1
Q
INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS/NUCLEÓTIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI)
C TODOS MENOS UNO de los fármacos de esta clase son nucleósidos que deben estar trifosforilados en el 5’-hidroxilo para ejercer actividad → …., la excepción, es un análogo de nucleótido monofosfato que requiere 2 fosfatos adicionales para adquirir actividad completa
actividad contra otros retrovirus:
- ….,… y… son activos contra el virus de la hepatitis B
- …. es activo contra el virus del herpes e interacciona con inhibidores de la proteasa al inhibir los transportadores de fármacos OATP
A
• tenofovir
• Emtricitabina, lamivudina y tenofovir
• Tenofovir
2
Q
- Previenen la infección de células susceptibles pero no eliminan el virus de las células ya infectadas
- (Suele usarse al principio de la terapia antirretroviral
- E Estos fármacos ingresan a las células y se fosforilan a la forma inhibidora activa La toxicidad selectiva se debe a su capacidad p/ inhibir la transcriptasa inversa del
- VIH, sin inhibir las polimerasas de ADN de la célula huésped
- NO son sustratos ni inhibidores de CYP hepáticos
- Tienen perfiles de seguridad y tolerabilidad favorables y son útiles p/ suprimir la aparición de cepas resistentes a los fármacos más potentes en los regímenes combinados
A
INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS/NUCLEÓTIDOS DE LA
TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI)
3
Q
INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS/NUCLEÓTIDOS DE LA
TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI)
A
• ZIDOVUDINA (AZIDOTIMIDINA)
• ESTAVUDINA
• LAMIDUVINA
• ABACAVIR
• TENOFOVIR
• EMTRICITABINA
• DIDANOSINA
4
Q
- ? Tiene actividad contra un amplio espectro de retrovirus: VIH-1 y 2, HTLV | y || ? Más activa en linfocitos activados porque la enzima fosforilante (timidina cinasa) es específica de fase S
- ? Penetra pasivamente en la célula y se fosforila
- ? También puede servir como un depósito precursor p/ la formación de trifosfato ? biodisponibilidad oral de 64% (4 con comidas grasas)
- ? Metabolismo hepático: se glucuronida en un 60-80% (el resto se elimina intacto en orina)
- ? Cruza la placenta, BHE, leche materna, el semen y el tejido fetal
A
ZIDOVUDINA (AZIDOTIMIDINA)
5
Q
- …. + …. suprimen el ARN del VIH por más tiempo que la zidovudina sola
A
• Zidovudina + lamivudina
6
Q
- Está aprobada para el tratamiento de adultos y niños con infección de VIH y para prevenir la transmisión
de madre a hijo; también para la profilaxis posexposición en trabajadores de la
salud expuestos al VIH - Disponible en comprimidos orales, cápsulas, solución oral y p/ inyección
intravenosa
A
ZIDOVUDINA (AZIDOTIMIDINA)
7
Q
ZIDOVUDINA (AZIDOTIMIDINA) - ea
A
- ? Al inicio del tto: fatiga, malestar, mialgias, náuseas, anorexia, cefalea e insomnio (se resuelven en pocas semanas)
- ? Macrocitosis eritrocítica (90% de los pacientes): Aunque hace sospechar de anemia megaloblástica, no se suele asociar con esta
- ? El tratamiento crónico se asocia con hiperpigmentación ungueal y cutánea
- ? La depleción de ADN mitocondrial puede causar miopatía en músc. Esquelético
- ? Puede causar supresión de la médula ósea
- ? Raramente puede ocurrir una toxicidad hepática grave, con o sin esteatosis y hepatomegalia, y acidosis láctica, que puede ser fata
8
Q
Análogo sintético de timidina activo contra el VIH-1 y 2
es más activa en células activadas (ídem zidovudina)
Se absorbe bien, con CMAX en 1 hora (no afectada por alimentos)
Atraviesa la placenta, concentraciones en sangre fetal llegan a un 77% de los de la madre
Penetra bien el LCR (concentraciones 40% del plasma)
Su t1/2 intracelular (3,5hs) es mayor que la plasmática (1-1,5hs)
Se elimina por secreción tubular activa en el riñón (40% del fármaco intacto se encuentra en orina). Ajustar
dosis en insuficiencia renal
Aprobada para su uso en adultos y niños infectados por VIH, incluidos los recién nacidos
Ya no se prescribe de manera amplia debido a la disponibilidad de agentes con menos toxicidad
Es un inhibidor de la polimerasa de ADN γ menos potente que la didanosina o zalcitabina
A
ESTAVUDINA
9
Q
ESTAVUDINA - ea y contraindicaciones
A
Su toxicidad más común es la neuropatía periférica
Neuropatía motora progresiva, con debilidad y a veces insuf. Respiratoria (similar a Guillain Barré)
Macrocitosis (menos intensa que con zidovudina)
Acidosis láctica y esteatosis que puede ser más común cuando se asocia con didanosina
Elevación de transaminasas, amilasa y lipasa.
Se asocia fuertemente a lipoatrofia (pérdida de grasa)
Puede haber pancreatitis aguda cuando se combina con didanosina (NO USAR JUNTOS
10
Q
Inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa, análogo de citidina, activo contra VIH-1, VIH-2 y VHB
Ingresa a las células por difusión pasiva y se fosforila al metabolito activo
Biodisponibilidad oral de 87%, t1/2 plasmática de 5-7hs e intracelular de 12-18hs
Se excreta sin cambios en la orina (ajuste de dosis si el aclaramiento de creatinina es <50mL/min)
Atraviesa la placenta
Aprobado p/ el tto del VIH en adultos y niños mayores de 3 meses; y p/ el tto de la hepatitis B crónica
Es eficaz en combinación con otros antirretrovirales, seguro y conveniente
Es uno de los antirretrovirales menos tóxicos.
