS ne causent pas les TMG à eux seuls.
L’environnement contribue aussi de manière importante.
TMG = Gènes + Environnement
Troubles complexes
Pas de manière de determiner à 100% combien de risque génétique tu as
MAIS possible d’intervenir sur l’environnement si tu sais que tu as un risque génétique
Le risque attaint jamais 100% (les risques ne s’additionnent pas : ex. Parent VS parent+fratrie)
Quelles sont les Limites des risques empiriques ?
plusieurs diagnostics ont gènes similaires
mutation génétique (l’arbre généalogique ne montre pas que c’est possible d’avoir une mutation qui cause la schizophrénie)
Quels sont les facteurs de risque environnementaux ?
Complications obstétriques
Drogues
Naissance en hiver
Vie urbaine
Immigration
Intimidation, trauma
Blessure à la tête
Événements stressants
Virus
Quels sont les facteurs de risque génétique ?
Gènes qui contribuent aux TMG sont des gènes de SUSCEPTIBILITÉ ou de PRÉDISPOSITION, PAS de causalité.
Ce fait, ainsi que l’hétérogénéité des TMG (des symptoms et de l’étiologie), rendent difficile l’identification des gènes.
Que sont les Études de ‘linkage’ ?
régions du chromosome qui sont transmises ensemble, avec la maladie, d’une génération à l’autre.
Pas de conclusions importantes à ce jour…
Pourquoi il n’y a pas de conclusion importante ?
plusieurs facteurs génétiques (hétérogénéité) sont liés au même phénotype (symptômes de Sz)
Pléiotropie: un même gène pourrait être responsable de plusieurs phénotypes (ex plusieurs symptômes dans la Sz) – une mutation dans un gène touchant à plusieurs phénotypes peut donner des symptômes de la Sz chez certains (alors que chez d’autres ce serait des gènes transmis).
Pénétrance incomplète, i.e. que plusieurs personnes peuvent être porteurs des gènes sans avoir les phénotypes (pas de Sz)
Que sont Les études d’association ?
la fréquence des mutations dans les gènes potentiellement ‘candidats’ sont testés dans des populations cibles et contrôles.
Les études ont tenté de mettre en lien certains gènes avec des protéines qui seraient impliquées par exemple dans le codage de certains récepteurs (sérotonine ou de dopamine).
Que sont les Théories génétiques d’évolution des TMG ?
Paradoxe – TMG devraient ne plus exister selon la théorie de la sélection naturelle
Keller et Miller (2006) suggèrent que les TMG persistent à travers le temps par sélection-mutation polygénique
Ce qui expliquerait le maintien des TMG malgré un taux de fertilité plus bas et que les TMG sont non-adaptés à notre société moderne
Soutenu par les études sur le trauma, la comorbidité, la consanguinité, et l’âge parternel (Père + vieux = +TMG. À cause des mutations génétiques)…
sélection et mutation polygénique (plusieurs gènes impliqués) : même si les personnes se reproduisent moins, les mutations + l’environnement compensent pour la sélection naturelle = nb stable de TMG
Comment sont les gènes des TMG ?
plusieurs genes pour la schizphrénie à des endroits spécifiques
C4 :
très étudié
Rôle dans l’élagage (pruning : se débarrasser des connections inutiles. Mutation = trop d’élagage)
La schizophrénie et le trouble bipolaire partagent une origine génétique et inflammatoire complexe.
Les gènes impliqués dans l’inflammation, couplés aux facteurs environnementaux, influencent des marqueurs comme lescytokines
il n’y a pas un seul gène ou une seule variation de gène qui est systématiquement associée à la schizophrénie. 24 variantes génétiques de 16 différents gènes seraient associées.
On retrouve plusieurs ‘régions-cibles’ selon les études et les méthodologies utilisés, avec peu de recoupements. Selon une méta-analyse, les régions sur les chromosomes 8p, 13q et 22q sembleraient les plus prometteuses.
Aussi chromosome 6 – gène C4 (pour composante complémentaire 4) – lié au système immunitaire.
Comment sont les études récentes sur la génétique ?
