Multiples Myelom

Question 1

Definition

Answer 1

Vom Knochenmark ausgehender Plasmazelltumor, der monoklonale Immunglobuline bzw. Ig-Leichtketten produziert und zu den B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) gezählt wird.

Question 2

Epidemiologie

Answer 2

Geschlecht: ♂ > ♀

Alter: Häufigkeitsgipfel zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr

Question 3

Unterschied „multiples Myelom“ und „Plasmozytom“

Welche Immunglobuline werden produziert?

Answer 3

Multiples Myelom: Diffuse Infiltration des Knochenmarks

Plasmozytom: Solitäre Plasmazellvermehrung an einer Lokalisation

Plasmazell-Leukämie: Leukämischer Verlauf

Typ IgG: 50% aller multiplen Myelome

Typ IgA: 25% aller multiplen Myelome

Typ Bence-Jones-Myelom (Leichtketten): 20% aller multiplen Myelome

Question 4

Wofür spricht eine abnorme Produktion von IgM?

Answer 4

Eine abnorme Produktion von monoklonalen IgM-Antikörpern spricht nicht für ein multiples Myelom, sondern für einen Morbus Waldenström!

Question 5

Symptome des Multiplen Myeloms

Allgemein und Spezifisch

Answer 5

Allgemeine Symptome

• Asymptomatischer Verlauf oder
• B-Symptomatik

Spezifische Symptome

Die spezifischen Symptome beim Plasmozytom leiten sich vom Befallsmuster des Myeloms ab.

• Osteolysen: Knochenschmerzen und Spontanfrakturen
• Symptome einer Hyperkalzämie
• Verdrängung der Blutbildung
  
  • Anämie
  • Leukopenie mit Infektneigung
  • Thrombozytopenie mit petechialer Blutungsneigung
• Antikörpermangelsyndrom: Die produzierten monoklonalen Antikörper sind nicht funktionstüchtig → Erhöhte Infektneigung
• Schäumender Urin: Als klinisches Korrelat der Bence-Jones-Proteinurie

Obwohl es sich beim multiplen Myelom um ein B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom handelt, ist eine Vergrößerung der Lymphknoten eher untypisch!

Question 6

Stadieeinteilung (zwei Stück)

Nach wem?

Welche Parameter?

Answer 6

1. Stadieneinteilung nach Durie und Salmon

• Blut: Hämoglobin (Anämie?)
• Blut: Serum Ca2+ (Hyperkalzämie?)
• Urin: Monoklonale Ig (wie viel?)
• Röntgen: Skelett (wie viele osteolytische Herade?)
• Prognostisch ist auch die Nierenfunktion relevant. Die Klassifikation wird deswegen durch folgenden Zusatz vervollständigt:

A: Kreatinin <2 mg/dL

B: Kreatinin ≥2 mg/dL

2. Stadieneinteilung nach der International Myeloma Working Group (International Staging System = ISS)

• Blutkonzentrationen:
  
  • β2-Mikroglobulin und Albumin

jeweils Stadium I, II, III

Question 7

Diagnostik

Klinische Chemie

Answer 7

Blut

• Blutbild: Im Verlauf Panzytopenie
• Entzündungsparameter: BSG → BSG-Sturzsenkung ist häufig der erste Hinweis auf die Erkrankung
• Hyperkalzämie
• Hohes β2-Mikroglobulin hat eine negative prognostische Bedeutung

Urin

• Bence-Jones-Proteinurie: Nachweis von Leichtketten
• Monoklonale Antikörper

Immunfixationselektrophorese:

• Diagnosestellung: Monoklonale Gammopathie mit M-Gradienten (Antikörper ohne Abwehrfunktion → Funktioneller AK-Mangel)
• Verlaufsbeurteilung: Quantifizierung der Immunglobuline

Knochenmarkzytologie

• Plasmazellnester: Lockerer Verband monoklonaler Tumorzellen
• Radspeichenkerne: Einzelne Chromatinklumpen in der Zellkernperipherie
• Perinukleäre Aufhellungen