A
LAMIDUVINA
11
Q
LAMIDUVINA -ea
A
Se ha reportado neutropenia, cefalea y náuseas en dosis más altas de las recomendadas, y pancreatitis en pacientes pediátricos
En pacientes coinfectados con VHB (o que viven en áreas endémicas), la interrupción brusca de lamivudina
puede asociarse a un rebote de la replicación del VHB y exacerbación de la hepatitis
Disminuir la dosis a la mitad si hay insuf. Renal
12
Q
Análogo purínico sintético, activo como análogo de guanosina
No desarrolla resistencia con rapidez,
Buena biodisponibilidad oral (86%), no influida por alimentos
Su t1/2 plasmática es corta (1,5hs), pero la intracelular llega a 21hs
Se metaboliza en el hígado
Aprobado para su uso en pacientes adultos y pediátricos de 3 meses o más infectados con VIH-1
Disponible en coformulación con zidovudina y lamivudina, lamivudina y dolutegravir,
A
ABACAVIR
13
Q
ABACAVIR - ea y contraindicaciones
A
El más importante es un sx de hipersensibilidad caracterizado por fiebre, dolor abdominal, dolencias GI, erupción maculopapular leve y malestar o fatiga
Suspensión inmediata si dentro de las 6 semanas de inicio del tto se presenta fiebre, dolor abdominal y sarpullido. NUNCA debe volverse a usar
Se produce una liberación aberrante de TNF-α
14
Q
Derivado de 5´-AMP que carece de un anillo completo de ribosa. Es el único análogo de nucleótido disponible
Se comercializa en forma de disoproxilo o alanfenamida p/ mejorar la absorción oral
Biodisponibilidad baja (25%), aumenta con la ingesta de alimentos
Su t1/2 plasmática es de 14-17hs, y la intracelular de 60-100hs
70-80% se recupera sin cambios en la orina (↓dosis en pacientes con insuf. Renal)
Efectivo contra VIH-1, VIH-2 y VHB
p/ la infección por VIH en adultos y niños mayores de 2 años, y en el tto de la hepatitis B crónica.
profilaxis pre-exposición al VIH (combinado con emtricitabina) en adultos con alto riesgo de contraer la infección
A
TENOFOVIR
15
Q
TENOFOVIR- ea y contraindicaciones
A
Escasos síntomas significativos: flatulencias, trastornos GI leves (diarrea, náuseas, vómitos), aumento de
CPK, amilasa, transaminasas, TAG, neutropenia
Episodios raros de insuficiencia renal aguda y Sx de Fanconi. La depuración de creatinina disminuye tras
meses de tto en algunos pacientes
Pacientes coinfectados con VHB: precaución, al retirar el medicamento puede producirse replicación de rebote y exacerbación de la hepatitis
NO administrar con didanosina ni con focos nefrotoxicos
16
Q
Análogo de citidina, químicamente relacionado con lamivudina
Entra a la célula por difusión pasiva y se fosforila a su metabolito activo
Buena y rápida absorción por VO, biodisponibilidad de 93%
Su t1/2 en plasma es de 10hs, y la intracelular de 39hs
Se excreta sin cambios en la orina en un 86% y en las heces en un 14%
Activo contra VIH-1, VIH-2 y VHB.
Aprobada p/ la infección por VIH en adultos, niños y bebés, combinado con otros antirretrovirales (tenofovir, efavirenz, elvitegravir y cobicistat)
Profilaxis de pre-exposición al VIH en combinación con tenofovir
A
EMTRICITABINA
17
Q
EMTRICITABINA - ea
A
Es de los menos tóxicos, con pocos efectos secundarios (puede haber cefalea, nauseas, diarrea y erupción cutánea, pero son leves e infrecuentes)
La exposición prolongada se asocia a hiperpigmentación de la piel, en áreas expuestas al sol
Pacientes coinfectados con VHB: precaución, al retirar el medicamento puede producirse replicación de rebote y exacerbación de la hepatitis
18
Q
Análogo nucleósido de purina
Es lábil en ácido por lo que se administra con un tampón antiácido
Biodisponibilidad oral de 42% (disminuye con alimentos ya que la ingesta acidifica el jugo gástrico)
Su t1/2 plasmática es de 1,5hs, pero la intracelular llega a 25-40hs
Se excreta por filtración glomerular y secreción tubular
Todas sus formulaciones deben administrarse al menos 30 min antes o 2 horas después de comida
Activo contra VIH-1, VIH-2 y otros retrovirus como el HTLV-1
Aprobado para adultos y niños con infección por VIH en combinación con otros agentes antirretrovirales.
Ya no se prescribe ampliamente debido a la disponibilidad de agentes con menos toxicidad
A
DIDANOSINA
19
Q
DIDANOSINA - ea
A
Toxicidades más graves→ neuropatía periférica y pancreatitis
Los pacientes padecen dolor, entumecimiento y hormigueo en extremidades afectadas
La diarrea es el efecto adverso más frecuente de intensidad moderada
Otros efectos son: cefalea, cambios en la retina, neuritis óptica, insomnio, alargamiento del QT en el ECG, transaminasas hepáticas elevadas, e hiperuricemia asintomática; HT portal no cirrótica puede presentarse años después
La toxicidad hepática grave ocurre con poca frecuencia pero puede ser fatal
20
Q
- Se unen a la subunidad p66 de
la transcriptasa inversa del VIH - actúan como inhibidores no competitivos
Son activos solo contra VIH-1, y no tienen ñ actividad contra las polimerasas de ADN de la célula huésped
Son muy susceptibles a resistencia, causadas por cambios en 1 solo aminoácido del sitio de unión a NNRTI (excepto …y…)
Son potentes y efectivos, pero se usan en combinación con otros antirretrovirales p/ evitar resistencia
El uso de …o… en combinación con otros medicamentos antirretrovirales se asocia con una supresiónfavorable a largo plazo de la viremia y la elevación de los recuentos de linfocitos CD4⁺.
Causan acumulación de grasa con el tto a largo plazo
A
INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI)
- etravirina y rilpivirina
- Efavirenz o Nevirapina
21
Q
INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI)
A
Nevirapina
Efavirenz
Etravirina
Rilpivirina
Delavirdina
22
Q
Es una dipiridodiazepinona y tiene potente actividad contra el VIH-1
Aprobada para el tratamiento de la infección del VIH-1 en adultos y niños, también en bebés y niños de 15 días o más
Biodisponibilidad oral de 90-93%, y t1/2 plasmática de 25-39hs
Cruza la BHE (concentraciones 45% las del plasma en LCR) y aparece en la leche materna
A
NEVIRAPINA
23
Q
NEVIRAPINA - ea
A
Erupción cutánea que se resuelve con la administración continuada, y prurito (NO dar corticosteroides, puede empeorarlo)
Sx de Stevens-Johnson en 0,3% de los pacientes y hepatitis clínica en 1% de los pacientes
Riesgo de hepatotoxicidad grave es mayor en mujeres, con CD4>250 células/mm3, especialmente durante el embarazo, y hombres con CD4>400 células/mm3
Otros: fiebre, fatiga, cefalea, somnolencia, nauseas
24
Q
Es una benzoxazinona potente y exclusiva inhibidora de la Transcriptasa inversa del VIH-1.
Se puede combinar de manera segura con rifampicina y es útil en pacientes que también están siendo tratados por tuberculosis.
Está aprobado para pacientes adultos y pediátricos de 3 años en adelante que pesen al menos 10 kg.