Les études s’intéressent plus à des recherches trans diagnostiques qui se concentrent plus sur des manifestations
Des méthodes telles que le score de risque polygénique et la régression du score de déséquilibre de liaison visent à détecter un chevauchement de multiples variants communs associés à différents phénotypes, même si les variants ne sont pas individuellement statistiquement significatifs.
Une revue récente utilisant le score de risque polygénique à la schizophrénie a identifié 31 articles examinant l’association avec un autre phénotype (Mistry et al., 2017).
Il semble y avoir un certain chevauchement des facteurs de risque génétiques communs pour la schizophrénie avec : la dépression, le trouble bipolaire et le trouble de la personnalité limite
Certains résultats suggèrent également que la contribution polygénique au risque de schizophrénie est associée à un fonctionnement cognitif moins bon et à un certain nombre d’affections non psychiatriques, notamment le diabète, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et la sclérose latérale amyotrophique
Quels NT sont impliqués ?
Les 4 gènes semblent influencer les neurotransmetteurs de glutamate via les récepteurs NMDA
Niveau anormal de glutamate dans le liquide rachidien dans la Sx
Les autopsies révèlent une anormalité au niveau des récepteurs glutaminergiques (binding)
PCP et la kétamine agissent sur les récepteurs NMDA.
Les études animales impliquent aussi des récepteurs NMDA
Système complexe avec plusieurs interactions
Comment la génétique et la consommation interagissent ?
La consommation de marijuana à l’adolescence peut contribuer à l’apparition d’une psychose selon si une personne présente déjà une vulnérabilité génétique.
Le gène AKT1 régit une enzyme qui affecte la signalisation cérébrale impliquant DA.
L’AKT1 peut prendre l’une des trois formes suivantes dans une région spécifique du gène impliquée dans la susceptibilité à la schizophrénie : T/T, C/T et C/C.
Les personnes qui consomment quotidiennement de la marijuana et qui présentent la variante C/C ont un risque sept fois plus élevé de développer une psychose que celles qui en consomment peu ou pas du tout.
Le risque de psychose chez les personnes présentant la variante T/T n’était pas affecté par la consommation de marijuana.
Quel autre gène interagit avec la consommation ?
Le gène COMT régit une enzyme qui décompose la dopamine. Il se présente sous deux formes : “Met” et “Val”.
Les personnes possédant une ou deux copies de la variante Val ont un risque plus élevé de développer des troubles de type schizophrénique si elles ont consommé du cannabis à l’adolescence (barres sombres).
Les personnes possédant uniquement la variante Met n’étaient pas affectées par la consommation de cannabis.
Gènes cannabis pas schizophrénie = vulnérabilité génétique pas nécessairement vue
Qu’est-ce que le 22q11 ‘deletion syndrome’ (ou le SyndromeVélo-Cardio-Facial) ?
Traits:
1) Prononciation nasale/ palais anormal
2) Traits du visage typiques
3) Difficultés d’apprentissage / retard mental
4) Problèmes cardiaques
5) Hypocalcémie (débalancement des électrolytes du sang – Ca trop bas)
6) D’autres désordres congénitaux
7) 30X plus de schizophrénie
Symptomes dans plus qu’une sphere (plus que la schizophrénie)
Seul moment ou le syndrome cause le problème
Si on détecte tôt et aide des l’enfance, on peut prévenir la schizophrénie
Quand doit-on considérer un syndrôme génétique?
Lorsque la personne présente plusieurs anomalies touchant à plusieurs systèmes
ex: anomalies du palais et problème de santé mentale dans le 22q11 DS.
La personne présente une combinaison bizarre de problèmes
ex: diabète, perte ouïe, non-réactivité de la pupille à la lumière et problème de santé mentale dans le Syndrome Wolfram
Qu’est-ce que d’autres études récentes ont trouvé ?
3 immenses études, utilisant le génôme complet, ont seulement trouvé un seul lien (une seule étude) – SNP (single nucleotide polymorphism – polymorphisme nucléotidique) sur 6p … assez décourageant
Les VNC (variations du nombre de copies, p.ex., délétion 22q11) produisent un risque substantiel d’un certain type d’anomalies du développement - la schizophrénie ne représente qu’un résultat possible, une cause rare de schizophrénie et ne se retrouvent ensemble que dans 2 à 3 % des cas.