Question 8

Diagnostik

Apprative Diagnostik

Answer 8

Low-Dose-Ganzkörper-CT:

• Zum Nachweis von Osteolysen und Osteopenie

Röntgendiagnostik nach Pariser Schema

• Schädel, Achsenskelett, Becken, Thorax, Humeri und Femora beidseits → Osteolysen
• Schrotschussschädel

Weiterführende Diagnostik

• MRT: Fleckförmige Signalminderungen in T1-Wichtung in den Wirbelkörpern, Wirbelkörperfrakturen, mäßige KM-Anreicherung, Beurteilung von extramedullären Manifestationen
• Szintigraphie: In 40% der Fälle falsch-negativ, daher nicht zur Diagnosestellung geeignet

Question 9

Diagnosekriterien

Answer 9

Die Diagnose erfolgt nach den Kriterien der International Myeloma Working Group.

Multiples Myelom: Gilt als gesichert, wenn alle drei Kriterien vorliegen

• Endorganschäden (siehe CRAB-Kriterien)
• ≥10% Plasmazellen im Knochenmarkausstrich
• Monoklonale Antikörper oder Bence-Jones-Leichtketten im Serum und/oder im Urin

vier Kriterien gehören Hyperkalzämie (hypercalcemia=C), Niereninsuffizienz (renal insufficiency=R), Anämie (anemia=A) und Knochenbeteiligung (bone lesions=B)

Question 10

DD Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)

Was ist das?
Diagnosekriterien?
Bedeutung
Therapie

Answer 10

Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)

Bei der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) sind zwar laborchemisch komplette oder inkomplette, monoklonale Immunglobuline im Serum nachweisbar, jedoch liegen keine klinischen Symptome vor.

Epidemiologie: Prävalenz zwischen dem 45. und 75. Lebensjahr ca. 3%

Diagnosekriterien

• Paraproteine: Monoklonale Immunglobuline im Serum <30 g/L
• Knochenmark: <10% Plasmazellen im Knochenmark
• Kein Nachweis von Organschäden oder einer mit einem multiplen Myelom assoziierten Erkrankung (CRAB-Kriterien)

Bewertung: Eine MGUS gilt als Vorläufer eines multiplen Myeloms. Sie kann aber auch ein Hinweis auf einen Morbus Waldenström, eine AL-Amyloidose, eine chronische lymphatische Leukämie (CLL) oder ein B-Zell-Lymphom sein.

Therapie: Keine Therapie notwendig (watch and wait)

Question 11

DD Morbus Waldenström

Was ist das?
Allgemeine Symptome
Symptome durch Ig
Therapie

Answer 11

Der Morbus Waldenström ist ein B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, das mit einer Infiltration des Knochenmarks bzw. lymphatischer Gewebe und einer abnormen Produktion monoklonaler Antikörper vom IgM-Typ („Makroglobulinämie“) einhergeht.

Allgemeine Symptome

• B-Symptomatik
• Symptome der Anämie (Verdrängung der Hämatopoese durch Infiltration des Knochenmarks)
• Begleitende Lymphknotenvergrößerungen in verschiedenen Körperregionen sind möglich, aber nicht obligat!
• Hepatosplenomegalie, periphere Neuropathie und Amyloidose möglich

Direkte Symptome durch IgM-Antikörper

• Hämorrhagische Diathese: Blutungsneigung und petechiale Blutungen
• Hyperviskositätssyndrom
  
  • Beeinträchtigung der Seh- und Hörleistung
  • Neurologische Symptomatik: Vigilanzstörungen, Schwindel, Ataxie
  • Störung der Nierenfunktion
• Kryoglobulinämie: Die monoklonalen IgM-Antikörper können sich wie Kälteagglutinine verhalten
  