Tiene una gran potencia antirretroviral, y es activa a concentraciones nanomolares
Desarrolla resistencia con rapidez y son frecuentes las resistencias cruzadas entre los NNRTI
Se absorbe bien pero su absorción disminuye al aumentar la dosis
Biodisponibilidad de 50% que aumenta con la ingesta de alimentos ricos en grasas (pero se toma inicialmente con el estómago vacío a la hora de acostarse para minimizar efectos adversos)
Su vida media es de 40-55hs y se une a proteínas en un 99%
En LCR llega a 0,26-1,29% de las concentración plasmática
Metabolismo hepático por CYP3A4 y 2B6.
14-34% se excretan en orina como metabolitos, y 16-60% por heces de forma inalterada
A
EFAVIRENZ
25
EFAVIRENZ -ea
Sus efectos más importantes involucran al SNC (53%), se resuelven en las primeras 4 semanas de tto.
Mareos, problemas para la concentración, disforia, sueños vividos o perturbadores e insomnio,
vértigos
Una erupción aparece dentro de las primeras semanas y se resuelve espontáneamente
Otros efectos 2rios: dolor de cabeza, aumento de las transaminasas y colesterol
No se aconseja su uso durante el embarazo, y se recomienda precaución en pacientes con hepatitis B o C, insuficiencia hepática o renal y en pacientes con patología psiquiátrica o epilepsia
26
Es de segunda generación en base a su potencia, barrera genética y perfil farmacocinético favorable
Debe usarse en combinación con otros agentes
Tiene el mejor perfil de efectos secundarios
El fracaso de un régimen generalmente da como resultado una resistencia que impide el uso de otros NNRTI
Aprobada para pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más y que pesen al menos 35 kg.
Su absorción depende de los alimentos y del pH
Biodisponibilidad disminuye 40% en ayunas o 50% con una comida rica en proteínas y baja en grasas
Su t1/2 prolongada (45 h) permite su dosificación una vez al día
RILPIVIRINA
27
RILPIVIRINA - ea
Bien tolerado, lo más frecuente son náuseas y cefalea
La erupción cutánea es menos frecuente que con otros NNRTI
Se ha notificado síntomas depresivos, y puede haber elevación de transaminasas (especialmente en
infectados por VHB o VHC)
Categoría B en el embarazo
Puede prolongar el QT de una manera dependiente de la concentración
28
Es capaz de inhibir la transcriptasa inversa que es resistente a otros NNRTI
Es una diarilpirimidina
en adultos con experiencia en el tto y en niños de 6 años o más con cepas virales resistentes a otro NNRTI.
Se administra por VO, acompañada de alimentos p/ mejorar su concentración
t1/2 de 30-40hs
Se une ampliamente a proteínas (99%)
Se elimina principalmente por heces (85%)
ETRAVIRINA
29
ETRAVIRINA - ea
El único notable es la erupción cutánea, que puede ser grave (Sx. Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica)
Pueden presentarse diarrea, náuseas o dolor abdominal
30
- INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI)
Rara vez se usa porque debe dosificarse 3 veces al día
Se absorbe bien, sobre todo a pH ácido (pH < 2)
DELAVIRDINA
31
DELAVIRDINA - ea
Lo más frecuente es la erupción cutánea en las primeras semanas (raramente dermatitis extrema)
Transaminasas elevadas, insuficiencia hepática y neutropenia pueden ocurrir
32
INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE VIH (IP)
- Todos, excepto …. se metabolizan por CYP3A4 (y la mayoría lo inhibe), y todos tienen potencial de interacciones
medicamentosas
El …. inhibe el metabolismo de los IP. Es un análogo de ritonavir sin actividad antirretroviral, usado exclusivamente como potenciador farmacocinético (inhibidor potente y selectivo de CYP3A4)
- Nelfinavir
- cobicistat
33
INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE VIH (IP)
- SAQUINAVIR
- RITONAVIR
- FOSAMPRENAVIR
- LOPINAVIR
- ATAZANAVIR (ATV)
- DARUNAVIR
- INDINAVIR
- TIPRANIVIR
- Nelfinavir
34
INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE VIH (IP)
Es una hidroxietilamina peptidomimética, que inhibe la replicación del VIH-1 y 2
Fue el primero aprobado p/ uso clínico, es uno de los más potentes
Está disponible como una cápsula de gelatina dura
Tiene actividad antivírica a concentraciones 1000 veces menores de las que se requieren para causar citotoxicidad o para inhibir otras proteasas humanas (renina, pepsina, etc.): su índice terapéutico es superior a 3000
Biodisponibilidad oral baja (13%), que mejora con alimentos grasos
No atraviesa la BHE, se une a proteínas en un 98%
SAQUINAVIR
35
SAQUINAVIR - ea
Los más frecuentes son GI: náuseas, vómitos, diarrea y molestias abdominales
Los efectos 2rios son leves y de corta duración, aunque su uso a largo plazo se asocia a lipodistrofia
36
Es un peptidomimético que inhibe las proteasas del VIH-1 y VIH-2 (más selectivo por VIH-1)
Tiene una potencia antivírica elevada, con un índice terapéutico muy alto.
Se usa principalmente como potenciador farmacocinético (inhibidor de CYP3A4)
Se usa con poca frecuencia como el único IP en los regímenes de combinación debido a la toxicidad GI
Biodisponibilidad oral >60%
t1/2 de plasma: 3-5 h
atraviesa mal la BHE
Unión a proteínas 98-99%
Metabolismo hepático (CYP3A4 predominantemente)
Excreción predominante por bilis (90%)
RITONAVIR
37
RITONAVIR - ea
Numerosos, en especial al inicio del tto
Los principales son GI: nauseas, vómitos, diarrea, anorexia, dolor abdominal, disgeusias (↓ si se toma con comidas)
A dosis de 600mg 2 veces al día (terapéuticas) pueden aparecer parestesias periféricas y periorales
En pacientes hemofílicos pueden haber episodios hemorrágicos espontáneos
↑colesterol sérico y TAG (dosis-dependiente), y otros signos de lipodistrofia
38
Es activo contra VIH-1 y VIH.2
Está aprobado para su uso en pacientes pediátricos no tratados previamente de 2 años o más y pacientes con experiencia de tratamiento de 6 o más años de edad
se une a proteínas plasmáticas en el 90%, especialmente a la glucoproteína ácida α₁.
Penetra en el aparato genital masculino, con un 20% de la concentración plasmática en el líquido seminal.
Atraviesa la barrera placentaria.
Se metaboliza en el hígado e a través de CYP3A4, y lo inhibe
Su t1/2 de eliminación de 7-10 h permite su administración cada 12 h.
FOSAMPRENAVIR
39
FOSAMPRENAVIR - ea
Los más frecuentes son los trastornos digestivos (náuseas, vómitos, diarreas), erupciones cutáneas,
exantema moderado a extremo y posible aparición de parestesias bucales o peribucales
Puede provocar hipertrigliceridemia (tiene menos efectos en perfiles lipídicos que lopinavir), ↑
transaminasas y amilasa
Tambien puede haber hiperglucemia, fatiga, parestesias y dolor de cabeza
40
Activo contra VIH-1 y VIH-2, potencia comparable a otros IP y mayor a la del nelfinavir
Actividad sostenida en pacientes que han fallado en regímenes previos que contienen IP
El …./ritonavir está aprobado para su uso en pacientes pediátricos de 14 días o más, con
dosificación basada en el peso o el área de superficie corporal
Biodisponibilidad 70%, disminuye en ayunas (se aconseja administrarla con comidas con grasa moderada)
Se absorbe rápidamente VO, y su t1/2 es de 5-6hs
unión a proteínas 98-99% (glucoproteina ácida α₁)
Sustrato e inhibidor de CYP3A4 y en menor grado CYP2D6
Tienen una baja penetración fraccional en el líquido cefalorraquídeo y el semen
LOPINAVIR
41
LOPINAVIR - ea
Buena tolerancia, los efectos adversos más comunes con lopinavir-ritonavir son GI (heces blandas o diarrea, náuseas y vómitos), y disminuyen con el tiempo
A largo plazo ↑colesterol y TAG
42
- INHIBIDOR DE PROTEASA
Activo contra VIH-1 y 2
Disponible en coformulación con cobicistat (Evotaz)
está aprobado para el Tto de adultos y niños de más de 3 meses y que pesen al menos 5 Kg
Se absorbe rápidamente VO, se debe tomar con alimentos (↑biodisponibilidad y concentración)
Absorción depende del pH
Unión proteica 85%
Se elimina por vía biliar en su mayor parte
Está presente en el LCR
ATAZANAVIR (ATV)
43
ATAZANAVIR (ATV) - ea
Inhibe la enzima UDPGT que glucuroniza la bilirrubina, lo que justifica el ↑ de bilirrubina indirecta (esto no se asocia a hepatotoxicidad, pero el fármaco puede causar colecistitis, colelitiasis, colestasis y otras)
Puede precipitarse en la orina aumentando el riesgo de cálculos renales y cólicos
Otros efectos: diarrea y náuseas
44
Activo contra VIH-1 y 2.
Se une fuerte pero reversiblemente a la proteasa, la inhibe y previene su dimerización
Combinado con ritonavir se usa en adultos y niños mayores de 3 años con VIH (Tb disponible con cobicistat)
Absorción oral rápida. Biodisponibilidad 82%, aumenta en 30% con comidas. UP: 95%
Ritonavir aumenta su biodisponibilidad hasta 14 veces, también aumentan su t1/2 y su AUC
Se metaboliza e inhibe al CYP2A4, con una t1/2 en plasma de 15hs
Se elimina en heces (79%) y orina (14%)
DARUNAVIR
45
DARUNAVIR - ea
- aumento de TAG y colesterol
Hepatotoxicidad
46
Potente y selectiva inhibición de las proteasas de VIH-1 y 2 (más por VIH-1, índice terapéutico alto)
No tiene ventajas significativas sobre otros, y no se prescribe mucho por asociarse a nefrolitiasis y otras
nefrotoxicidades
Rápida absorción oral, que ↓con comidas grasas o calóricas (↓concentración). Se debe tomar con ritonavir o en ayunas/comida baja en grasas.
Su unión proteica es la más baja de todos los IP, y su fracción en LCR es la más alta (2-6% de la del plasma)
Se metaboliza (e inhibe) por CYP3A4 hepático e intestinal, y se elimina por heces (80%) y orina (20%)
Su vida media es corta
INDINAVIR
47
INDINAVIR - ea
Cristaluria y nefrolitiasis: el fármaco es poco soluble, el riesgo aumenta con las altas concentraciones
plasmáticas, y disminuye si el paciente bebe mucha agua (MINIMO 2L/DÍA)
Hiperbilirrubinemia no conjugada asintomática
Se ha asociado a hiperglicemia y puede inducir resistencia a la insulina
Complicaciones dermatológicas: pérdida de cabello, piel y labios secos, uñas encarnadas
48
- inhibidores de la proteasa
Activo contra VIH-1 y 2, y está aprobado p/ adultos y niños con VIH, en combinación con otros antirretrovirales, aunque no es muy usado al haber IP mejor tolerados y más eficaces
Absorción variable → Biodisponibilidad 20-80%, mejora con alimentos
Se une a proteínas en más del 98%
Su t1/2 es de 3,5-5hs, y se metaboliza por el CYP2C19, para luego eliminarse por heces
Es el único IP del VIH cuya farmacocinética no mejora sustancialmente con ritonavir
NELFINAVIR (NFV)
49
- inhibidor de la proteasa
Activo contra VIH-1 y VIH-2, y usado en pacientes adultos y pediátricos (>2 años) con experiencia en el tto, cuyo VIH es resistente a 1 o más IP.
Escasa biodisponibilidad oral (combinar con ritonavir), se prefiere tomar con alimentos para reducir efectos secundarios GI
Su t1/2 es de 4,8 a 6hs
- Induce su propio metabolismo
Se une a proteínas en un 99,9%
TIPRANIVIR
50
TIPRANIVIR - ea
Hepatotoxicidad fatal, hemorragia intracraneal y hemorragias en hemofílicos (raros)
Tiene propiedades anticoagulantes, y eleva más frecuentemente lípidos y TAG que otros IP
Erupción transitoria
51
Ac monoclonal IgG1 que se une al dominio extracelular IV de HER2, inhibiendo la homodimerización y la transducción de señales - unión a células que sobreexpresan HER2 puede inducir CCDA
Tratamiento para Ca de mama y gástrico que sobreexpresa HER2.
En combinación con quimioterapéuticos citotóxicos, tales como …., en tto inicial, o como agente único, después de una recaída de la enfermedad luego de la quimioterapia citotóxica
Trastuzumab
- taxanos
52
Trastuzumab - ea
Agudos fiebre, escalofríos, náuseas, disnea y erupciones cutáneas.
Graves IC cardiotoxicidad es causada por la interrupción de la señalización del heterodímero
HER2/4 en cardiomiocitos esencial para la función contráctil riesgo ↓ en combinación con taxanos Como agente único 5% de los px experimentarán una ↓ de la FEVI y alrededor de 1% tendrá signos
clínicos de ICC Disfunción del VI hasta un 20% de los px que reciben una combinación de doxorrubicina y trastuzumab
53
Ac monoclonal humanizado IgG4-κ que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos.