  • Akrale Durchblutungsstörungen (DD: Raynaud-Syndrom)
• Symptome der Anämie aufgrund einer autoimmunhämolytischen Anämie

Therapie

Asymptomatische Patienten: „Watchful Waiting“, also beobachten und abwarten

Nur bei symptomatischen Patienten

• (Palliative) Chemotherapie: Anti-CD20-Antikörper Rituximab oder Kombinationstherapie
• Hyperviskositätssyndrom: Plasmapherese zur Senkung der IgM-Spiegel

Question 12

Therapie

Prinzipien

Substanzen

Chemotherapie ja/nein Vorgehen

Answer 12

Indikation

• Asymptomatische Patienten: Watch and wait
• Bei klinischer Symptomatik (Knochenschmerzen, Hyperviskositätssyndrom) oder bei Vorliegen eines der folgenden CRAB-Kriterien
• > Therapie

Eingesetzte Substanzen

• Dexamethason, Prednisolon
• Melphalan (Alkylanz)
• Doxorubicin (Anthrazyklin)
• Thalidomid, Lenalidomid: Immunmodulation und Apoptoseinduktion
• Bortezomib: Proteasom-Inhibitor

Patienten für Hochdosis-Chemotherapie geeignet

• Induktionstherapie (von klinischer Konstellation abhängig) z.B.: Dexamethason + Doxorubicin + Bortezomib
• Mobilisation
• Entnahme von eigenen Stammzellen
• Hochdosischemotherapie mit Melphalan
• Autologe Stammzelltherapie: Wiederherstellung der Hämatopoese
• Erhaltungstherapie: Bortezomib oder Lenalidomid

Patienten für Hochdosis-Chemotherapie ungeeignet

Indikation: Patienten über 75 Jahre und Patienten in schlechtem Allgemeinzustand

Medikamentöse Therapie:

• Thalidomid, Lenalidomid oder Bortezomib in Kombination mit Melphalan und einem Glucocorticoid (Prednisolon oder Dexamethason)

Question 13

Supportive Therapie

Answer 13

Supportive Therapie

• Extramedulläre und medulläre solitäre Tumoren, z.B. Osteolysen mit Frakturgefährdung
  
  • Radiatio (Ziel: Schmerzreduktion und Remineralisierung des Knochens)
• Osteolysen und Osteoporose beim Multiplen MyelomGabe von knochenaktiven Substanzen: Bisphosphonate oder Denosumab
  
  • Zoledronsäure
  • Pamidronsäure
• Panzytopenie mit Anämie und Infektneigung
  
  • Bluttransfusion
  • G-CSF und EPO als Wachstumsfaktoren für das Knochenmark

Question 14

Komplikationen

Answer 14

• Hyperkalzämische Krise
• AL-Amyloidose: Ablagerung von Leichtketten als Amyloid im ganzen Körper möglich, insb. mit folgenden Konsequenzen
  
  • Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz
  • Niereninsuffizienz
  • Malabsorptionssyndrom (durch Ablagerungen im Bereich der Darmwand)
• Nierenerkrankungen
  
  • Myelomniere (Cast-Nephropathie)
  • Leichtkettenerkrankung
  • Nierenbefall im Rahmen der AL-Amyloidose
  • Nierenschädigung im Rahmen der Hyperkalzämie → Hyperkalzurie (Nephrokalzinose)

Question 15

Prognose

ungünstige Prognosefaktoren

Answer 15

Verlauf und Prognose sehr variabel

Therapieziel: Verlängerung der Lebenszeit bei möglichst hoher Lebensqualität, allerdings Heilung nur in wenigen Fällen möglich

Ungünstige Prognosefaktoren: Hohes Stadium nach International Staging System oder Durie und Salmon , hohes Alter, β2-Mikroglobulin↑, Serumalbumin↓, CRP↑, LDH↑ u.a.

Einige Patienten versterben bereits nach wenigen Monaten, andere haben eine Lebenserwartung >10 Jahre