Admin IV; t1/2: 26 días.
+ efectivo y menos tóxico que el ipilimumab, en px con melanoma previamente tratado o inhibidor de BRAF pretratado.
Tto de pacientes con melanoma avanzado, melanoma irresecable o metastásico en pacientes tratados previamente con ipilimumab, PD-L1-positivo NSCLC y cáncer de cabeza y cuello resistente a la quimioterapia. Actividad antitumoral en relación con la quimioterapia, en pacientes con cáncer urotelial metastásico, carcinoma de células de Merkel y linfoma de Hodgkin.
Pembrolizumab
54
Pembrolizumab - ea
Más comunes: fatiga, tos, náuseas, prurito, erupción cutánea, disminución del apetito, estreñimiento, artralgia y diarrea. Pueden desarrollarse infecciones
Graves: inflamación mediada por mecanismos inmunitarios: neumonitis, colitis, hepatitis e hipofisitis, e hiper e hipotiroidismo.
Posible riesgo fetal en una mujer embarazada
55
Ac IgG1 monoclonal que se une a VEGF. previene su interacción e inhibe la señalización del receptor, (que normalmente lo que haces es aumentar la permeabilidad vascular y la angiogénesis). Retrasa la progresión del cáncer de células renales
Admin x vía IV; t1/2: 20 días (rango de 11-50 días).
Ca de colon metastásico: combinado con FOLFOX o FOLFIRI
Ca de pulmón de células no pequeñas: combinación con carboplatino y paclitaxel
Ca de cuello uterino u ovárico: combinaciones con quimioterapia citotóxica
Carcinoma de célula renal metastásico: combinación con IFN-α
Glioblastoma como agente único después de la terapia previa.
degeneración macular húmeda: administración intravítrea de terapia dirigida antiVEGF (estándar)
Bevacizumab
56
Bevacizumab - ea y contraindicaciones
Hipertensión: Mayoría requieren terapia antihipertensiva
Perforación GI: potencialmente mortal
Eventos tromboembólicos (accidente cerebrovascular e infarto de miocardio)
- hemorragia; proteinuria; puede estar asociado con ICC, y con leucoencefalopatía
Contraindicado para px con antecedentes de hemoptisis, metástasis cerebral o diátesis hemorrágica.
57
Efectos adversos de agentes alquilantes
▪ …,…,…y…→ Mielosupresión, con granulocitopenia
▪…. → suprime todos los elementos de la sangre, particularmente las células madre, y puede
producir una mielosupresión prolongada y acumulativa
▪ … y … → Supresión retardada y prolongada de las plaquetas y los granulocitos.
- Melfalán, Clorambucilo, Ciclofosfamida e Ifosfamida
- Busulfán
- Carmustina y otras cloroetilnitrosureas
58
Efectos adversos de agentes alquilantes
- Mucosa y folículos pilosos! lleva a la …,…y…
▪ …y… → Náuseas y los vómitos
▪…. → La más neurotóxica de los agentes alquilantes y puede producir un estado mental alterado,
coma, convulsiones generalizadas y ataxia cerebelosa.
▪ ↑ dosis de…. → convulsiones; además, acelera la eliminación de la fenitoína (anticonvulsivo)
- ulceración de la mucosa oral, la pérdida del epitelio intestinal y la alopecia
- Mostaza nitrogenada o BCNU
- Ifosfamida
- Busulfán
59
Efectos adversos de agentes alquilantes
▪ Todos los agentes alquilantes → Han causado fibrosis pulmonar (meses después); tienen efectos tóxicos en los sistemas reproductivos masculino y femenino, causando una amenorrea a menudo permanente, particularmente en mujeres perimenopáusicas, y una azoospermia irreversible en los hombres
▪ ↑ altas dosis, especialmente con …o… →
enfermedad venooclusiva (VOD) del hígado se revierte con ….
▪…y… → después de ciclos múltiples, pueden provocar IR
▪…. en ↑ dosis para trasplante causa toxicidad renal crónica, a menudo irreversible; ↑ la
frecuencia en niños menores de 5 años.
▪ Agentes alquilantes más inestables como la …y… tienen fuertes propiedades vesicantes, dañan las venas con el uso repetido y, si se extravasan, producen ulceración.
▪…,…y…: mayor propensión a causar leucemia
- Busulfán o BCNU ; Defibrotida
- Nitrosureas y la Ifosfamida
- Ifosfamida
- mecloretamina y las Nitrosureas
- Melfalán, las nitrosureas y la procarbazina
60
AGENTES ANTIMICÓTICOS ESTRUCTURALMENTE DIVERSOS
Macrólido tetraeno producido por Streptomyces noursei, que actúa igual a la anfotericina B
No se absorbe, y es útil solo para candidiasis (y para esto son más efectivos los azoles)
Se prefieren los polvos p/ lesiones húmedas (dermatitis del pañal)
Ampliamente usada en neonatos y lactantes con candidiasis oral
Efectos adversos: sabor amargo, nauseas
Nistatina
61
Tiene el espectro más amplio de actividad de cualquiera de los fármacos antimicóticos disponibles
No tiene actividad antibacteriana
Su actividad antimicótica depende de su capacidad para unirse al ergosterol en la membrana
Forma poros que aumentan la permeabilidad de la membrana y permiten la fuga de moléculas e iones citosólicos → lleva a perdida de la integridad de la membrana
La absorción GI para todas las formulaciones es insignificante → administración IV
Se une a proteínas en 90%
Su concentración (C-AMB) en fluidos de pleura inflamada, peritoneo, sinovial y humor acuoso es 2/3 de la del plasma
Penetra poco en LCR, humor vítreo o el líquido amniótico normal
Anfotericina B (AB)
62
Anfotericina B (AB) - formulaciones
- С-АМВ (Anfotericina B convencional)
- ABCD (AB dispersión coloidal)
- L-AMB (AB liposomal)
- ABLC (Complejo lipídico de AB)
63
Anfotericina B → insoluble en agua, pero cuando se formula con la sal biliar desoxicolato es adecuada para administración IV
Neonatos prematuros toleran mucho mejor
С-АМВ (Anfotericina B convencional)
64
Tiene actividad clínica útil contra un amplio espectro de hongos: Candida spp, Cryptococcus neoformans,
Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides spp, Paracoccidioides
brasiliensis, Aspergillus spp, Penicillium marneffei, fusarium spp y Mucorales
Tiene actividad limitada contra; Leishmania spp y Naegleria fowleri
Esofagitis candidiásica
Anfotericina B (AB)
65
Anfotericina B (AB)
Infusión intratecal de C-AMB para pacientes con …. causada por Coccidioides
Se pueden inyectar dosis de …. en el LCR de la columna lumbar, en la cisterna magna o en el ventrículo cerebral lateral.
Inyección intraocular post-vitrectomía de la porción plana para tratar la ….
Se requiere .. suplementario en 1/3 de los pacientes con terapia prolongada.
La carga de solución salina ha ↓ la …., incluso en ausencia de agua o privación de sal.
- meningitis
- C-AMB
- endoftalmitis fúngica
- K+
- nefrotoxicidad
66
Anfotericina B (AB)
La administración IV es el tratamiento de elección para la…. y en combinación con 5-flucitosina es el gold estándar para el tratamiento de la inducción de la….
Su administración está indicada en el tto de la …,…,……
Es una terapia de rescate para pacientes que no responden al tratamiento con azoles para la …,..,…..
- mucormicosis invasiva; meningitis criptococócica
- histoplasmosis grave o rápidamente progresiva,
blastomicosis, coccidiodomicosis y la peniciliosis
- aspergilosis invasiva, la esporotricosis extracutánea, la fusariosis, la alternariosis o la tricosporonosis
67
Anfotericina B (AB) - ea
principales rxs agudas IV: fiebre y escalofríos
(más prominentes con ABCD)
taquipnea, estridor respiratorio, hipotensión moderada
Broncoespasmo y anafilaxia son raros
En enfermedad cardiaca o pulmonar: hipoxia o hipotensión. termina espontáneamente en 30-45 min, el tto con meperidina puede acortarlo
Azotemia en 80% C-AMB para micosis profundas
nefrotóxicas
La acidosis tubular renal y el desgaste renal de K⁺ y Mg²⁺
La anemia hipocrómica normocítica suele ocurrir con C-AMB, por la ↓ de la producción de eritropoyetina
Cefalea, náuseas, vómitos, malestar general, la pérdida de peso y la flebitis en sitios de infusión son
comunes
La aracnoiditis es una complicación de la administración intratecal de C-AMB
68
Agentes antimicóticos, sistémicos
- Griseofulvina
- Terbinafina
-
69
Agente antimicótico fungistático para especies de dermatofitos (este es su único efecto)
Inhibe la función de los microtúbulos → interrumpe el ensamblaje del huso mitótico → alterando la
división de las células fúngicas
Se administra VO y tras esta los niveles en sangre son variables, t1/2: 1 día
mejor absorción con comida rica en grasas
los barbitúricos disminuyen su absorción GI
se deposita en células precursoras de queratina
Griseofulvina
70
Griseofulvina - uso
la enfermedad micótica de la piel, el cabello y las uñas debido a Microsporum, Trichophyton o
Epidermophyton responde a la terapia con griseofulvina
es el fármaco de elección para la tiña del cabello en niños
también es efectiva para la tiña de la piel glabrosa, tiña crural y tiña corporal
es muy efectiva en la tiña del pie
71
Griseofulvina - uso
el tratamiento debe continuarse hasta que le tejido infectado sea reemplazado por cabello, uñas p piel
normales, lo que requiere 1 mes para el cuero cabelludo y la tiña del cabello, 6-9 meses para las uñas de los dedos y por lo menos 1 año para las uñas de los pies
…y…son más efectivos para la onicomicosis
- itraconazol y terbinafina
72
Griseofulvina - ea
Obs : los estudios de sangre deben hacerse al menos una vez a la semana durante el primer mes de tto
incidencia de reacciones graves es muy baja: dolor de cabeza, manifestaciones GI y del sistema nervioso y
aumento de los efectos del alcohol
hepatotoxicidad
efectos hematológicos: leucopenia, neutropenia, basofilia punteada y monocitosis
efectos renales: albuminuria y la cilindruria
efectos en la piel: urticaria, fotosensibilidad, liquen plano, eritema, erupciones, eritema multiforme y erupciones vesiculares y morbiliformes
raramente: Sx de enfermedad sérica y angioedema intenso
efectos similares a los estrógenos en niños
73
Farmacoterapia de la infección por VHB
En individuos con …. los análogos de nucleósidos/nucleótidos son el tto de elección (…,…, a pesar de asociarse a nefrotoxicidad y acidosis láctica respectivamente)
- cirrosis descompensada; TDF y entecavir
74
Análogo de guanosina e inhibe la polimerasa (transcriptasa inversa) del VHB
Cepas resistentes a lamivudina y telbivudina son también resistentes
Disponible En tableta y solución oral. La Cmax y la AUC disminuyen al administrar con alimentos (dar con el estómago vacío)
Se distribuye bastante en tejidos, baja unión a proteínas
Se elimina sin cambios en la orina, con una eliminación bifásica: t1/2 terminal de 128-149hs
Aprobado p/ el tto de la infección crónica por VHB en adultos o niños de 2 años o más, con evidencia de replicación activa y elevación persistente de aminotransferasas séricas, o enfermedad activa
Es agente de 1° línea por su potencia, durabilidad y baja barrera genética p/ el desarrollo de resistencia
Reduce el riesgo de carcinoma hepatocelular
ENTECAVIR
75
ENTECAVIR - ea
Exacerbaciones agudas graves en pacientes que interrumpieron el tto
Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis en pacientes con cirrosis descompensada
Reacciones adversas comunes: cefalea, fatiga, mareos y náuseas
76
Citocinas potentes con efectos antivirales, inmunomoduladores y antiproliferativos
…. es de primera línea p/ el tto de VHB
Estimula la actividad citotóxica de los linfocitos, NK y macrófagos y regula positivamente la expresión de antígenos MHC-I
Se administra por inyección IM o SC, con una absorción >80% (la forma pegilada se da por vía SC)
El estado antiviral máximo en mononucleares se alcanza en 24hs y disminuye en 6 días
Bajos niveles se detectan en secreciones y fluidos corporales
El tiempo del tto es limitado, no se usa de por vida, los niveles de ADN viral y polimerasa disminuyen con rapidez, y producen una tasa de pérdida de HBeAg y de HBsAg mayor que con análogos de nucleósidos
Se puede usar el …. en niños de 1 año o más
INTERFERONES
- PegIFN-α
- PegIFN-α2B
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INTERFERONES - ea y contraindicaciones
Se asocia a un sx agudo tipo influenza varias horas después de la inyección
Principales toxicidades limitantes de dosis: depresión, mielosupresión con granulocitopenia y
trombocitopenia, neurotoxicidad, neurastenia debilitante y trastornos autoinmunes (tiroiditis e hipotiroidismo)
Pueden producirse: elevación de enzimas hepáticas y TAG, alopecia, proteinuria, azotemia, nefritis intersticial, formación de Autoanticuerpos, neumonía y hepatotoxicidad
En niños: son comunes alopecia y cambios de personalidad
Contraindicado en enfermedad hepática avanzada porque pueden precipitar el deterioro clínico y
aumentan el riesgo de infecciones bacterianas
78
…. es un análogo nucleósido de guanina acíclico similar al Aciclovir, y…. es su
profármaco en forma de éster L-valílico
Inhibe todos los herpes virus, especialmente activo contra CMV
Es monofosforado por una timidina cinasa viral en la infección por HSV, y una fosfotransferasa viral durante la infección por CMV
En la retinitis por CMV se asocia a una mejoría o estabilización en 85% de los pacientes, Hay un alto riesgo de recaída por lo que se requiere una terapia supresiva por VO tras el tto IV inicial
Gel oftálmico es efectivo p/ el tto de queratitis por HSV
GANCICLOVIR Y VALGANCICLOVIR
- Ganciclovir; valganciclovir
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GANCICLOVIR Y VALGANCICLOVIR - ea
Mielosupresión: neutropenia en 15-40% de los pacientes, trombocitopenia en 5-20%
Los citotóxicos aumentan el riesgo de mielosupresión
Efectos en SNC (5-15%): cefalea, cambios de comportamiento, convulsiones, coma
Otros: flebitis en el sitio de infusión, azotemia, anemia, erupción cutánea, fiebre, función hepática
alterada, náuseas o vómitos y eosinofilia
80
- Entran en las células por el transportador de Cu2+ de alta afinidad CTR1
Para ser activos han de ser previamente transformados
Inhibición de la replicación y transcripción del ADN
- Actúan preferentemente en la fase S del ciclo celu
COMPLEJOS DE COORDINACIÓN CON PLATINO
81
COMPLEJOS DE COORDINACIÓN CON PLATINO
- CISPLATINO
- CARBOPLATINO
- OXALIPLATINO
82
COMPLEJOS DE COORDINACIÓN CON PLATINO
▪ Vía de admin: IV solución de: dextrosa + solución salina + manitol
▪ Se inactiva con Al Evitar el contacto con equipos de infusión que lo contengan
▪ T1/2 inicial: 25-50min; T1/2 de 24h (fármaco único y no unido); UP: 90%; % de excreción renal va
variando con los días
▪ Altas concentraciones en: Riñón, hígado, intestino y testículos. Penetra poco en el SNC
CISPLATINO
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CISPLATINO - uso
▪ En combinación con Bleomicina + etopósido o Ifosfamida + vinblastina:….
▪ Con paclitaxel Respuesta completa en la mayoría de los px con ….
▪ Produce respuestas en: Ca de vejiga, esófago, cabeza y cuello, cuello uterino y endometrio; En todas las formas de Ca de pulmón, carcinomas anales y rectales y neoplasmas de la infancia
▪ Sensibiliza las células a la radioterapia
- Ca testicular
- carcinoma de ovario
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CISPLATINO - ea
▪ Nefrotoxicidad mejora con hidratación previa y diuresis con cloruro
▪ Ototoxicidad tinnitus y la pérdida de audición de alta frecuencia.
▪ En casi todos los pacientes náuseas y vómitos marcados
▪neuropatía sensorial y motora periférica
progresiva
▪ Mielosupresión leve a moderada, con leucopenia transitoria y trombocitopenia
▪ Alteraciones electrolíticas: hipomagnesemia, hipocalcemia, hipopotasemia e hipofosfatemia
▪ Menos frecuentes hiperuricemia, anemia hemolítica y anomalías cardiacas
▪ Rx anafilácticas (edema facial, broncoconstricción,
taquicardia e hipotensión)
▪ Se ha asociado con el desarrollo de Leucemia mieloide aguda después de años del tto
85
▪ Mucho más reactivo que el cisplatino; Excreción renal en su mayoría; T1/2: 2h; Pequeña fracción se une de forma irreversible a proteínas → t1/2 de 5 d o más; Vía de admin: IV
▪ Px con Ca de ovario con citorreducción subóptima
▪ Px con Ca de pulmón de células pequeñas y no pequeñas en estadio extenso
▪ Efectivo en px que no pueden tolerar el cisplatino debido a: Función renal alterada; Nauseas
refractarias; Discapacidad auditiva; Neuropatía
▪ En terapia de dosis alta con rescate de células madre periféricas o medula ósea
CARBOPLATINO
86
CARBOPLATINO - ea
▪ Mejor tolerado Causa menos nauseas, neurotoxicidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad que el cisplatino
▪ Toxicidad limitante: mielosupresión → Trombocitopenia
▪ Puede causar rx de hipersensibilidad
87
COMPLEJOS DE COORDINACIÓN CON PLATINO
▪ T1/2 inicial: 17 min corta x su rápida absorción por los tejidos y su reactividad
▪ No requiere ajustes de dosis para disfunción hepática o renal
▪ Aplicación fundamental: Ca colorrectal En asociación con 5FU
OXALIPLATINO
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OXALIPLATINO - ea
▪ Toxicidad limitante Neuropatía periférica → Desencadenada por líquidos fríos o Relacionada con la
dosis acumulativa
▪ Toxicidad hematológica leve a moderada; Puede causar leucemia y fibrosis; Puede causar una respuesta
alérgica aguda: Urticaria, hipotensión y broncoconstricción
89
- aumenta la síntesis y liberación de adenosina que posee efectos antiinflamatorios
- Se observa un mejor efecto en aquellos pacientes no tratados previamente con otros antirreumáticos de acción lenta
- Artritis reumatoide, y puede usarse en combinación con otro antirreumático de primera línea Polimiositis y dermatomiositis
También inhibe el metabolismo de la purina y la activación de células T, la producción de citocinas, moléculas de adhesión y la unión al receptor de IL-1Β EII resistente o dependiente a esteroides
En la enfermedad de Crohn se usa para la mantener la remisión y para aumentar la eficacia de productos biológicos y reducir la formación de anticuerpos antidrogas
Se administra por vía parenteral: intramuscular o subcutánea (la absorción intestinal es impredecible)
Se une a proteínas en un 50%
Atraviesa la BHE, pero hay niveles bajos en LCR
T 1/2 3-10hs
90% aparece inalterado en orina
Metotrexato
90
Metotrexato - ea y contraindicaciones
Alopecia, estomatitis, intolerancia gastrointestinal, que puede prevenirse con la administración de ácido fólico
- La neumonitis, es la reacción adversa más grave del fármaco
- fiebre y macrocitosis
- no en embarazo
- Existe riesgo de hemorragias espontaneas o infecciones que pueden requerir transfusión profiláctica de plaquetas y ATB si son febriles
- nefrotoxicidad, oogénesis o espermatogénesis defectuosa, aborto y teratogénesis
La leucovorina no revierte la neurotoxicidad
91
Su objetivo principal es la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), quien reduce el folato a FH4
- induce p53 y la detención del ciclo celular
es selectivo parcialmente para las células tumorales y destruye las células normales que se
dividen muy rápido, como las del epitelio intestinal y medula ósea.
Los antagonistas de folato matan células en la fase S del ciclo celular y son más eficaces cuando las células proliferan con rapidez
Efectos tóxicos pueden terminarse con la administración de Leucovorina
metotrexato
92
metotrexato - uso
leucemia linfoblástica aguda infantil…crucial
- LMA, valor limitado
- Meningitis leucémica
- administración intratecal: tratamiento o la profilaxis de la leucemia o el linfoma meníngeos y para el tratamiento de la carcinomatosis meníngea
- coriocarcinoma y los tumores trofoblásticos relacionados de las
mujeres
- linfomas de Burkitt y otros no
Hodgkin.
- carcinomas de mama, cabeza y cuello, ovario y
vejiga.
- osteosarcoma
- linfomas del SNC.
- psoriasis grave e incapacitatante
- AR
- inhibe las reacciones inmunitarias mediadas por células y se emplea para suprimir la
enfermedad de injerto contra hospedero en trasplantes alogénicos de médula ósea y de órganos
- dermatomiositis, la granulomatosis de Wegener y la enfermedad de Crohn.
- abortivo
93
Es un profármaco administrado por VO que se convierte a 5FU, para el tto de
pacientes con: Ca de mama metastásico que no responde a un régimen de paclitaxel y una antraciclina, Ca de mama metastásico cuando se usa en combinación con docetaxel y Ca colorrectal metastásico
Capecitabina
94
Capecitabina - ea
Los efectos adversos de los 3 fármacos son similares. Los primeros síntomas adversos son anorexia y
náuseas, estomatitis y diarrea (son signos de advertencia que se ha administrado una dosis suficiente)
Pueden ocurrir ulceraciones GI, diarrea fulminante, shock y muerte, especialmente en px con
deficiencia de DPD
La leucopenia alcanza su máximo en 9-14 días
Pueden aparecer trombocitopenia y anemia, pérdida de pelo, cambios en las uñas, dermatitis, hiperpigmentación y atrofia de la piel
sx mano-pie (eritema ,descamación, dolor y sensibilidad al tacto en palmas y
plantas)
95
- Agentes que dañan los microtúbulos.La división celular se detiene en la metafase
- Alcaloides de la vinca/ naturales
La t1/2: 20 h
Dosis intravenosa común es de 2mg/m2 de la superficie corporal a intervalos semanales o más largos.
Es tolerada mejor por los niños que por los adultos, que pueden experimentar una toxicidad neurológica grave y progresiva y requieren una disminución de la dosis
Tratamiento de pacientes pediátricos con leucemias, linfomas y tumores sólidos, como el tumor de
Wilms, el neuroblastoma y el rabdomiosarcoma, linfomas de células grandes no Hodgkin.
…. + …. = remisiones en pacientes con leucemia infantil.
…. + …. + …. = sarcomas pediátricos.
Vincristina
- Vincristina + glucocorticoides
- Vincristina + agentes alquilantes + antraciclina
96
Vincristina - ea
- Neurotoxicidad…pp
El estreñimiento severo, a veces provoca cólico abdominal doloroso y obstrucción. Puede prevenirse con laxantes y agentes hidrofílicos (formadores de masa) y generalmente es un problema sólo con dosis mayores de 2mg/m2
Alopecia reversible ocurre en alrededor del 20% de los pacientes.
Leucopenia modesta. La trombocitopenia, la anemia y el síndrome de secreción inadecuada de
hormona antidiurética son menos comunes.
Inyección en el LCR provoca un estado de coma y convulsiones irreversibles devastadoras y fatal
97
Ac IgG1 monoclonal murino/humano que se dirige al antígeno de superficie de las células B CD20
En px con LNH, reduce las células B circulantes y basadas en tejido
Admin IV como agente único y en combinación con quimioterapia; t1/2: 22 días, administrar lentamente
para evitar rx de hipersensibilidad (puede evitarse con antihistamínicos, acetaminofén y glucocorticoides)
Px con gran número de células tumorales circulantes (como en CLL) tienen un mayor riesgo de sx de lisis tumoral
Agente único para los linfomas indolentes en recaída
Linfoma de células B grande difuso
LNH de células B indolentes, incluidos los linfomas de leucemia linfocítica crónica, MCL (linfoma de células de manto) ,
Tto de enfermedades autoinmunes como la enfermedad reumática, la PTT, las anemias hemolíticas autoinmunes, la enfermedad renal inducida por crioglobulinas y la esclerosis múltiple
Rituximab
98
Rituximab - ea
pueden ser potencialmente mortales, pero con pretratamiento son leves y se limitan a fiebre, escalofríos,
picazón en la garganta, urticaria e hipotensión leve responden a la disminución de la infusión y
antihistamínicos.
RX cutáneas mucocutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (menos frecuente)
Puede causar la reactivación del virus de la hepatitis B o, raramente, el virus JC (con leucoencefalopatía
multifocal progresiva).
Hipogammaglobulinemia y síndromes autoinmunes (púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura
trombocitopénica trombótica, anemia hemolítica autoinmune, aplasia pura de glóbulos rojos y neutropenia
retrasada) pueden sobrevenir 1-5 meses después de la administración
99
Ac IgG1 recombinante que se une al dominio extracelular III de EGFR
Se usa admin IV; Vd se aproxima al espacio intravascular; T1/2: 5 días
Px con Ca de colon metastásico y carcinoma celular escamoso de cabeza y cuello (CCECC)
En el Ca de colon ↑ la efectividad de la quimioterapia en px con KRAS de tipo salvaje, pero no tumores mutantes KRAS
En combinación con FOLFIRI (ac. folínico, fluorouracilo, irinotecán) en px con tumores KRAS de tipo que expresan EGFR
Como agente único en px que no pueden tolerar la terapia basada en irinotecán y en px con Ca que son resistentes a oxaliplatino, irinotecán y 5FU
Cetuximab
100
Cetuximab - ea
erupción acneiforme, prurito, cambios
en las uñas, dolor de cabeza, diarrea (↓ frecuencia)
Poco comunes pero graves rx a la infusión (∼3%), paro cardiopulmonar (2-3%), enfermedad pulmonar
intersticial, y desequilibrios electrolíticos séricos, incluida la hipomagnesemia.
Puede transmitirse al feto en desarrollo y tiene el potencial de causarle daño
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